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文档简介

胆碱受体激动药胆碱酯酶药演示文稿2023/6/61当前第1页\共有79页\编于星期六\10点2023/6/62优选胆碱受体激动药胆碱酯酶药当前第2页\共有79页\编于星期六\10点

M胆碱受体激动药:临床药物较多,具有较好的临床实用价值。胆碱受体激动药

N胆碱受体激动药:主要有尼古丁,对NN、NM受体均有激动作用,无实用价值,仅具有毒理学意义。

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一、M胆碱受体激动药

胆碱酯类:多数兴奋M、N受体,但以M受体为主,主要包括乙酰胆碱、醋甲胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱天然拟胆碱生物碱:毛果芸香碱、槟榔碱、毒蕈碱当前第4页\共有79页\编于星期六\10点

(一)、胆碱酯类(M、N受体激动药)乙酰胆碱(acetylcholine,Ach),工具药[来源]1.内源性:Ach为胆碱能神经递质。2.药用Ach为人工合成品。当前第5页\共有79页\编于星期六\10点Ach在体内性质不稳定,易被AchE水解。脂溶性差,口服不吸收,也难通过血脑屏障,进入胃肠道的Ach迅速水解失效,部分作用只有大剂量静脉注射才能出现。M、N受体激动药,作用广泛,选择性差Ach无临床实用价值。主要作为药理学研究的工具药。临床应用选择性大,作用时间长的药物,这些药物差异体现在作用强度和选择性。当前第6页\共有79页\编于星期六\10点[药理作用]1.扩张血管:静注小剂量基本上引起所有血管扩张(含肺和冠状血管),短暂血压下降,反射性心率加快机制:多数血管缺乏胆碱能神经,主要是Ach-血管内皮细胞M3-NO-弥散-平滑肌细胞舒张;继发激动交感神经末梢突触前膜M1受体,抑制NE释放。依赖内皮的完整;如受损或大剂量则直接兴奋血管平滑肌细胞受体引起平滑肌收缩当前第7页\共有79页\编于星期六\10点静脉注射先阿托品后大剂量乙酰胆碱,血压升高,是交感神经节兴奋和刺激肾上腺髓质释放儿茶酚胺的结果当前第8页\共有79页\编于星期六\10点正常血压及静注小剂量10-5M乙酰胆碱0.1ml/kg当前第9页\共有79页\编于星期六\10点正常血压及先静注10-2M阿托品0.1ml/kg后大剂量10-2M乙酰胆碱0.1ml/kg当前第10页\共有79页\编于星期六\10点2.心脏作用:负性频率、负性传导、负性肌力作用(心房>心室)、缩短心房不应期以上直接作用可因反射作用衰减心胆碱能纤维:窦房结、心房、房室结、蒲肯野纤维,心室少当前第11页\共有79页\编于星期六\10点窦房结:增加复极化电流,减慢舒张期自动去极化速率房室结:主要减慢传导和延长不应期普肯野纤维:小,抑制自律性,室颤域值增加产生心动过缓和房室传导阻滞需大剂量当前第12页\共有79页\编于星期六\10点心房:M2介导的G蛋白调节K+通道激活,超极化,不影响传导,缩短动作电位时程及有效不应期,额外钠通道激活,异位起博点的房颤和房扑心房动作电位很短,原因为Ito(1相)较大以及有IKur,IkAch(3相)心室:心肌收缩力减弱,迷走Ach激动交感神经末梢突触前膜M1受体,抑制NE释放当前第13页\共有79页\编于星期六\10点3.平滑肌作用:胃肠道平滑肌收缩;泌尿道平滑肌、膀胱逼尿肌收缩、括约肌松弛;支气管平滑肌收缩;瞳孔括约肌收缩、睫状肌环状肌收缩,调节于近视。直接给与效应不明显,因作用短暂。当前第14页\共有79页\编于星期六\10点4.腺体作用:汗腺、泪腺、唾液腺、气管和支气管腺体、消化道腺体分泌增加5.骨骼肌收缩:实验中动脉注射引起骨骼肌收缩,静脉注射水解太快6.其他:交感、副交感神经节兴奋;兴奋颈动脉体和主动脉体化学受体;肾上腺髓质释放;外周给药不易进入中枢,几无中枢作用当前第15页\共有79页\编于星期六\10点

