非甾类抗炎药发展史与循证医学指导用药

非甾类抗炎药发展史与循证医学指导用药第一页，共三十四页，编辑于2023年，星期二何谓循证医学？“积极而小心地应用已有的最佳证据为个别患者制定治疗决策"Sackettetal.,1997.临床决策以往临床经验1.临床经验2.过往病者资料随机对照研究1.科学证据2.普遍患者数据个别患者第二页，共三十四页，编辑于2023年，星期二循证医学

EVIDENCEBASEDMEDICINE

经验医学—实验医学—循证医学，被认为是医学发展史上的第三个里程是医师的具体临床经验与最佳科学研究的依据相结合的临床模式为解决具体临床问题提供了已经明确的、全面综合的科学信息将医学研究结果用于临床实践，从而为病人提供最佳医疗第三页，共三十四页，编辑于2023年，星期二临床治疗策略的演变1900’s~~个人经验权威性教学无对照病例报告病例对照研究临床试验以科学为本的病因学1970’s~~临床终点研究+临床经验以证据为本的临床用药1995~~第四页，共三十四页，编辑于2023年，星期二治疗药物的选择－循证医学原则三方面的完美结合作出临床决策:1.慎重、准确和明智地应用所能获得的最佳临床研究依据

2.医生个人的专业知识技能和临床经验3.病人的价值和愿望药物选择依据的评价试验设计强度结果的强度结果的精确性第五页，共三十四页，编辑于2023年，星期二循证医学证据的指导力度第六页，共三十四页，编辑于2023年，星期二NSAID发展简史古希腊人用树皮的苦汁,缓解疼痛、痛风与发热等风湿症状6世纪，用秋藏红花提取物(含秋水仙碱)治疗急性痛风。1820年提取出秋水仙碱1763年，EdmundStone发现树皮可抗风湿，以柳树皮疗效最好。树皮的活性成分—柳醇（Salicin），可进一步代谢为水杨酸盐1860年，Kolbe&Lautemann合成水杨酸，但可引起消化不良，口服味道苦第七页，共三十四页，编辑于2023年，星期二1875年，Kolbe与Bayer公司合作，制成水杨酸钠盐，并证实对风湿热有镇痛、解热作用1899年，HeinrichDresser合成乙酰水杨酸，命名为阿司匹林。Aspirin中a代表乙酰基，sprin代表绣线菊属，水杨酸盐多从此属植物中提取1946年，证实糖皮质激素具有抗炎特性1949年，苯保泰松上市，用于抗炎镇痛，第一次将它定义为非甾类抗炎药，以区别甾类激素NSAID发展简史第八页，共三十四页，编辑于2023年，星期二NSAID按化学结构分类昔布类塞来昔布（西乐葆）后来的故事“百年传统NSAID历史的革命”第九页，共三十四页，编辑于2023年，星期二吡洛昔康、布洛芬、双氯芬酸、阿西美辛、萘丁美酮、二氟尼柳、依托度酸、尼美舒利、醋氯芬酸、美洛昔康和氯诺昔康等新药不断上市NSAIDs的广泛应用发现了其波及全身多系统的副作用，以胃肠事件发生率最高第十页，共三十四页，编辑于2023年，星期二胃肠道不耐受:发生率高达50％1镜下溃疡:发生率15-25%2溃疡并发症:每年1-2%1,3

伴有症状的溃疡/溃疡并发症:每年2–4%4,51.SinghandRosenRamey.JRheumatolSuppl1998;51:8-162.Geis,etal.JRheumatol1996;18:113.Silverstein,etal.AnnInternMed1995;123:241-94.FDADrugBull1989;19:35.SmalleyWE,etal.AmJEpidemiol1995;141:539-45有症状的溃疡，年发生率为2-4%溃疡并发症，年发生率为1-2%传统NSAIDs胃肠道损伤的几个数字第十一页，共三十四页，编辑于2023年，星期二传统NSAIDs广泛应用后的问题NSAIDs导致的严重不良反应如何引起？NSAIDs导致的严重不良反应是否能避免？第十二页，共三十四页，编辑于2023年，星期二1971年，JohnVane爵士发现阿司匹林可抑制豚鼠肺匀浆的环氧化酶（COX）阿司匹林等对PG的形成存在剂量相关的抑制作用阿司匹林能阻止聚集的血小板释放PG及阻断灌流分离的犬脾PG的释放NSAIDs类药物作用机制的发现第十三页，共三十四页，编辑于2023年，星期二

这一突破性观察引出经典假说NSAIDs类药物作用机制NSAIDs通过抑制COX，阻断花生四烯酸代谢为致炎性PG而发挥致炎作用，同时由于COX被抑制而引发药物不良反应英国生理学家JohnVane因此获得1982年诺贝尔医学奖第十四页，共三十四页，编辑于2023年，星期二发现COX同功酶的过程

