医学专题-精神失常药

第十四章抗精神失常药Antipsychoticdrugs第一页，共六十页。编辑ppt推荐(tuījiàn)影视《美丽心灵(xīnlíng)》（2001）主演：罗素·克洛（RussellCrowe）埃德·哈里斯（EdHarris）珍妮弗·康奈利（JenniferConnelly）导演：朗·霍华德（RonHoward）第二页，共六十页。编辑ppt推荐(tuījiàn)影视钢琴师（2002）主演：艾德林·布罗迪（AdrienBrody）托马斯·克莱彻曼（ThomasKretschmann）弗兰克·芬利（FrankFinlay）导演(dǎoyǎn)：罗曼·波兰斯基（RomanPolanski）第三页，共六十页。编辑ppt推荐(tuījiàn)影视飞越(fēiyuè)疯人院（1975）主演：杰克·尼科尔森（JackNicholson）路易丝·弗莱彻（LouiseFletcher）威廉·雷德菲尔德（WilliamRedfield）导演：米洛斯·福曼（Milosforman）第四页，共六十页。编辑ppt大纲要求：掌握:氯丙嗪的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应、药物相互作用及禁忌症；熟悉：抗抑郁药丙咪嗪和抗躁狂症药碳酸锂的药理作用、体内(tǐnèi)过程、临床应用、不良反应及药物相互作用。了解其它抗精神病药的作用特点和临床选用。第五页，共六十页。编辑ppt精神障碍袭向现代人我国目前病人多达600万人,其中(qízhōng)每年约有100万人有自杀的倾向，以妇女和儿童多见，对社会和家庭造成沉重的负担。第六页，共六十页。编辑ppt

概述

精神失常是是一组由不同病因所致的大脑功能紊乱,临床表现为精神活动异常,如认知、情感、意志、行为等精神活动异常的一类(yīlèi)疾病的总称。包括:精神病，亦称精神分裂症（抗精神病药）抑郁症（抗抑郁症药）躁狂症（抗躁狂症药）

焦虑症（抗焦虑症药、苯二氮卓类药治疗)情感性精神障碍第七页，共六十页。编辑ppt第八页，共六十页。编辑ppt第九页，共六十页。编辑ppt第一节抗精神病药电休克胰岛素→低血糖→休克外科手术抗精神病治序(zhìxù)的里程碑:氯丙嗪:1950年合成，1952年临床在临床中偶然发现其抗精神病作用；为第一个抗精神病药物第十页，共六十页。编辑ppt第一节抗精神病药

精神病又称精神分裂症，主要表现病人的思维、情感、行为发生异常，所谓“分裂”即病人的精神活动和行为与客观现实相脱离为主要特征。根据临床症状(zhèngzhuàng)，将其分为两型，即Ⅰ型和Ⅱ型。前者以阳性症状(zhèngzhuàng)（幻觉、妄想）为主，后者则以阴性状症（情感淡漠，主动性缺乏）为主。第十一页，共六十页。编辑ppt病因(bìngyīn)：脑内DA系统功能亢进(kàngjìn)脑内5-HT能系统功能的缺损GABA神经元的退变NA功能的不足兴奋性氨基酸系统功能低下第十二页，共六十页。编辑ppt

脑内四条多巴胺能神经(shénjīng)通路：

1.黑质-纹状体2.中脑-边缘系统情绪反应3.中脑-皮层系统

认知、思想、感觉、理解、推理等活动

4.

结节-漏斗(lòudǒu)

调控下丘脑激素分泌

此外,在延脑催吐化学感受区(CTZ)也有D2受体,兴奋该受体有催吐作用。锥体外系的运动功能多动症帕金森I型精神(jīngshén)分裂症

第十三页，共六十页。编辑ppt脑内DA受体及其亚型1983年以后，将DA受体确定为D1和D2两种亚型现证实脑内存在5种DA亚型受体（D1－5），D1和D5在药理学特征上符合上述的D1亚型受体，D2－4受体与上述的D2亚型受体相符合，因此分别(fēnbié)被称为D1样受体和D2样受体。黑质纹状体系统存在D1样受体和D2样受体；中脑-边缘系统和中脑-皮质系统主要存在D2样受体。第十四页，共六十页。编辑pptDA亚型受体与精神分裂症精神分裂症病因的DA功能亢进(kàngjìn)假说认为，精神分裂症（尤其是I型）是由于中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2样受体功能亢进所致。新近的一些研究表明，D1样受体可能亦与精神分裂症的病因有关。第十五页，共六十页。编辑ppt