卡巴胆碱(carbachol)对M、N激动作用与Ach相似,但不易被AchE水解,故作用时间较长。对膀胱和肠道作用明显,可用于术后腹气胀和尿潴留;仅用于皮下注射,禁用于静脉注射。体内作用广泛,选择性较差,副作用较多,阿托品解毒作用差,很少全身给药。目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。当前第16页\共有79页\编于星期六\10点醋甲胆碱(methacholine)药理作用与Ach相似,可被AchE水解,但水解较慢,故作用较长。对M受体具有较强选择性,显著的毒蕈碱样和轻微的烟碱样作用,对心血管系统作用尤明显,副作用多。临床主要用于口腔粘膜干燥症。当前第17页\共有79页\编于星期六\10点贝胆碱(bethanechol,氯贝胆碱)药理作用与Ach相似,稳定不易被AchE水解。本品对胃肠平滑肌及泌尿道平滑肌的作用强,对心血管作用弱。临床用于术后腹胀气、胃滞留、胃张力减退症、尿潴留等。疗效优于卡巴胆碱可口服或皮下注射、静注当前第18页\共有79页\编于星期六\10点胆碱酯类禁忌症1.哮喘,支气管收缩2.甲亢发生房颤3.冠脉缺血,低血压引起4.消化性疾病5.其他如潮红、出汗、腹部绞痛、嗳气、膀胱张力敏化、视力调节困难、头痛、流涎等当前第19页\共有79页\编于星期六\10点

(二)、生物碱类

(M受体激动药)天然:毛果芸香碱、槟榔碱(工具药)、毒蕈碱(工具药)人工合成:震颤素(基底神经节M激动,帕金森病样,工具药)

当前第20页\共有79页\编于星期六\10点毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品)[药理作用]作用机制:选择性(直接)激动M受体,产生M样作用。对眼和腺体的作用明显,汗腺特别敏感对心血管的影响小。当前第21页\共有79页\编于星期六\10点1.对眼睛的作用(1)缩瞳兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体,使虹膜括约肌收缩,瞳孔缩小。局部用药作用持续数小时至1天。去甲肾上腺素能支配瞳孔开大肌当前第22页\共有79页\编于星期六\10点(2)降低眼内压,缩瞳作用房水产生及回流途径当前第23页\共有79页\编于星期六\10点(3)调节痉挛睫状肌M受体兴奋,环形肌收缩,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊的近视状态称调节痉挛。睫状肌也受去甲肾上腺素支配,但一般不影响。睫状肌

悬韧带晶状体当前第24页\共有79页\编于星期六\10点当前第25页\共有79页\编于星期六\10点2.对腺体作用皮下注射较大剂量10-15mg毛果芸香碱,可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。其他腺体分泌也增加当前第26页\共有79页\编于星期六\10点[临床应用]1.青光眼毛果芸香碱是青光眼首选药物,比抗胆碱酯酶药如毒扁豆碱更好耐受。低浓度2%滴眼,禁用高浓度。特点:作用快,数分钟起效、温和、短暂持续4-8h,刺激性小,渗透性好。调节痉挛作用持续2h.

当前第27页\共有79页\编于星期六\10点青光眼的药物治疗:胆碱酯类毛果芸香碱和抗胆碱酯酶药毒扁豆碱原发性:闭角型、窄角型(充血性青光眼),前房角间隙狭窄:急症,药物控制,最终手术宽角型、开角型(单纯性青光眼),巩膜静脉窦血管硬化:手术差,持久治疗,前列腺素类(曲伏前列腺素滴眼液,苏为坦)、碳酸苷酶抑制剂乙酰唑胺更常用。继发性:先天性:手术,药物差当前第28页\共有79页\编于星期六\10点2.虹膜睫状体炎与扩瞳药如0.5%-1%阿托品交替使用,防止虹膜与晶状体粘连。3.口腔干燥,阿托品中毒解救。口服5-10mg增加唾液腺的分泌,可治疗头颈部放疗后的口腔干燥,汗腺分泌增加。当前第29页\共有79页\编于星期六\10点[不良反应]眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状,出汗、视力障碍。可用阿托品皮下或静注对抗。[注意]滴眼时应压迫眼内眦,防止药液吸收产生副作用。当前第30页\共有79页\编于星期六\10点毒蕈碱经典的M受体激动药中毒阿托品肌注解救:每隔30分钟1-2mg当前第31页\共有79页\编于星期六\10点二、N胆碱受体激动药烟碱(Nicotine,尼古丁)烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含3%-8%,烤烟含1%-2%。天然液态、挥发性、无色生物碱,脂溶性极强,可变为棕色当前第32页\共有79页\编于星期六\10点[毒性作用]作用广泛复杂,烟碱在临床上无实用价值,但在毒理上有很大的意义。烟碱剧毒,急性中毒死亡快,与氰化物相似。成人致死量约为50mg,一支烟卷约含半个致死量的烟碱(20-30mg),一支雪茄烟含烟碱量100-150mg。脂溶性强,烟碱在粘膜极易吸收,吸收后80%-90%在体内破坏,少部分以原形从肾排出。当前第33页\共有79页\编于星期六\10点[药理作用]兴奋自主神经节和神经肌接头的N受体小剂量兴奋,大剂量抑制。1、对N1受体兴奋2、对N2受体兴奋3、长期作用当前第34页\共有79页\编于星期六\10点急性作用复杂不可预测外周神经系统:小剂量直接兴奋神经节细胞,较大剂量先兴奋后阻断;对肾上腺髓质,小剂量兴奋促释放,大剂量相反;神经肌肉接头类似神经节中枢神经系统显著兴奋;小剂量产生弱的镇痛作用,剂量增大,震颤转为惊厥;兴奋呼吸,大剂量转为抑制引起呼吸麻痹。引起呕吐Pleasure-奖赏作用当前第35页\共有79页\编于星期六\10点心血管系统:犬静脉注射,出现心率加快和较持久地血压升高胃肠道:张力增高,蠕动加快,恶心呕吐腹泻外分泌腺:先兴奋继抑制,唾液和支气管腺体的分泌慢性和长期作用:长期吸烟与许多疾病有关:肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。当前第36页\共有79页\编于星期六\10点第七章

抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)

乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶,

acetylcholinesterase,AChE)

分布于胆碱能神经元,对Ach特异性高,水解活性高ChE

丁酰胆碱酯酶BuChE,血清酯酶,

假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase)

神经元不存在分布肝脏、血浆、神经胶质细胞和卫星细胞。对Ach特异性低,水解活性弱。

当前第37页\共有79页\编于星期六\10点乙酰胆碱酯酶的结构当前第38页\共有79页\编于星期六\10点Glu:谷氨酸Ser:丝氨酸His:组氨酸

当前第39页\共有79页\编于星期六\10点抗胆碱酯酶药

易逆性抗胆碱酯酶药:新斯的明等抗胆碱酯酶药结合牢固水解较慢

难逆性抗胆碱酯酶药:有机磷酸酯类当前第40页\共有79页\编于星期六\10点

当前第41页\共有79页\编于星期六\10点易逆性抗胆碱酯酶药当前第42页\共有79页\编于星期六\10点[药理作用及作用机制]1、抑制AchE,使Ach增加,产生M和N样作用。2、促进躯体运动神经末梢释放Ach;3、直接激动N2受体。当前第43页\共有79页\编于星期六\10点药理作用1.眼:局部应用结膜充血,瞳孔缩小,调节痉挛作用短于缩瞳,眼内压下降,近视,但对光反射不消失。2.胃肠道:促进胃的收缩,增加胃酸分泌;对食管下段明显兴奋,促进小肠、大肠(特别结肠)的活动。3.骨骼肌神经肌肉接头:抑制胆碱酯酶,逆转竞争型神经肌肉阻滞药的肌肉松弛,新斯的明还有一定的直接兴奋作用,毒扁豆碱无直接兴奋作用;治疗剂量收缩力增强,大剂量导致震颤。游离乙酰胆碱的寿命短于200ms,短于终板电位的衰退时间和肌肉的不应期。一对一,同步。非同步的肌纤维兴奋和纤颤。当前第44页\共有79页\编于星期六\10点4.其他:增加腺体分泌影响心血管系统,作用复杂,主要表现为心率减慢,心输出量下降,大剂量尚见血压下降(与延髓有关)对中枢有一定兴奋作用,高剂量常引起抑制和麻痹当前第45页\共有79页\编于星期六\10点[临床应用]1、重症肌无力:自身免疫引起的烟碱型受体耗竭,标准常规应用药物:新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵,作用短,反复用药2、术后腹气胀和尿潴留,以新斯的明(最有效的抗胆碱酯酶药)皮下注射或口服3、阵发性室上性心动过速:依酚氯胺、新斯的明4、竞争性非除极化肌松药如筒箭毒碱过量中毒的解救,主要用新斯的明、伊酚氯铵和加兰他敏;毒扁豆碱用于阿托品的中毒解救。当前第46页\共有79页\编于星期六\10点5、青光眼以毒扁豆碱、地美溴铵多用,闭角型短时治疗(手术佳);开角型长期治疗(手术不佳),但以前列腺素类、碳酸苷酶抑制剂更常用。6、阿尔茨海默病:他克林,肝毒性大,还有donepezil,rivastigmine,galanthamine.eptastigmine当前第47页\共有79页\编于星期六\10点重症肌无力,以青年女性和老年男性居多。横纹肌无力、疲乏、日重暮轻,活动后加重,休息后减轻为此病的主要症状。肌无力可逐渐发作或迅速发作,可完全恢复或部分恢复。90%病人均有眼外肌无力症状,表现为上眼睑下垂、复视,有吞咽困难及呼吸困难等潜在的致死并发症。后期发作的病人常损伤咀嚼肌,不能吞咽,靠鼻饲喂养,舌伸不出口外。发音困难,声音低,鼻音重,面肌无力,出现苦笑面容,颈部伸屈肌无力迫使病人以双手支撑其头颅。

