胺碘酮的使用指南

胺碘酮的现代观点

山东大学齐鲁医院张薇当前第1页\共有50页\编于星期六\10点

胺碘酮的药代动力学胺碘酮的心血管作用及临床应用胺碘酮的副作用及处理主要内容当前第2页\共有50页\编于星期六\10点胺碘酮的历史胺碘酮作为抗心律失常药已应用30年，久盛不衰且地位持续上升，在欧美国家，胺碘酮占心律失常药物处方量1/3，拉美国家高达70%，成为当下心律失常药物治疗的基石与中流砥柱当前第3页\共有50页\编于星期六\10点1962年在比利时Labaz实验室合成1968年作为一个血管扩张剂在法国上市，主要用于心绞痛治疗（10年）1970年，Roscnbaum观察抗心律失常作用1976年，Roscnbaum发表《胺碘酮作为抗心律失常药物的临床作用》，世界为之侧目1985年美国FDA正式批准胺碘酮可用于危及生命，反复发生室速的患者，随之胺碘酮应用范围逐渐扩大（30年）胺碘酮的历史当前第4页\共有50页\编于星期六\10点

高度脂溶性，口服易通过小肠被动吸收，但缓慢而不完全单次口服达峰4-7h饱餐后服药达峰时间明显缩短（胆汁促进片剂崩解）单次口服给药生物利用度为35％～65％（生物利用度是指药物口服后经胃肠道吸收并以药物原形进入体循环的比例100mg产生0.5μg/ml的血药浓度（口服剂量与血药浓度呈线性关系）药代动力学：胃肠道吸收当前第5页\共有50页\编于星期六\10点超大的体内分布容积：有效容积高达5000L，分布容积大提示药物在血管外多种组织的浓度比血浆浓度高。胺碘酮在体内达到稳态后，药物在心肌的浓度高出血浆浓度的l0～50倍，脂肪中的药物浓度则比血浆浓度高出500倍达到稳态浓度时间长加大负荷量可缩短达效时间30%药代动力学：超大体内药物分布容积当前第6页\共有50页\编于星期六\10点

脂溶性较好的药物在体内分布可能呈三室开放模型，胺碘酮的脂溶性很强，体内分布表现为典型的三室开放模型。其对脂肪组织有很强的亲和性口服吸收后先进入血循环丰富的中央室(心、肝、脑、肺、肾等)，然后进入血循环较丰富的浅室（皮肤、肌肉等）和血循环差的深室（脂肪组织），最后达到体内稳态的血药浓度，此时，中央室的排泄量与摄入量相等或近似相等，在这之后，只需服用维持这一平衡的维持剂量则可

药代动力学：三室开放模式当前第7页\共有50页\编于星期六\10点

有效血药浓度为1.0~2.5μg/ml，＜1.0μg/ml易复发，＞3.5μg/ml良反应增加，达到稳态的总量10-15g（指南建议10g）口服剂量与血药浓度呈线性关系，100mg产生0.5μg/ml的血药浓度，因此一般认为

50～70

kg

体重需有

5～6

g

胺碘酮（以生物利用度为50％计，相当于口服胺碘酮

10～12

g）进入血液才能达到稳态。我国指南建议在

2

周左右口服

10

g

作为负荷剂量，达到后即改维持量（100～300

mg/d）

药代动力学：有效的血药浓度当前第8页\共有50页\编于星期六\10点胺碘酮的负荷量

如病情紧急，也可静脉与口服同时进行。但在计算负荷量时，须考虑静脉与口服胺碘酮

生物利用度的不同。如已静脉给予

3

g，则只需再口服

4

g

即可达到负荷量年龄、性别、体重指数（BMI）、基础疾病、心律失常类型等对胺碘酮的分布及清除均具有较大影响，如清除率在BMI＞25者较＜25者下降22.3％，在年龄＞65岁者较＜65岁者下降46.9％，故迄今尚未有明确统一的胺碘酮使用剂量，需根据上述情况进行调整，胺碘酮的应用实际是一个经验用药的过程当前第9页\共有50页\编于星期六\10点胺碘酮超大的体内分布容积和三室开放模型的特点决定了胺碘酮治疗时的几个特征