抗精神病药按其化学结构(jiégòu)分为：吩噻嗪类（phenothiazines）二甲胺类：氯丙嗪

哌嗪(paiqín)类：氟奋乃静及三氟拉嗪

哌啶类:硫利达嗪硫杂蒽类（thioxanthenes）

泰尔登丁酰苯类（butyrophenones）氟哌啶醇其他类

氯氮平第十六页，共六十页。编辑ppt一、吩噻嗪类氯丙嗪（冬眠灵）吸收后分布于全身各组织(zǔzhī)，其中脑中浓度可达血浆的10倍。第十七页，共六十页。编辑pptH1-受体：镇静(zhènjìng)DA受体（D2>D1）：抗精神病M-受体：抗胆碱作用（口干、便秘、排尿困难等）-受体：致体位性低血压、镇静5-HT受体：潜在的抗精神病氯丙嗪药理作用与临床(línchuánɡ)应用第十八页，共六十页。编辑ppt药理作用与机制(jīzhì)对中枢神经系统的作用抗精神病作用镇静作用镇吐作用对体温调节的影响加强(jiāqiáng)中枢抑制药的作用对植物神经系统的作用

对内分泌系统的影响

第十九页，共六十页。编辑ppt抗精神病作用

控制兴奋躁动、消除幻觉、妄想，恢复理智，安定情绪(qíngxù)，生活自理。

主要用于治疗各型精神分裂症，对急性患者疗效较好，但无根治作用，必须长期服用以维持疗效，减少复发。此外，也可用于治疗躁狂症及其他精神病伴有的兴奋、紧张及妄想等症状。第二十页，共六十页。编辑ppt

机理：

阻断中脑(zhōngnǎo)一边缘系统通路中脑(zhōngnǎo)一皮质通路D2受体第二十一页，共六十页。编辑ppt镇静作用正常人用氯丙嗪,出现安定、镇静、感情淡漠和对周围事物不感兴趣,活动(huódòng)减少。在安静环境中易诱导入睡,易唤醒,醒后神志清楚;其机制为：

阻断脑干网状上行激活系统外侧部的α受体。第二十二页，共六十页。编辑ppt

镇吐作用

氯丙嗪有较强的镇吐作用，小剂量抑制延脑催吐化学感受区引起的呕吐（阻断D2受体），大剂量直接抑制呕吐中枢，但不能对抗前庭刺激引起的呕吐（如晕动症）。临床可用于多种药物和疾病引起的呕吐；对顽固性呃逆也有显著(xiǎnzhù)疗效。第二十三页，共六十页。编辑ppt

对体温调节的作用

直接抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，其降温作用随外界环境温度的变化而变化。临床上以物理降温配合氯丙嗪用于低温麻醉。如合用某些中枢抑制药，可使患者处于深睡，体温、代谢及组织耗氧量均降低的状态，称为人工冬眠疗法。可用作严重感染，中毒性(dúxìnɡ)高热及甲状腺危象等病症的辅助治疗。第二十四页，共六十页。编辑ppt

加强中枢抑制(yìzhì)药的作用

氯丙嗪可加强麻醉药、镇静催眠药、镇痛药及乙醇的作用。上述药物与氯丙嗪合用时，应适当减量，以免加深对中枢神经系统的抑制。第二十五页，共六十页。编辑ppt对锥体外系的影响

氯丙嗪阻断黑质-纹状体通路的D2受体，导致胆碱能神经功能占优势。因而在长期大量应用时可出现(chūxiàn)锥体外系反应。第二十六页，共六十页。编辑ppt

（二）对植物神经系统的作用

无临床(línchuánɡ)治疗意义，主要表现副反应。1.抗α受体—体位性低血压2.抗M受体—引起口干、便秘、视力模糊等抑制血管运动中枢(zhōngshū)直接扩张血管平滑肌第二十七页，共六十页。编辑ppt

（三）对内分泌系统的影响

结节－漏斗(lòudǒu)系统中的D2受体可调控下丘脑分泌多种激素。氯丙嗪阻断该系统的D2受体，可抑制多种激素的分泌。第二十八页，共六十页。编辑ppt↓催乳素抑制因子→催乳素↑→乳房肿大及溢乳↓促性腺激素→↓FSH、LH→月经紊乱和排卵延迟(yánchí)↓促皮质激素→↓肾上腺皮质激素→肾上腺皮质功能不全↓生长激素→可试用于治疗巨人症第二十九页，共六十页。编辑ppt[不良反应及注意事项]1、一般反应

中枢抑制症状(嗜睡、淡漠、无力等)；

M受体阻断症状(口干、便秘、视力模糊(móhu)等)；α受体阻断症状(体位性低血压)；眼压升高，青光眼禁用。局部刺激性较强，可用深部肌注,静脉注射可致血栓性静脉炎，应以生理盐水或葡萄糖溶液稀释后缓慢注射。第三十页，共六十页。编辑ppt