第一次提出同功酶存在

Flower,Vane,Nature1972证明有同功酶存在

Xieetal.,ProcNatlAcadSci1991

Kujubuetal.,JBiolChem1991

O‘Banionetal.,JBiolChem1991COX理论假说

Xie,Robertson,Simmons,DrugDevRes1992

Meade,Smith,DeWitt,JBiolChem1993

Vane,Nature1994第十五页，共三十四页，编辑于2023年，星期二

NSAIDs抑制COX-1引起胃肠道和肾的不良反应，而抑制COX-2则产生抗炎和止痛的效果

NSAIDs无选择性地对2种COX都抑制，故疗效和副反应并存

1990年，PhilipeNeedleman的推测第十六页，共三十四页，编辑于2023年，星期二PhilipeNeedleman的想法

研究新型的NSAIDs，即COX-2抑制剂具有强效的抗炎镇痛消肿作用，很少或没有因抑制COX-1而导致的毒副作用第一个COX2抑制剂塞来昔布诞生第十七页，共三十四页，编辑于2023年，星期二非选择性NSAIDs双氯芬酸、布洛芬、萘普生、美洛昔康、萘丁美酮、尼美舒利、舒林酸、依托度酸等选择性COX-2抑制剂塞来昔布、罗非昔布*/cder/drug/advisory/COX2.htmFDA对NSAIDs的分类一些根据体外数据进行“选择性、特异性、倾向性”的商业区分，并没有得到FDA的认可。第十八页，共三十四页，编辑于2023年，星期二

塞来昔布200mg/d与最大剂量的双氯芬酸疗效相当-首日

24小时内疼痛指数n=193200mg/dn=193150mg/dn=194*p<0.003,与安慰剂相比Dataonfile.Study118.SearleSkokie,IL.与基线相比的平均改善程度从疗效看PhilipeNeedleman想法是否实现？第十九页，共三十四页，编辑于2023年，星期二P周BJ安慰剂(n=200)西乐葆100mgBID(n=199)双氯芬酸50mgTID(n=199)P70Mckenna,etal.ScandJRheumatol.2001;30:11-18.平均VAS(mm)BBJJJPP02610500****B患者对疼痛的评价

塞来昔布200mg/d与最大剂量的双氯芬酸疗效相当-持续治疗

从疗效看PhilipeNeedleman想法是否实现？第二十页，共三十四页，编辑于2023年，星期二相对风险(95%CI)从胃肠道安全性看显著优于传统NSAID31项关节炎随机对照试验的荟萃分析0.35(0.22,0.56)血红蛋白减少>2g/dL症状性溃疡/胃肠道出血

因胃肠道不耐受而停药塞来昔布(200/400mg)vsNSAIDs塞来昔布(任何剂量)vsNSAIDs塞来昔布(200/400mg)vsNSAIDs塞来昔布(任何剂量)vsNSAIDs塞来昔布(200/400mg)vsNSAIDs塞来昔布(任何剂量)vsNSAIDs0.61(0.46,0.81)0.71(0.55,0.91)0.72(0.56,0.92)0.70(0.60,0.80)0.75(0.70,0.80)传统NSAIDs优于塞来昔布0.500.251.00.751.25塞来昔布优于传统NSAIDs0.0Mooreetal.ArthritisResearch&Therapy2005:7:R644－66539,605OA/RA患者;平均使用

约7个月第二十一页，共三十四页，编辑于2023年，星期二

NSAID中的唯一下消化道研究：

塞来昔布胶囊内窥镜研究胶囊内窥镜技术一次性微型摄像机口服小肠内每秒钟拍摄两幅图像图像自动传送到佩戴在腰间的硬盘上GoldsteinJLetc.ClinGastroenterolHepatol.2005Feb;3(2):133-41.第二十二页，共三十四页，编辑于2023年，星期二结果：塞来昔布的小肠粘膜损伤数目显著低于萘普生＋PPI0123塞来昔布200mgBID2W,N=120奈普生500mgBID＋奥美拉唑20mgQD

2W,N=118安慰剂N=118小肠粘膜损伤的平均数目/患者

P<0.001

P<0.0010.320.112.99小肠粘膜溃疡样变9倍GoldsteinJLetc.ClinGastroenterolHepatol.2005Feb;3(2):133-41.第二十三页，共三十四页，编辑于2023年，星期二如何理解胶囊内窥镜研究的意义