达到稳态血药浓度的时间较长，约2～4周或更长。初始服用给予较大的负荷量时，可缩短达到稳态血药浓度约30％的时间达到稳态血药浓度前，过早评价药物的临床疗效显然不妥考虑到个体化因素、体重和脂肪量的多少不同，服药的负荷量和维持量也应个体化三室开放模型药物的清除半衰期同样较长，因为药物消除的过程实际是体内分布的反过程。胺碘酮停药后的清除半衰期大约为50～60d，少数人长达3～4个月，而5个半衰期的时间将更长。所以临床应用时，当胺碘酮的维持剂量消减或药物停服后一段时期，心律失常没有发作时，不能过早地断言“心律失常已被根治”，或“该维持量十分恰当”，因为药物此时还可能处于缓慢的排泄过程中当前第10页\共有50页\编于星期六\10点经验用药口服3－7h血药浓度达峰值，4－5d开始起效，5－7d达开始出现抗心律失常效应，1月左右可达稳态血药浓度，600－1200mg/d口服负荷1～2周，不一定能见到预期治疗效果，但不代表远期无效停药后作用仍可持续8－10d。单次口服800mg半衰期为4.6h，长期口服半衰期为13－30d，清除半衰期60天以上静脉注射5min起效，达峰时间15-30分钟，停药后作用可持续20min-4h当前第11页\共有50页\编于星期六\10点QT间期和T波改变用药后心电图会出现QT延长，T波切迹，u波明显，T波振幅下降以至ST改变等现象，这是药物效应的表现虽然胺碘酮延长QT，但是使心肌复极趋于一致。不宜以QT间期的值来决定是否减量或停药，目前认为可延长至，QTc0.44s当前第12页\共有50页\编于星期六\10点

药代动力学：代谢肝脏代谢

胺碘酮在体内的清除主要通过肝细胞代谢。代谢时先脱碘，进而在肝脏通过细胞色素氧化酶脱乙基。生成胺碘酮在体内的最主要的代谢产物去乙基胺碘酮，肝酶活性影响胺碘酮的代谢，最终导致疗效的个体差异胺碘酮代谢后通过肝脏经胆汁排泄，单次给药后的清除半衰期18-36h，多次给药后清除半衰期20～60d，长期给药后清除半衰期可达数月，停药1个月血药浓度降低25%；2个月血药浓度降低50%；9个月血浆还能检出胺碘酮1%经肾清除：肾病者不减量当前第13页\共有50页\编于星期六\10点

单次口服达峰：4~7h（静脉0.5h）生物利用度：50%分布容积大：5000L（达到稳态浓度时间长）三室开放模型：稳态血药浓度时间长达2~4周或更长达到稳态的总量：10-15g（指南建议：10g）肝脏代谢：脱碘、脱乙基停药一个月：血药浓度降低25%二个月：血药浓度降低50%

胺碘酮药代动力学小结当前第14页\共有50页\编于星期六\10点

胺碘酮的药代动力学

胺碘酮的心血管作用及临床应用胺碘酮的副作用及处理主要内容当前第15页\共有50页\编于星期六\10点胺碘酮的电生理作用：多通道阻滞

III类药物：混合性钾通道阻滞剂，延长动作电位时程，主要延长3相，QT延长，对心肌三层K+通道均阻断，复极离散度缩小，Tdp发生率低当前第16页\共有50页\编于星期六\10点

胺碘酮的电生理作用：多通道阻滞

Na+通道阻滞：较轻，与利多卡因相似，快频率依赖，促心律失常作用＜I类药物Ca2+通道阻滞：IV类药物弱，抑制后除极，治疗触发性心律失常抑制β受体：抑制≠阻滞，阻滞信息传递，减少β受体数量，作用＜β受体阻滞剂，无伴停药后反跳，可与β受体阻滞剂合用当前第17页\共有50页\编于星期六\10点

兼有4类药物作用，单药服用相当于4种药物小剂量的联合应用

胺碘酮的抗心律失常作用I类：无致心律失常作用II类：无β阻滞剂副作用III类：Tdq减少IV类：负性肌力作用被抵消当前第18页\共有50页\编于星期六\10点

降低外周阻力并且减慢心率，从而降低心肌耗氧量直接作用于冠脉血管平滑肌，增加冠脉流量非竞争性抑制α、β肾上腺素能受体静注：5mg/kg，扩冠作用出现（治疗不稳定型心绞痛）口服：治疗劳力性、变异性心绞痛缩小梗死面积，改善预后

胺碘酮的作用：抗心肌缺血当前第19页\共有50页\编于星期六\10点静脉注射降压作用明显，小剂量给药即能出现给药5mg/kg时动脉压下降特别适用于治疗高血压患者合并的心律失常静脉降压与助溶剂（聚山梨醇酯80）降压作用有关口服无此作用

胺碘酮的作用：降低血压当前第20页\共有50页\编于星期六\10点

胺碘酮的作用：改善心功能机制：扩张外周动脉，降低外周阻力，抑制β受体，减慢心率，减少氧耗，净效应增加心输出量，有报道可增加心输出量98%，是治疗心衰+心律失常少有的药物当前第21页\共有50页\编于星期六\10点胺碘酮或可改善心衰患者左室收缩功能VasileiosSousonis，2014年欧洲心脏病学会心力衰竭大会上报告