四肢肌无力多为对称性,近端肌群较远端重,上肢较腿重。麻醉或使用肌松剂后重症肌无力表现为顽固的肌无力。当前第48页\共有79页\编于星期六\10点1.药物治疗:

(1)抗胆碱脂酶类药物:如口服吡啶斯的明,溴化新斯的明。

(2)极化液(普通胰岛素10U和10%氯化钾10ml加10%葡萄糖液500ml中静脉滴注,可加用L-门冬氨酸钾镁或50%葡萄糖)加新斯的明,地塞米松(3)免疫抑制剂:根据免疫功能情况分别应用:如①口服强的松②环磷酰胺③硫唑嘌呤。

2.胸腺治疗:可考虑胸腺切除术,或钴60作放射源行胸腺放射治疗。

3.血液疗法:可血浆替换疗法。

当前第49页\共有79页\编于星期六\10点[不良反应]胆碱能危象(cholinergiccrisis):重症肌无力的病人,短时间内反复给药,造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。当前第50页\共有79页\编于星期六\10点常用易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明(neostigmine),为人工合成品1、具有季胺基团,不易通过血脑屏障,无中枢作用;对骨骼肌、胃肠平滑肌强,对腺体、眼(不透过角膜)、心血管、支气管平滑肌弱2、体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解,部分以原形肾排。3、治疗重症肌无力,可口服(吸收差,口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上)、皮下、肌内注射,静注危险性大;也用于腹气胀、尿潴留(不用于机械性肠道或泌尿道梗阻病人)、阵发性室上性心动过速、竞争性神经肌肉阻滞药的中毒解救。当前第51页\共有79页\编于星期六\10点

吡斯的明(pyridostigmine)主要用于重症肌无力,也用于术后麻痹性肠梗阻和尿潴留。特点:1.作用弱、起效慢、维持久(6-8h)2.不良反应少,安全范围大。很少引起胆碱能危象。当前第52页\共有79页\编于星期六\10点毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱,现已人工合成。本品水溶液不稳定,药液为棕色,易氧化成红色后,使疗效减弱,而且刺激性大。当前第53页\共有79页\编于星期六\10点作用机制:无直接兴奋作用抑制AchE,使Ach增加,通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体,使瞳孔缩小,前房角间隙变宽,房水易于回流而降低眼内压。主要用于治疗青光眼,但不作首选药,0.05%溶液滴眼。可先毒扁豆碱后毛果芸香碱当前第54页\共有79页\编于星期六\10点特点:1、作用快、强、持久,可维持1-2天。2、局部刺激性大,滴眼后可引起明显的睫状肌收缩,调节痉挛,引起头痛,长期用药,病人不易耐受3、本品为叔胺类化合物,易由胃肠道、皮下及粘膜吸收,滴眼时需压迫内眦以防吸收,易通过血脑屏障,产生中枢作用,小剂量兴奋,大剂量抑制。4、本品对M、N受体兴奋作用选择性差,副作用大,全身毒性反应严重,大剂量中毒时可引起呼吸麻痹。当前第55页\共有79页\编于星期六\10点依酚氯胺(edrophoniumchoride)特点:1、抗AchE作用较弱,但对骨骼肌的兴奋作用快、强、短。5-15min后作用消失,故不作为治疗用药。2、主要用于诊断重症肌无力。当前第56页\共有79页\编于星期六\10点方法:快速静脉注射依酚氯胺2mg,30-45秒后未见药效,再静脉注射8mg,出现短暂肌肉收缩而未见舌肌纤维收缩,提示为诊断阳性(重症肌无力),而出现舌肌纤维收缩者为非重症肌无力的其他患者。准备阿托品以防毒性反应。当前第57页\共有79页\编于星期六\10点安贝氯铵(ambenoniumchloride,酶抑宁)特点:抗AchE作用持久,主要用于重症肌无力的治疗,特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。当前第58页\共有79页\编于星期六\10点

