血液病学-造血干细胞移植课件

造血干细胞移植造血干细胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation;HSCT）

对患者进行化疗、全身照射及免疫抑制预处理后，将正常供体或自身造血干细胞输注给患者，使之重建正常的造血和免疫功能。从而达到治疗目的的一种手段。造血干细胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation;HSCT）

四十多年来，随着实验和临床血液学及其相关学科的迅速发展，使HSCT的技术逐渐成熟并得到广泛的应用，已成为治愈某些恶性血液病、遗传性及免疫性疾病的可靠方法。发展历史1939年有记载的首例骨髓移植但植入失败

1965年有记载的首例骨髓移植成功

1968年首例儿童严重联合免疫缺陷病移植成功

Wiskott-Aldhch综合征骨髓移植治疗成功同卵双生和HLA相合同胞为供体的移植

部分受体长期无病存活1975年~至今接受移植的病人增多，移植中心数目增加自体移植和外周血干细胞移植迅速发展1969~75年高剂量化疗杀伤肿瘤细胞移植物抗肿瘤作用（GVT）移植的作用机理造血干细胞来源骨髓外周血脐血造血干细胞移植种类骨髓移植（BMT）外周血干细胞移植（PBSCT）脐带血干细胞移植（CBSCT）

同基因移植（Iso）异基因移植（Allo）自体移植（Auto）按干细胞来源分移植性质分造血干细胞移植种类血缘移植（Related）无血缘移植（UDT）

HLA相合

HLA部分相合单倍体相合（haploidentical）按有无血缘关系分按HLA配型相合程度分人白细胞抗原系统（HLA）组织相容系统HLAⅠHLAⅡHLAⅢHLA—A、B、CHLA—DR、DQ、DP以糖蛋白形式存在于所有有核细胞表面仅存在部分细胞上主要是抗原递呈细胞如B细胞、DC等HLAⅠ和HLA—DR与移植相关性较大干细胞的特性自我维持多向分化

造血干细胞（HST）标识

人

鼠CD34+Ly6A(Sca-1)+Thy-1+Thy-1C-Kit+C-KitLineageLineageHLA-DRSca-2+CD38Rhodamine123dullRhodamine123dull4-HCResistant5-FuResistant5-FuResistant供体选择1.没有传染性疾病;2.没有恶性肿瘤或癌症病史;3.能耐受采集手术;4.HLA相合：同胞、无关供体、脐血、部分相合的亲缘供体.如果多个HLA相合的供体,选择CMV阴性,男性,年轻,红细胞血型一致者异基因骨髓移植自体骨髓移植外周血干细胞移植（PBSCT）G-CSF,GM-CSF血细胞分离机自体-PBSCT异体-PBSCT

自体BMT取代造血动员干细胞采集

预处理目的：一、清除基础疾病二、抑制受体免疫功能以免排斥移植物预处理

根据预处理强度，又分为传统的清髓性和非清髓性预处理。后者称为非清髓性造血干细胞移植（nonmyeloablativehematopoieticstemcelltransplantation,NST）或小移植（mini-transplantation）。

预处理方案含TBI的预处理方案

一般采用分次照射，总剂量范围12~15.75GyTBI+CY、TBI+VP16、TBI+CY+VP16为常用方案不含TBI的预处理方案。

BU+CY为最经典的常用方案

VP16+BU对AML自体移植有效卡氮芥+CY+VP16对自体移植有效

BEAM用于淋巴瘤非骨髓清除性造血干细胞移植（NST）Fludara30mg/m2.d-1×6dBU4mg/kg.d-1×2dATG15mg/kg.d-1×4d

预处理方案2TBI200cGy+

Fludara30mg/m2.d-1×3d预处理方案1在NST中，供体HC尤其是T淋巴细胞与受者细胞彼此耐受、形成稳定嵌合体（chimerism），依靠移植物中输入的或由HSC增殖分化而来的免疫活性细胞，或由以后的供体淋巴细胞输注（donorlymphocytesinfusion,DLI）逐步发挥移植物抗白血病（graft-versus-leukemia,GVL）作用，从而达到治愈白血病的目的。

