膜性肾病诊治进展LG

概述膜性肾病(membranousnephropathy，MN）是以肾小球基底膜（GBM）上皮细胞下免疫复合物沉积伴GBM弥漫增厚为特征的一组疾病，一般不伴有肾小球固有细胞增殖及局部炎症反应。

特发性膜性肾病

分类家族性膜性肾病

继发性膜性肾病

男性多于女性，男女比例约为2：1，好发于中老年男性，发病高峰年龄为40-60岁。当前第1页\共有31页\编于星期四\22点流行病学发病率逐年上升，位居中国原发性肾小球肾炎首位吉林大学第二医院北京大学第一医院中南大学湘雅二院F.Yang,P.Luoetal.IntUrolNephrol(2015)47:327–333FenfenChu,YinghongLiuRenFail,2014;36(4):514–519PingZhu,Hai--YanWang,etal.Nephrology20(2015)560–566当前第2页\共有31页\编于星期四\22点发病机制A循环免疫复合物沉积B原位免疫复合物形成（循环抗体和足细胞自身抗原结合）C外源性抗原抗体复合物结合至毛细血管壁GlassockRJ.NEnglJMed.2009;361:81-83.当前第3页\共有31页\编于星期四\22点发病机制上皮下免疫复合物的形成补体激活C5b-9膜攻击复合物形成足细胞受损及病理改变足细胞损伤机制B细胞的增殖及活化RichardJ.Glassock.AmericanJournalofKidneyDiseases,Vol56,No1(July),2010:pp157-167IlseM.Rood,JackF.MWetzels.AdvancesinChronicKidneyDisease,Vol21,No2(March),2014:pp166-181当前第4页\共有31页\编于星期四\22点临床表现肾病综合征：70%—80%；高血压：20%—40%；镜下血尿：20%—55%；肾静脉血栓形成：10%—60%，出现腰痛、血尿

肾功能突然恶化；肾功能不全：4%—8%，但其余大部分肾功正常。

当前第5页\共有31页\编于星期四\22点疾病转归蛋白尿持续肾功能稳定1/31/31/3自发缓解进行性发展肾功能不全当前第6页\共有31页\编于星期四\22点诊断肾活检典型的肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积，导致毛细血管基底膜弥漫性增厚；M型磷脂酶A2受体（PLA2R）血清中检测抗PLA2R抗体;肾活检标本PLA2R染色1型血小板反应蛋白7A域（Thrombospondintype-1domain-containing7A,THSD7A）预后差异？病理分期？…….?当前第7页\共有31页\编于星期四\22点BeckLHJr,etal.NEnglJMed.2009;361:11-21.2009年由美国波士顿大学Beck[1]等报道M型抗磷脂酶A2受体（PLA2R1）抗体当前第8页\共有31页\编于星期四\22点WeisongQin,ZhihongLiuetal.JAmSocNephrol。2011；22:1137–114382%19%

specificity89%当前第9页\共有31页\编于星期四\22点BeckLHJr,etal.NEnglJMed.2009;361:11-21.蛋白尿程度与血清anti-PLA2R1抗体滴度相关当前第10页\共有31页\编于星期四\22点

PLA2R抗体监测蛋白尿变化和预测缓解率德国汉堡医学中心ElionHoxha,RolfA.K.Stahl，etal.JAmSocNephrol(2014)25:1357–1366当前第11页\共有31页\编于星期四\22点1.

BeckLHJr,BonegioRG,LambeauG,etal.NEnglJMed.2009;361(1):11-21.2.WeisongQin,ZhihongLiuetal.JAmSocNephrol22:1137–1143,2011PLA2R抗体：预测MN患者肾功能损伤的独立危险因素ElionHoxha,RolfA.K.Stahl，etal.ClinJAmSocNephrol(2014)9:1883–1890德国汉堡医学中心prospective,open,multicenterstudy2014（n=118，血清PLA2R抗体阳性MN患者）实验终点：血清肌酐增长>=25%或血清肌酐>=1.3mg/dl累计人数：69%withhighlevels；25%withlowlevels.平均时间：17.7months（highlevels）and30.9months（lowlevels）.anti-PLA2R抗体，可作为MN患者疾病诊断、病情监测和转归预测的新型标志物。当前第12页\共有31页\编于星期四\22点Therest30%...?