2、锥体外系反应

长期服用氯丙嗪可出现三种反应。

①帕金森综合症：表情呆板(dāibǎn)，肌张力增高，动作迟缓，肌肉震颤、流涎等；

②静坐不能：坐立不安，反复徘徊（强迫症状）。

③急性肌张力障碍：多出现用药后1~5天。表现强迫性张口、伸舌、斜颈、吞咽困难、呼吸运动障碍等第三十一页，共六十页。编辑ppt

机制：

阻断黑质—纹状体D2样受体，胆碱能神经功能增强所致(suǒzhì)，药物减量，停药可减轻或消除；可用中枢抗胆碱药缓解（安坦）。第三十二页，共六十页。编辑ppt2、锥体外系反应(fǎnyìng)部分患者长期用药后还可引起一种特殊而持久的运动障碍—迟发性运动障碍(tardivedyskinsia)，表现头面部不自主刻板运动，舞蹈样手足徐动症，停药后长期不消失。机理：可能是因DA受体长期被阻断、受体敏感性增加(zēngjiā)或反馈性促进突触前膜DA释放增加(zēngjiā)所致。此反应难以治疗，用抗胆碱药反使症状加重，抗DA药使此反应减轻。第三十三页，共六十页。编辑ppt3、内分泌系统反应4、过敏反应5、急性中毒一次吞服大剂量氯丙嗪，可致急性中毒，出现昏睡(hūnshuì)、血压下降甚至休克，并出现心肌损害、心电图异常（P-R间期或Q-T间期延长，T波低平或倒置），应立即停药，对症处理。第三十四页，共六十页。编辑ppt氯丙秦药理作用总结(zǒngjié)第三十五页，共六十页。编辑ppt其他(qítā)吩噻嗪类药物还有：奋乃静(perpheenazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、氟奋乃静（fluphenazine)、硫利达嗪（thioridazine,甲硫达嗪）第三十六页，共六十页。编辑ppt表1吩噻嗪类抗精神病药作用(zuòyòng)比较药物抗精神病剂量（mg/日）作用镇静作用锥体外系反应降压作用氯丙嗪300~800++++++++（肌注）++(口服)氟奋乃静2.5~20+++++三氟拉嗪6~20+++++奋乃静8~32++++++硫利达嗪200~300++++++

第三十七页，共六十页。编辑ppt硫杂蒽类基本(jīběn)结构与吩噻嗪类相似，但在吩噻嗪环上第10位的氮原子被碳原子取代。所以此类药物的基本(jīběn)药理作用与吩噻嗪类也十分相似。第三十八页，共六十页。编辑ppt氯普噻吨

(chlorprothixene，泰尔登)结构与三环类抗抑郁药相似，有弱的抗抑郁作用。特点调整情绪、控制焦虑抑郁的作用较氯丙嗪强抗幻觉妄想作用不如氯丙嗪抗肾上腺素与抗胆碱(dǎnjiǎn)作用较弱，故不良反应较轻锥体外系症状也较少。适用症带有强迫状态或焦虑抑郁情绪的精神分裂症患者焦虑性神经官能症更年期抑郁症。第三十九页，共六十页。编辑ppt丁酰苯类氟哌啶醇（haloperidol）机理：能选择性阻断(zǔduàn)D2样受体，有很强的抗精神病作用特点：有明显控制各种精神运动兴奋的作用，同时对慢性症状有较好疗效不良反应：锥体外系副作用发生率高、程度严重，对心血管系统的副作用较轻、对肝功能影响小。第四十页，共六十页。编辑ppt舒必利

(sulpiride)机理：苯甲酰胺类，选择性地阻断中脑－边缘系统D2受体特点：紧张型精神分裂症疗效高，奏效也较快，有药物(yàowù)电休克之称不良反应：锥体外系不良反应较少（对中脑一边缘系统的D2受体有高度亲和力，对纹状体的亲和力较低）。其他(qítā)抗精神病药物