植活证据血象恢复正常

白细胞及血小板GVHD的出现

是临床植活证据植活证据血型变化

供受者血型不同者，移植后可观察血型变化染色体变化

供受者男女性别不同者，观察性染色体变化PCR-STR变化

血型和性别均相同者，可观察STR变化成分输血红细胞及血小板输注辐照血

预防输血相关GVHD白细胞滤器预防发热、GVHD及疾病的血源传播

造血干细胞移植相关并发症TRANSPLANT-RELATEDCOMPLCATIONS移植后并发症一、GVHD：急性和慢性二、感染：细菌、真菌、病毒三、VOD：轻、中、重四、肺部并发症：感染性、药物性、出血性、特发性五、其它黏膜炎和营养支持黏膜炎影响进食影响能量供应TBI和CTX等预处理药物引起TPN+谷氨酰胺处理1、局部、静脉止痛药2、保持口腔卫生3、应用角化形成细胞生长因子支持治疗1、胆汁淤积2、食欲恢复延迟导致导致移植后感染机体感染保护性隔离洗手戴口罩手套无菌饮食胃肠道除菌免疫球蛋白输注细菌真菌病毒留置导管损伤的组织G-链球菌特别凶险念珠菌和曲菌最常见减少减少减少CMV单纯疱疹病毒ⅠⅡ型带状疱疹病毒腺病毒BK肝静脉闭塞病(VOD)典型的临床表现:1、不能解释的体重增加2、黄疸3、右上腹痛4、腹水诊断依据：1、肝血流反向流动；2、肝嵌合压高；3、血浆纤溶酶原激活抑制物-1升高；4、确诊依靠肝活检。VOD的治疗支持治疗为主VOD轻、中度生存率为91%和77%可自行缓解，不产生门脉高压、食道静脉曲张重度（25%—30%）1、tPA和肝素有效率仅为30%~40%2、Defibrotide有效为42%3、AT-Ⅲ常产生急性肝功能衰竭、凝血病、肝性脑病、肝肾综合征、MOSFVOD的预防1、熊去氧胆酸2、肝素3、前列腺素E2

移植物抗宿主病（GVHD）产生要素和风险因素GVHD移植物中含免疫活性细胞受体表达供体没有的抗原受体处于免疫抑制状态供受体HLA不相合年龄性别差异基础疾病的类型和状态预处理方案感染组织损伤GVHD的分级分类按出现时间分：①急性：移植后100天内,严重程度分为：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度②慢性：移植后100天后分为局限型、弥漫型受累程度皮肤(体表面积计算烧伤面积计算表)肝脏血胆红质umol/l(mg/dl)消化道(成人每天腹泻量ml)+班丘疹＜25%体表面积34~51(2~3)500~1000++班丘疹占25%~50%体表面积51~103(3~6)1000~1500+++全身红皮病103~257(6~15)＞1500++++水疱和皮肤剥落

＞257腹痛和/或肠梗阻

急性GVHD时组织器官受累程度临床分级皮肤肝脏消化道功能损害Ⅰ(轻)+~++000Ⅱ(中)+~++++++Ⅲ(重)++~+++++~+++++~+++++Ⅳ(极重)++~++++++~++++++~+++++++急性GVHD临床分级GVHD的预防措施GVHDMTXCSA强的松FK506单抗去除T细胞CD34+纯化物理法分离T细胞药物预防T细胞去除Campath抗体1、首选糖皮质激素：一般采用1~2mg/kg.d-1的甲基强的松龙。2、单克隆抗体：OKT3、抗CD25单抗、抗TNF抗体等3、其它：如ATG、MMF急性GVHD的治疗1、环孢菌素（CSA）、FK506和强的松2、反应停3、补骨脂素+紫外线（PUVA）4、Etretinate(合成的维生素A的衍生物）5、低剂量的全淋巴照射6、MMF2g/d慢性GVHD的治疗

疾病复发一、自体移植高于异基因移植二、复发多发生在移植后2年之内三、复发后治愈的可能性很小疾病复发后的治疗复发放、化疗DLI二次移植CML：60~70%AML：15.4~29%ALL：0~18.2%GVHD:42~60%全血减少:18.6~34%有效率诱导心脏：约2%，为致死性的。CTX可能与心力衰竭有关神经系统：不常见，与感染和使用更昔洛韦有关或CTX有关出血性膀胱炎：CTX、BK腺病毒内分泌系统：不育、儿童发育迟缓、甲状腺功能低下白内障：与TBI有关移植相关TTP和溶血综合征：与使用环孢菌素有关继发性肿瘤：较正常人风险增加。其它并发症移植适应症其它非恶性血液系统疾病及非血液系统疾病造血细胞移植

一、实体瘤二、范可尼贫血三、海洋性贫血四、镰刀形细胞贫血五、免疫缺陷综合征和遗传性代谢病六、自身免疫性疾病异基因/同基因移植严重再生障碍性贫血慢性粒细胞白血病急性髓性白血病急性淋巴细胞性白血病其它恶性疾病，如：骨髓瘤、骨髓增生异常综合症等。其它严重疾病,如：严重地中海贫血、严重自