20例心衰合并频发室性早搏患者随机分配到胺碘酮+标准药物治疗组或标准药物治疗组入组标准为LVEF＜40%（平均31%），24小时PVC＞7000（平均15444）。几乎所有患者同时还使用了β受体阻滞剂和ACEI或ARB，约一半的患者使用了醛固酮抑制剂在基线和6个月时，进行24小时动态心电监测和超声心动图检查当前第22页\共有50页\编于星期六\10点胺碘酮或可改善心衰患者左室收缩功能VasileiosSousonis，2014年欧洲心脏病学会心力衰竭大会上报告两组平均心率约为71bpm，与基线相比无明显变化；左室收缩和舒张末期直径与基线无明显差异除了亚临床甲状腺功能减退，使用200mg/日的胺碘酮治疗1年没有发生其他副作用当前第23页\共有50页\编于星期六\10点

胺碘酮兼有扩冠降压改善心功能抗心律失常心血管四大疾病冠心病高血压心力衰竭心律失常

胺碘酮的心血管作用

当前第24页\共有50页\编于星期六\10点首选适应证在下列疾病中首选胺碘酮

房颤、房扑的转律和窦律的维持心功能不全伴心律失常心肌梗死后心律失常威胁生命的室速或室颤(猝死成活者)当前第25页\共有50页\编于星期六\10点

转复房颤

转复房颤单纯Af缺血、低血压、心绞痛、心衰血流动力学不稳定IcIII类电转复I类胺碘酮辅助增强IIa口服、静脉胺碘酮IIa奎尼丁普卡胺IIb伴WPW旁路消融I类血流动力学不稳定血流动力学稳定电转复I类伊布利特I类胺碘酮IIb心衰胺碘酮I类房颤转复流程图当前第26页\共有50页\编于星期六\10点

药物降低心室率流程图急性降低快速心室率单纯AfAf+心衰β阻滞剂钙拮抗剂I类胺碘酮地高辛（I类）Af+器质性心脏病胺碘酮Af+旁路血流动力学稳定β阻滞剂钙拮抗剂IIb类普酰胺胺碘酮（IIb类）血流动力学不稳定电转复房颤控制心室率当前第27页\共有50页\编于星期六\10点2014美国房颤：预激综合征合并房颤当前第28页\共有50页\编于星期六\10点

窦律的维持无器质性心脏病高血压氟卡胺普罗帕酮索他洛尔持续性左室肥大冠心病多非利特索他洛尔胺碘酮胺碘酮多非利特导管消融NO氟卡因普罗帕酮索他洛尔胺碘酮多非利特YES胺碘酮导管消融导管消融导管消融心力衰竭胺碘酮多非利特导管消融维持窦性心律维持窦性心律流程图当前第29页\共有50页\编于星期六\10点室速血液动力学不稳定血液动力学稳定电复律单形性VT多形性VT心功能正常心功能异常QT正常QT延长利多卡因普酰胺胺碘酮胺碘酮室速治疗指南当前第30页\共有50页\编于星期六\10点胺碘酮在高级心肺复苏中的应用

AHA心肺复苏指南

在CPR时，3次除颤和肾上腺素后使用胺碘酮由于能够改善自主循环的恢复（ROSC）率和入院存活率，胺碘酮是心脏骤停的一线抗心律失常药当前第31页\共有50页\编于星期六\10点

胺碘酮的药代动力学胺碘酮的心血管作用及临床应用

胺碘酮的副作用及处理主要内容当前第32页\共有50页\编于星期六\10点胺碘酮的给药方法：口服适应症：择期心律失常或紧急心律失常静脉的后续治疗剂量：负荷量：10gA：1.2~1.8/日（住院）.6~9片/日B：0.6~0.8/日（门诊）.3~4片/日维持量：

房性：200~400mg室性：400~600mg（次年减量）出现副作用时刻提前减量当前第33页\共有50页\编于星期六\10点适应症：需要紧急控制，或致命性室性心律失常，

