肺癌新分类与分子靶点

肺癌组织学新分类与鉴别诊断

郑州大学第二附属医院肿瘤科张中冕当前第1页\共有40页\编于星期六\10点既往肺癌的组织学分类

小细胞肺癌(SCLC)燕麦细胞型复合型非小细胞肺癌(NSCLC)鳞癌腺癌大细胞癌腺鳞癌肉瘤样癌其他当前第2页\共有40页\编于星期六\10点腺癌是一种具有腺样分化或粘液分泌的恶性上皮肿瘤，表现为腺泡状、乳头状、细支气管肺泡性或实性伴有粘液的生长方式，或者上述表现混合存在是目前肺癌发病率最高的

类型约占40-50％当前第3页\共有40页\编于星期六\10点鳞状细胞癌是一种起源于支气管上皮的变型角化和/或细胞间桥的恶性上皮肿瘤。这些特征随分化程度的不同而变化，在分化良好的肿瘤中明显，而在分化较差的肿瘤中不显著占肺癌的比例为20-30％绝大多数由吸烟引起当前第4页\共有40页\编于星期六\10点IASLC/ATS/ERS肺腺癌的分类（2011年）浸润前病变非典型腺瘤性增生原位腺癌（≤3cm原来的BAC）

非黏液性黏液性黏液/非黏液混合性微浸润性腺癌（≤3cm贴壁状为主的肿瘤，浸润灶≤5mm）

非黏液性黏液性黏液/非黏液混合性当前第5页\共有40页\编于星期六\10点

浸润性腺癌

肺腺癌，以鳞屑样生长方式为主（之前的非粘液性BAC)肺腺癌，以腺泡样生长方式为主肺腺癌，以乳头状生长方式为主肺腺癌，以微乳头状生长方式为主肺腺癌，以实性生长方式为主

（透明细胞腺癌、印戒细胞癌）

变异型

浸润性黏液型腺癌（之前的黏液型BAC）胶样型腺癌（包括黏液性囊腺癌）胎儿型腺癌肠型腺癌

当前第6页\共有40页\编于星期六\10点精炼诊断NSCLC-NOS当前第7页\共有40页\编于星期六\10点当前第8页\共有40页\编于星期六\10点当前第9页\共有40页\编于星期六\10点肺癌小标本：鉴别诊断以减少NSCLCNOS当前第10页\共有40页\编于星期六\10点当前第11页\共有40页\编于星期六\10点小标本活检及细胞学分类2004年WHO分类IASLC/ATS/ERS的最新分类腺癌混合性腺泡样乳头状实性清晰呈现腺癌的形态学表现：腺癌，描述可辨别的呈现类型（包括未包括在2004年WHO分类中的微乳头状腺癌）Comment：若为单纯的鳞屑样生长——注意在这个小标本中，不能排除存在浸润成分细支气管肺泡癌（非粘液型）腺癌伴鳞屑样生长型（若为单纯性，需注意：不能排除存在浸润成分）细支气管肺泡癌（粘液型）粘液型腺癌（描述呈现的类型）胎儿型腺癌伴胎儿型粘液型（胶样）腺癌伴胶样型印戒细胞腺癌伴（描述呈现的类型）及印戒细胞特征透明细胞腺癌伴（描述呈现的类型）及透明细胞特征在2004年WHO的分类中无对应——绝大多数为实性腺癌无腺癌的形态学表现（特殊染色支持）：非小细胞癌，支持腺癌TravisWD,etal.JThorOncol2011;6(2):244-285.当前第12页\共有40页\编于星期六\10点手术切除标本中肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分类肺腺癌浸润前病变浸润性腺癌微浸润腺癌（≤3cm，以鳞屑样生长方式为主且浸润≤5mm）浸润性腺癌变异型非典型腺瘤样增生原位腺癌（≤3cm，之前的BAC）非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型以鳞屑样生长方式为主（浸润>5mm，之前的非粘液型BAC）以腺泡样生长方式为主以乳头状生长方式为主以微乳头状生长方式为主以实性生长方式为主伴粘蛋白产生浸润性粘液型腺癌（之前的粘液型BAC）胶样型腺癌胎儿型腺癌（低级别、高级别）肠型腺癌非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型TravisWD,etal.JThorOncol2011;6(2):244-285.当前第13页\共有40页\编于星期六\10点鳞屑样生长方式当前第14页\共有40页\编于星期六\10点肺腺癌，以鳞屑样生长方式为主当前第15页\共有40页\编于星期六\10点肺腺癌，乳头样、微乳头样生长方式当前第16页\共有40页\编于星期六\10点MUC1＋当前第17页\共有40页\编于星期六\10点肺腺癌，腺泡样生长方式当前第18页\共有40页\编于星期六\10点腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索主要的组织学亚型分子学特征CT扫描表现相关的基因信号通路非粘液性AIS及MIATTF-1+(100%)EGFR突变不吸烟者：10-30%KRAS突变吸烟者：10-30%GGN，部分实体性结节未知鳞屑样(非粘液性)TTF-1+(100%)EGFR突变不吸烟者：10-30%EGFR扩增：20-50%KRAS突变吸烟者：10%BRAF突变：5%部分实体性结节GGN或实体性结节低细胞周期刺激乳头状TTF-1+(90-100%)EGFR突变：10-30%EGFR扩增：20-50%KRAS突变：3%(缺乏KRAS)ERBB2突变：3%p53突变：30%BRAF突变：5%实体性结节低细胞周期刺激高EGFR高notchAIS，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子TravisWD,etal.JThoracOncol2011;6(2):244-285.当前第19页\共有40页\编于星期六\10点腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索主要的组织学亚型分子学特征CT扫描表现相关的基因信号通路腺泡样TTF-1+或—KRAS突变在吸烟者中(20%)EGFR突变<10%不吸烟者EGFR扩增：10%EML4/ALK易位：>5%P53突变：40%实体性结节高PDG低EGFR低血管新生微小乳头状KRAS突变(33%)EGFR突变(20%)BRAF突变(20%)未知未知AIS，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子TravisWD,etal.JThoracOncol2011;6(2):244-285.当前第20页\共有40页\编于星期六\10点实性腺癌伴粘液当前第21页\共有40页\编于星期六\10点当前第22页\共有40页\编于星期六\10点腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索主要的组织学亚型分子学特征CT扫描表现相关的基因信号通路实体性TTF-1(70%)MUCI阳性KRAS突变吸烟者：10-30%EGFR突变不吸烟者：10-30%EGFR扩增：20-50%EML4//ALK易位>5%p53突变：50%LRPIB突变INHBA突变实体性高细胞周期刺激高血管新生高JAK-STAT低notch浸润型粘液性腺癌TTF-1(0-33%阳性)KRAS突变：80-100%无EGFR突变MUC5+MUC6+MUC2+实变，充气支气管征；较GGO少见未知AIS，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子TravisWD,etal.JThoracOncol2011;6(2):244-285.当前第23页\共有40页\编于星期六\10点当前第24页\共有40页\编于星期六\10点肺腺癌病理诊断标本取材的分类：手术切除标本、小活检及细胞学。