加兰他敏(galanthamine)特点:抗AchE作用只有毒扁豆碱的1/10,对重症肌无力疗效较差,主要用于脊髓灰质炎(小儿麻痹症)后遗症的治疗,以改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救当前第59页\共有79页\编于星期六\10点

地美溴铵(demecariumbromide)特点:抗AchE作用快、持久,滴眼后15-60Min使瞳孔缩小,24h眼内压降低达高峰,可持续9天以上。主要用于青光眼治疗。特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。当前第60页\共有79页\编于星期六\10点

他克林(tacrine)特点:1、口服胃肠道易吸收,但首关消除明显,生物利用度及个体差异均较大。2、本品为中枢AchE抑制药,中枢滞留时间较长,主要用于治疗阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,早老痴呆病)。对轻中度患者较好。当前第61页\共有79页\编于星期六\10点3、本品最常见和最严重的毒性为肝毒性,使ALT高,如出现黄疸时,应立即停药。当前第62页\共有79页\编于星期六\10点新斯的明吡斯的明依酚氯胺加兰他敏氨贝氯胺毒扁豆碱地美溴铵重症肌无力++诊++竞争型神经肌肉阻滞药中毒+++腹气胀、尿潴留++青光眼++阿尔茨海默病+阵发性室上性心动过速+当前第63页\共有79页\编于星期六\10点(二)、难逆性抗胆碱酯酶药

——有机磷酸酯类

杀虫剂:敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏、内吸磷和对硫磷等。战争毒气:如沙林、梭曼和塔崩等。当前第64页\共有79页\编于星期六\10点1.中毒机制胆碱酯酶有机磷酸酯类胆碱酯酶与有机磷酸酯类的复合物磷酰化胆碱酯酶中毒机制示意图当前第65页\共有79页\编于星期六\10点2.中毒途径

皮肤、呼吸道及消化道职业性中毒:最常见,经皮肤或呼吸道非职业性中毒:大多消化道当前第66页\共有79页\编于星期六\10点3.中毒表现1)急性中毒:急性胆碱能危象M样症状N样症状中枢神经系统症状轻度中毒:M样症状为主中度中毒:同时出现M样和N样症状严重中毒:M、N样和中枢神经系统症状当前第67页\共有79页\编于星期六\10点M样症状:Ach激动M受体所致

严重表现:恶心、呕吐、腹痛、腹泻;流泪、大汗淋漓、口吐白沫;瞳孔缩小;大小便失禁;呼吸困难、心率减慢、血压下降、阴茎勃起等。N样症状:激动NN受体:心动加快,血压升高

激动NM受体:疲劳,不自主肌束抽搐、震颤,并可导致肌无力、麻痹,最严重呼吸肌麻痹中枢症状:表现为先兴奋、不安、精神错乱、全身抽搐、继而惊厥,后转为抑制,出现意识模糊、共济失调、谵言、反射消失、昏迷、中枢性呼吸麻痹及延髓血管运动中枢抑制的血压下降。当前第68页\共有79页\编于星期六\10点眼和呼吸道吸入:首先是眼和呼吸道症状,如瞳孔明显缩小,眼球疼痛,结膜充血、睫状肌痉挛,视力模糊,眼眉额疼痛;血压下降引起交感兴奋,瞳孔作用不明显;泪腺、鼻腔腺体、唾液腺、支气管、胃肠道腺体分泌增加;胸腔紧缩感、哮鸣样呼吸、呼吸困难胃肠道吸入,首先是胃肠道症状如厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻皮肤吸收,首先最邻近部位出汗和肌束颤动当前第69页\共有79页\编于星期六\10点死亡原因:呼吸衰竭和继发性心血管功能障碍呼吸衰竭原因:喉痉挛、支气管收缩;气管和支气管腺体和唾液腺分泌增加;膈肌和肋间肌麻痹;中枢性呼吸抑制。当前第70页\共有79页\编于星期六\10点2).慢性中毒多发生于长期接触农药的人员,无特殊治疗药物,需更换工种。主要表现:血中AchE活性持续明显下降。临床体征:神经衰弱综合征、腹胀、多汗、偶见肌束颤动及瞳孔缩小。当前第71页\共有79页\编于星期六\10点

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