第四十一页，共六十页。编辑ppt氯氮平(clozepine)苯二氮卓类新型抗精神病药。机理：特异性阻断(zǔduàn)中脑－皮质，中脑－边缘系统的5-HT、DA受体。协调5HT与DA系统的相互作用和平衡。特点：对精神分裂症的疗效与氯丙嗪接近，见效快，多在一周内见效。也可用于长期给予氯丙嗪等抗精神病药物引起的迟发运动障碍。优点：抗精神病作用强而几无锥体外系反应。不良反应：粒细胞缺乏（应用时应检测血象）第四十二页，共六十页。编辑ppt五氟利多（penfluridol）是较好的口服长效抗精神分裂症药（贮存于脂肪组织，缓慢释放入血）五氟利多能阻断D2受体，有较强的抗精神病作用(zuòyòng)锥体外系副反应最常见。第四十三页，共六十页。编辑ppt利培酮(risperidone)特点：对精神分裂症病人的认知功能障碍和继发性抑郁亦具治疗作用。用药方便、见效快，锥外系统反应轻，且抗胆碱样作用及镇静作用小，易被病人耐受(naishòu)，治疗依从性优于其他抗精神病药。第四十四页，共六十页。编辑ppt喹硫平quetiapine该药能与D1、D2、5-HT2受体相结合。对阳性症状的控制(kòngzhì)好，对阴性症状疗效稍差。个体差异较大，治疗初始剂量需小。主要用于治疗精神分裂症患者或有精神异常的老年患者。锥体外系反应少。第四十五页，共六十页。编辑ppt齐拉西酮ziprasidone对多巴胺D2、5-HT2和α1受体的亲和性都很强，有效治疗精神分裂症阴性、阳性症状。该药延长Q-T间期的作用强于其他非典型抗精神病药，因而有可能(kěnéng)引起心律失常，用药时应进行心电图监测。第四十六页，共六十页。编辑ppt阿立哌唑aripiprazole对多巴胺D2和D3受体及5-HT1A和5-HT2A受体都有高亲和力，具有稳定多巴胺系统活性的作用。对精神分裂症阳性和阴性症状都有效，长期应用还可降低(jiàngdī)精神分裂症的复发率，改善情绪和认知功能障碍。第四十七页，共六十页。编辑ppt第二节抗躁狂抑郁症药

躁狂抑郁症又称情感性精神障碍(affectivedisorders)，是一种以情感病态变化为主要症状的精神病。躁狂或抑郁两者之一反复发作——单相(dānxiānɡ)型躁狂和抑郁两者交替发作——双相型

第四十八页，共六十页。编辑ppt

5-HT↓（共同(gòngtóng)基础）情绪高涨联想(liánxiǎng)敏捷活动增多情绪低落言语减少(jiǎnshǎo)精神运动迟缓常自责甚至自杀NA↑——躁狂NA↓——抑郁病因

治疗应从何处入手？第四十九页，共六十页。编辑ppt抗躁狂药

目前临床最常用的药物是碳酸锂。

[药理作用及机制]

本品主要以锂离子形式发挥作用。是治疗躁狂症的首选药。治疗量时对正常人精神(jīngshén)

活动几无影响，但对躁狂病人则疗效显著，控制躁狂发作，使患者言谈和行为恢复正常。对精神分裂症的躁狂症状亦有较好疗效。第五十页，共六十页。编辑ppt

机制：抑制神经末梢Ca++依赖性NA和DA释放；促进神经细胞对突触间隙中NA的再摄取，增加其转化和灭活，从而使突触间隙中NA浓度降低。增加色氨酸摄取，促进5-HT的生成和释放，使突触间隙中5-HT浓度增加，锂能使5-HT受体敏感化。抑制磷脂(línzhī)酶C及肌醇磷脂(línzhī)系统中磷酸酶的作用，阻抑三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）的信使作用（躁狂症时此系统作用明显增加）。第五十一页，共六十页。编辑ppt细胞外信号(激动剂、激素(jīsù)、神经递质、Ca2+等〕（作为第一信使）G蛋白(dànbái)活化效应器（Ca2+,K+离子通道、AC、GC、PLC）受体的激活(jīhuó)与信号转导第二信使（cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+、PKC）生物效应第五十二页，共六十页。编辑ppt临床应用

临床主要用于治疗躁狂症。对精神分裂症的兴奋躁动也有效，与抗精神病药合用疗效较好，可减少抗精神病药的剂量；同时(tóngshí)抗精神病药还可缓解锂盐所致恶心、呕吐等副作用。第五十三页，共六十页。编辑ppt1.轻度：恶心、呕吐、腹泻、无力、肢体震颤；2.中毒(zhòngdú)（>2mmol/L）致锂中毒表现为：脑病综合征（意识障碍、深反射亢进、共济失调、震颤）；

解救：立即停药，静滴生理盐水加速锂盐排泄。

3.抗甲状腺作用甲减或甲状腺肿大不良反应第五十四页，共六十页。编辑ppt抑郁症药

（1）非选择性单胺再摄取抑制药（三环类）：

米帕明、氯米帕明、阿米替林（2）NA再摄取抑制药：

地昔帕明、马普替林、去甲替林