血清PLA2R抗体阴性MN？当前第13页\共有31页\编于星期四\22点1型血小板反应蛋白7A域

Thrombospondintype-1domain-containing7A（THSD7A）MarkusG.del,FlorianGrahammer,etal.NEnglJMed2015;372:1073-75.原发性膜性肾病———特异表达于足细胞当前第14页\共有31页\编于星期四\22点NicolaM.Tomas,RolfA.K.Stahl，etal.NEnglJMed2014;371:2277-87.原发性膜性肾病———新足细胞抗原靶点循环1型血小板反应蛋白7A域

（THSD7A）抗体当前第15页\共有31页\编于星期四\22点治疗策略一般治疗分级治疗原则免疫抑制剂治疗当前第16页\共有31页\编于星期四\22点治疗策略分级评价原则PeiY,CattranD,GreenwoodC.KidneyInt1992;42:960–966.当前第17页\共有31页\编于星期四\22点治疗策略分级治疗原则当前第18页\共有31页\编于星期四\22点治疗策略推荐初始治疗采用隔月交替的静脉/口服糖皮质激素和口服烷化剂，疗程6个月。(1B)建议选择环磷酰胺，而非苯丁酸氮芥作为初始治疗。(2B)推荐初始方案治疗6个月后，再予评价是否缓解，除非期间出现肾功能恶化。(1C)持续（非周期性）使用烷化剂可能同样有效，但出现毒副作用的风险增加，尤其使用超过6个月时。初始治疗对符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素/烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的病人使用环孢素A或他克莫司至少6个月。(1C)建议6个月治疗后仍未达到部分或完全缓解者，停止使用CNIs。(2C)若达到完全或部分缓解，且没有CNI相关肾毒性发生，建议4~8周内将CNI的剂量减至初始剂量的50%，全疗程至少12个月。(2C)替代治疗2012KDIGO指南免疫抑制治疗EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.当前第19页\共有31页\编于星期四\22点治疗策略不推荐单独使用糖皮质激素治疗；(1B)不建议单独使用吗替麦考酚酯（MMF）治疗；(2C)不建议使用利妥昔单抗作为初始治疗；(2D)不建议使用促肾上腺皮质激素（ACTH）作为初始治疗。(2C)对以烷化剂为基础治疗无效的初始IMN，给予CNI治疗。(2C)对以CNI为基础治疗无效的初始IMN，给予烷化剂治疗。(2C)治疗无效2012KDIGO指南免疫抑制治疗不推荐作为初始方案EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.当前第20页\共有31页\编于星期四\22点治疗策略一线治疗静脉/口服糖皮质激素和口服烷化剂EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.当前第21页\共有31页\编于星期四\22点治疗策略免疫抑制治疗替代方案神经钙调素抑制剂(CNI)他克莫司CsA：3.5-

5.0mg/(kg·d)，分两次口服，每12小时1次，与泼尼松0.15mg/(kg·d)合用，维持6个月。建议从推荐的小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量；

对于CsA疗效敏感的患者，建议持续治疗至少1年；对于完全或部分缓解的患者，尤其高复发率者，可考虑长期低剂量维持用药［1.5mg/(kg·d)］；

建议常规监测CsA血药浓度及肾脏功能，当血药浓度在104-146nmol/L(谷水平)或333-

500nmol/L(服药2h后水平)被视为无毒。FK506：

0.05-

0.075mg/(kg·d)，分两次口服，每12小时1次，合用泼尼松，维持6-

12个月。

建议从推荐的小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量当前第22页\共有31页\编于星期四\22点B细胞抑制剂利妥昔单抗（

Ritumximab

）是针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体CD20抗原是信号传导通道复合物的一部分，参与调节B淋巴细胞的生长和分化Ritumximab可以抑制细胞增殖，诱导B淋巴细胞凋亡当前第23页\共有31页\编于星期四\22点利妥昔单抗（

Ritumximab

）现有利妥昔单抗（Ritumximab）治疗IMN方案非何杰金淋巴瘤(375mg/m2.w,共4次)类风湿性关节炎（1g/2w,共2次）Bcelldrivenprotocol(375mg/m2.w,共1次)治疗IMN的最佳方案？

WaldmanM,etal.NatRevNephrol.2009;5:469-79.当前第24页\共有31页\编于星期四\22点2002--2012利妥昔单抗（

Ritumximab

）有效诱导缓解IlseM,etal.AdvChronicKidneyDis

2014Mar;21(2):166-81当前第25页\共有31页\编于星期四\22点2015Fourdosesprotocolvs.BcelldrivenprotocolPieroRuggenenti,etal.JAmSocnephrol;2015.复合终点（completeorpartialremission）单一终点（completeremission）132名IMN患者（2001-2013年）5年复发率当前第26页\共有31页\编于星期四\22点Ongoing利妥昔单抗（

Ritumximab

）vs.环孢素（Cyclosporine）当前第27页\共有31页\编于星期四\22点利妥昔单抗+他克莫司vs.激素+环磷酰胺Ongoing当前第28页\共有31页\编于星期四\22点治疗策略促肾上腺皮质激素（

ACTH

）主要有合成型的ACTH（欧洲）和纯化的猪ACTH制剂（美国）；通过黑皮质素-1受体与足细胞直接作用[1],或诱导PLA2R受体免疫抑制[2],从而降低尿蛋白水平。

1.Lindsk