快速性房颤剂量：负荷量：一般性：150mg推注10min以上，间隔10min，追加3~5次重症：300mg维持量：前6小时：1mg/min后18小时：0.5mg/min起效时间：30min胺碘酮的给药方法：静脉当前第34页\共有50页\编于星期六\10点静脉胺碘酮副作用静脉炎：应特别注意选用大静脉，最好是中心静脉给药低血压、心动过缓：急性静脉应用中可出现低血压、心动过缓、因此需有心电和血压监护当前第35页\共有50页\编于星期六\10点静脉胺碘酮副作用肝功能损伤：制剂中的助溶剂-聚山梨酯80是静脉胺碘酮肝损害的主要原因：聚山梨酯80对细胞膜有流化作用，使细胞膜的渗透性增加，转氨酶漏出；通过抑制ATP酶活性，影响转运载体P糖蛋白对胺碘酮的结合和运输；通过抑制细胞色素氧化酶P-450同工酶CYP3A4，从而抑制胺碘酮的代谢，使胺碘酮在肝内蓄积，导致肝细胞毒性；聚山梨酯80有降低血压的作用，导致肝脏灌注不足，出现肝损害当前第36页\共有50页\编于星期六\10点静脉胺碘酮注意事项静脉胺碘酮的使用剂量和方法也要因人而异。不同患者的剂量可有很大的差别（年龄、性别、体重、疾病等），应根据心律失常的发作情况和患者的其他情况进行调节只给负荷量，不给维持量，药物浓度不能维持只给维持量，不给负荷量，延迟起效时间当前第37页\共有50页\编于星期六\10点胺碘酮应用：如何判断疗效对于室速即刻终止作用弱，预防复发作用强增加静脉负荷剂量是为了在数小时内增加心肌组织的药物水平，缩短起效时间。但充分发挥其电生理作用可能需要数天的时间静脉应用早期复发多由于胺碘酮的蓄积量尚不足，需追加负荷量或采取其它措施终止心律失常，等待药物发挥充分疗效当前第38页\共有50页\编于星期六\10点等待预防作用的出现当前第39页\共有50页\编于星期六\10点QT间期和T波改变只有在发生低血钾或与其他延长QT的药物协同时，才有产生扭转性室速的可能，服用胺碘酮的患者出现如腹泻，呕吐，大量利尿，饮食减少等情况应及时检查电解质，以免发生低血钾的协同作用致扭转性室速当前第40页\共有50页\编于星期六\10点甲状腺功能的改变

胺碘酮阻碍由T4向T3的转化，产生rT3甲功检测见T4、rT3、TSH轻度增高,T3轻度降低，此为胺碘酮的作用的生化标志，并非副作用可继续用药如TSH升高大于用药前3倍以上，提示出现甲减，T3上升则提示甲亢，甲低较甲亢多2－4倍慢性长期口服者应定期检查甲功有症状应停药,若无法停药，可在治疗甲状腺疾病的同时继续用药当前第41页\共有50页\编于星期六\10点P450酶在药物代谢中的地位细胞色素P450酶（CYP450）是外源性化合物（药物）的主要代谢酶，作用在药物I相代谢，可催化多种外源性化合物的氧化和还原代谢，人体约有75%的药物代谢通过CYP450酶进行，其对药物在体内的清除过程有重要意义，同时也是引起联合用药时产生药物相互作用的主要因素当前第42页\共有50页\编于星期六\10点FDA消息（2008年8月8日）舒降之与胺碘酮合用，肌肉损伤、横纹肌断裂、肾衰竭、死亡危险增加。与胺碘酮合用的舒降之的剂量>20mg/d时，危险的增加与剂量有关。虽然FDA2002年已修订了说明书，说明此情况，但仍收到有关二者合用发生横纹肌断裂的报告。FDA再次告诫：二者合用危险增加胺碘酮舒降之不合用当前第43页\共有50页\编于星期六\10点FDA消息（2011年6月8日）

FDA建议，在服用胺碘酮、维拉帕米和地尔硫的患者中，辛伐他汀剂量不应超过10

mg；在服用氨氯地平和雷诺嗪的患者中，辛伐他汀剂量不应超过20

mg

禁止辛伐他汀与伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂、奈法唑酮、吉非贝齐、环孢素和达那唑等药物联用当前第44页\共有50页\编于星期六\10点总结：胺碘酮治疗的优势

治标又治本：治疗心律失常同时治因，抗缺血治疗冠心病改善心功能治疗心衰、扩张血管治疗高血压治疗总有效率高：作用优于其他药物，血流动力学不稳定室速、室颤总有效率78%，利多卡因、氟卡胺、溴苄胺无效，反复发作伴低血压，胺碘酮有效率40%对室速、室颤：一级和二级预防明显疗效，重症心衰一级预防死亡率下降33.5%，猝死二级预防，存活率为78%当前第45页\共有50页\编于星期六\10点当前第46页\共有50页\编于星期六\10点预激综合征合并房颤旁路前传静脉注射胺碘酮导致室颤当前第47页\共有50页\编于星期六\10点

短期静脉应用时,胺碘酮主要抑制Ca2+通道、失活态的Na+通道及K+通道中的IKs等，加之其