（约70%的肺癌是以小活检和细胞学为诊断依据的）诊断注意事项：

不应在小活检或细胞学标本中作出AIS、MIA或大细胞癌的诊断。

(此类诊断须在对肿瘤进行全面取材基础上得出)。

当前第25页\共有40页\编于星期六\10点肺腺癌新分类的描述

例如：

肺腺癌，以实性生长方式为主

10%呈腺泡样生长方式

5%呈乳头状样生长方式

※肿瘤成分只要达到5%就应在诊断中描述。

之前WHO分类中，仅当肿瘤成分（某一特殊生长方式）所占比例达到10%时才被视为一种构成成分，

当前第26页\共有40页\编于星期六\10点

非小细胞肺癌的分子靶点肿瘤细胞分子特征对临床获益有重要作用目前大量新的疗法在进行临床开发EML-ALKMetPI3K1.Sharma,etal.NatRevCancer2010非小细胞肺癌细胞株突变PDGFRPIK3CAALKMETROSEGFRERBB2BRAFMEK1KRAS当前第27页\共有40页\编于星期六\10点

美国肺癌突变联盟Krisetal

当前第28页\共有40页\编于星期六\10点KrisMG,etal.ASCO2011.AbstractCRA7506.

NSCLC单一突变驱动基因的发生率

（美国肺癌突变联盟

）Mutationfoundin54%(280/516)oftumorscompletelytested(CI:50%to59%)NomutationdetectedKRAS22%EGFR17%EML4-ALK7%Doublemutants3%BRAF2%PIK3CAHER2MEK1NRASAKT1METAMP当前第29页\共有40页\编于星期六\10点#SingleMutationsALKALTBRAFEGFRHER2KRASMEK1METNRASPIK3CAALK(38)X1211AKT1(0)XBRAF(9)X1EGFR(89)X13HER2(3)XKRAS(114)X11MEK1(2)X11METAMP(3)XNRAS(2)XPIK3CA(6)X

97%突变基因相互排斥

（美国肺癌突变联盟）KrisMG,etal.ASCO2011.AbstractCRA7506.当前第30页\共有40页\编于星期六\10点T854AE884KL747SD761Y敏感性突变Sharma,etal.NatRevCancer2007表皮生长因子受体的突变抗药性突变当前第31页\共有40页\编于星期六\10点EML4-ALK

在NSCLC的基因融合3～7%的非小细胞肺癌患者有EML4-ALK的基因融合1检测可用主要见于腺癌

(与表皮生长因子突变相互排斥)2I/II期试验在crizotinib,口服

c-MET和ALK抑制剂选择性病人：

DCR=70%3个性化治疗非小细胞肺癌的远期潜力1.Koivunen,etal.ClinCancerRes20082.Shaw,etal.ASCO2009;3.Bang,etal.ASCO2010当前第32页\共有40页\编于星期六\10点NSCLC基因突变人种之间的差异

EGFR突变44.39K-ras突变

7.125ALK-EML416.15

中国人（%）

高加索人（%）当前第33页\共有40页\编于星期六\10点肺腺癌新的融合基因KIF5B-RET33岁，非吸烟，EGFR&KRAS&ALK均（-）新发现存在KIF5B-RET融合基因表达肺腺癌发生率4.3%-8%当前第34页\共有40页\编于星期六\10点ROS融合基因：FISHROS融合基因：IHC当前第35页\共有40页\编于星期六\10点基因异常基因定位鳞癌腺癌P5317p13.151%36%PI3KCA扩增3q26.333%6%SOX2扩增3q26.3-q27

23%非常罕见FGFR1扩增8p1222%1%PTEN突变10q23.310%2%MET扩增7q31.3

3%-21%3%-21%PTEN缺失10q23.38%-20%8%-20%KRAS突变12p12.16%21%EGFRvⅢ突变

7p125%非常罕见肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比（一）ClinCancerRes,2012;18:2443-51当前第36页\共有40页\编于星期六\10点LKB1突变

19p13.35%23%DDR2突变

1q23.34%1%Her2过表达

17q11.2-q12,17q213%-5%5%-9%PI3KCA突变3q26.33%3%BRAF突变

7p342%1-3%EGFR突变

7p12<5%