传统NSAIDs造成的小肠损伤不容忽视2004年6月EULAR报道：传统NSAIDs造成不可逆的小肠损伤—小肠多发狭窄的风险“这种隔膜从未在其他疾病中发现，仅见于传统NSAIDs相关疾病”-英国消化疾病专家Bjarnason此隔膜只有2-3毫米厚，放射检查未发现。停用药物后，不能吸收溶解。只能手术或肠镜才能治疗第二十四页，共三十四页，编辑于2023年，星期二Bjarnason教授研究发现使用传统NSAIDs一周时，50%-70%患者会发生相关小肠炎症（新证据）研究发现：失血程度与传统NSAIDs引起的肠道炎症程度具有明显相关性，每天失血4—9ml很常见。传统NSAIDs相关肠病会导致贫血、低白蛋白血症，甚至会因穿孔、肠道狭窄而不得不手术治疗。2004EULAR第二十五页，共三十四页，编辑于2023年，星期二最新发表：传统NSAIDs引起小肠损伤数据传统酸性NSAIDs常导致小肠炎症，以往诊断大多只能根据大便中炎症标记物（如钙卫蛋白）的化验结果。但对具体的小肠损伤很难确定。本研究使用无线胶囊内窥镜，评估短期服NSAID对小肠造成的损伤。75mgbid缓释双氯芬酸，合用20mgqd奥美拉唑，14天胶囊内镜及钙卫蛋白测定胶囊内镜及钙卫蛋白的基线值测定40名健康志愿者入选Gastroenterology.2005May;128(5):1172-8.第二十六页，共三十四页，编辑于2023年，星期二30名受试者（75％）出现重复的钙卫蛋白浓度增加，超过正常上限。胶囊内镜结果结论：该研究提供了服双氯芬酸缓释剂2周，对68％-75％健康受试者的小肠造成损伤的生化和内镜检查的直接证据。最新发表：传统NSAIDs引起小肠损伤的数据Gastroenterology.2005May;128(5):1172-8.40例入选27例（68％）有病理损伤15例（38％）损伤超过一处16例（40％）小肠粘膜损伤2例(5%)正在出血的小肠粘膜病灶14例(35%)变红的皱褶13例(33%)血淤点8例(20%)小肠粘膜裸露/剥脱3例(8%)未见明显出血灶的肠腔出血第二十七页，共三十四页，编辑于2023年，星期二NSAID心血管事件回放04年9月30日万络撤市西乐葆APC试验风波：

长期（平均33月最长5年）大剂量服西乐葆比安慰剂组心血管事件增加2005年2月FDA听证会专家投票专家31：1压倒性支持继续使用塞来昔布

2005年4月7日FDA发表声明显示：心血管风险是NSAIDs的共有的问题第二十八页，共三十四页，编辑于2023年，星期二A1级：数个同质的RCT（随机对照试验）的荟萃分析或系统评价A2级：单个的随机、对照试验，纳入病例数恰当B级：单个未进行随机分组的临床试验或回顾性研究的系统评价C级：开放性临床试验D级：专家意见和文献综述*OxfordCentreforEvidence-basedMedicine:LevelsofEvidence（May2001）WangJL，EvidenceBasedMedicine（2001pp-197-200）循证医学的研究证据指导临床实践价值的力度：前瞻性RCT的荟萃分析>单项RCT试验塞来昔布的前瞻性RCT的荟萃分析结果第二十九页，共三十四页，编辑于2023年，星期二2003年荟萃分析：塞来昔布不增加血栓性事件的发生1.00.50.25.02.0西乐葆与安慰剂比西乐葆与所有NSAIDs比西乐葆与萘普生比0.85(0.23,3.15)1.06(0.70,1.61)0.85(0.29,2.46)=相对风险;直线为95%可信区间Whiteetal.AmJCardiol2003;92:411-418相对风险(可信区间)西乐葆降低风险西乐葆增加风险第三十页，共三十四页，编辑于2023年，星期二2005年荟萃分析—FDA听证会：

塞来昔布不增加心血管事件的风险41项已完成的随机对照试验

共44,307患者(>91%OA/RA)24,932

使用塞来昔布4,057

使用安慰剂15,318

使用其他传统NSAIDs治疗塞来昔布剂量;50–800mg/d传统NSAIDs–

萘普生,布洛芬,双氯芬酸研究时间–2周

至1年APTC心血管事件复合终点：心血管源性猝死、非致死性心梗、非致死性卒中使用塞来昔布

>3月–11206(55%)患者>9月–2472(12%)患者>1年–803(4%)患者

FDA2005年2月16—18日听证会第三十一页，共三十四页，编辑于2023年，星期二1.26(0.57,2.80)0.86(0.59,1.26)0.81(0.49,1.35)0.88(0.43,1.82)1.11(0.41,3.01)塞来昔布vs.安慰剂塞来昔布vs.传统NSAIDs塞来昔布vs.萘普生塞来昔布vs.双氯芬酸塞来昔布vs.布洛芬0.11.010.0塞来昔布优于对照组对照组优于塞来昔布0.33.0相对风险(95%CI)塞来昔布vs.安慰剂,传统NSAIDs合用或单用

使用塞来昔布一年内未发现相关的心血管风险增高FDA2005年2月16—18日听证会第三十二页，共三十四页，编辑于2023年，星期二0.86(0.59,1.26)0.