美国植物药开发与审评-寇秀静-课件

美国植物药开发与审评从首个植物药NDA批准探讨寇秀静2012SFDAAdvancedDrugRegistrationTraining1声明本人为罗氏制药公司员工原就职于北京大学药物信息与工程研究中心演讲中所陈述观点仅代表演讲者本人观点，不代表罗氏制药公司或北京大学立场2报告内容植物药背景介绍1FDA植物药产品行业指南2FDA批准的首个植物药3美国植物药开发现状43什么是植物药？发酵产品高度纯化的植物原料药化学修饰的植物原料药过敏原提取物疫苗4药品缓解、治疗、治愈、诊断或预防疾病或其相关症状（疾病声明）膳食补充剂保持健康（结构或功能声明）植物药vs.膳食补充剂以用途及标签区分植物药&膳食补充剂5Source：FDAFood,DrugandCosmeticsAct有助记忆力治疗健忘症6改善睡眠治疗失眠7从植物开发新药的方法活性混合物单一活性成分植物药高度纯化药物一个种属一个化合物一个药物一个或多个种属一个多个化合物一个植物药8草药产品以往人用经验专家意见文献回顾安全性与有效性数据不必包括根据临床试验植物药临床数据要求与非植物药无区别必须证明临床有效性和安全性产品质量标准FDA欧洲及加拿大植物药上市批准：不同监管要求9报告内容植物药背景介绍1FDA植物药产品行业指南2FDA批准的首个植物药3美国植物药开发现状410FDA:植物药产品行业指南

IndustryGuidelinesforBotanicalDrugProducts

2004年7月发布11Source：FDAWebsite指南的基本原则不要求进一步纯化不必一定证实植物产品的活性成分质量控制扩展至原药材非临床评估可以减少或推后安全性及有效性标准与非植物药相同早期临床研究研究要求:对非临床药理/毒理研究/CMC的早期要求可以明显减少12植物药临床研究认可人类既往使用经验FDA通常采用以往非对照人类使用经验，以加速早期阶段有限的评估治疗可能性的研究对支持IND申请的CMC和非临床评价的要求取决于：以往人用经验与传统剂型和用法的差异申请的临床研究规模13植物药审评:不同的要求IND安全性审评早期研究(I/II期)充分的质量控制(CMC,单批次是可接受的)支持安全性的其他人用经验？需要的临床前毒理研究?扩大研究(III期)多批次，稳定性和规格重复剂量动物毒理研究

新药申请安全性/有效性;质量及疗效一致14FDAGuidance:M3NonclinicalSafetyStudiesfortheConductofHumanClinicalTrialsforPharmaceuticals/cder/guidance/1855fnl.pdf15纯化合物完全遵循要求的毒理研究－两个种属动物支持首次人体研究及治疗期

用于毒理研究的原料药批次非高度纯化植物药人类既往使用经验有助于安全性评估

－动物毒理研究可减少或推迟用于毒理或药理毒理或药理研究的原料药批次与临床研究相似非临床研究16活性成分及每个成分的特征不完全明确由于植物药的生物学属性，保持其稳定性有一定困难批次间的不一致性栽培后加工方法的改变及其对于治疗效果的潜在影响进一步使植物性药材的质量问题复杂化植物药独有的监管问题17Source：ShawTChen,etal.Newtherapiesfromoldmedicines.Oct2008植物药的质量控制比高纯化药物更为复杂，合理的质量保证必须实施有效的方法包括：控制种植中的原药材“指纹图谱”进行标志化合物色谱分析并开发临床相关的生物活性测定以量化其作用虽然可能达不到高度纯化药物所要求的在分子水平程度上批次间的一致性，但基于多种分析技术的综合评估有可能提供质量控制的必需水平上市的批次是否可以观察到与临床试验中相同的治疗效果植物药监管问题18植物药监管问题严格的CMC治疗等效CMC/变化治疗等效？小分子化学药物植物药19稳健的CMC控制（原药材，抽提及纯化）采用临床相关的生物活性测定（活性成分不详或较多，缺乏与疗效关联的化学标志物）平坦的剂量响应关系（无剂量限制安全问题）III期临床试验对植物药进行多批次检验－批次与治疗阴性关系应当考虑上市后确证性研究植物药监管问题确保质量及上市批次的疗效一致性20Source：ShawTChen,etal.Newtherapiesfromoldmedicines.Oct2008报告内容植物药背景介绍1FDA植物药产品指南2FDA批准的首个植物药3植物药开发现状421FDA首个批准上市的植物药

VeregenTM2223通用名：茶多酚（kunecatechins）原料药：绿茶叶水提物15%局部外用软膏适应症：外生殖器及肛周尖锐湿疣开发公司：德国MediGeneAG批准日期：2006年10月VeregenTM24批准：21个国家上市：5个国家美国2009.02奥地利2010.6西班牙2012.06德国2010.03瑞士2012.10VeregenTM

批准上市情况2010年被美国卫生部列入性传播疾病治疗指南25Source：MediGeneAGWebsit26尖锐湿疣人类乳头瘤病毒感染所致的生殖器疣传播最快的性传播疾病之一全球30,000,000患者

治疗减少不适预防恶化及感染传播手术或药物清除疣体防止复发已批准局部药物：Condylox(1990)Aldara

(1997)27Veregen治疗机理28化学生产质量控制审评（CMC）医学审评有效性安全性医学审评中提出的问题FDA审评VeregenTM29Source：FDAreviewdocument.NDA21-902从Camelliasinensis(L.)OKuntze绿茶叶中提取的以茶多酚为主的植物制剂茶多酚85－95%（8种已知儿茶素）55％的Epigallocatechingallate(EGCg)其它3种主要儿茶酚4种儿茶酚衍生物其他已知成分2.5%未确定成分VeregenTM30终产品含90%儿茶酚和10%未知成分整体临床有效，质量可控单一植物单一部位无需提供每种主要成分是否都与安全性或有效性有关所有成分均视为药物活性物质组成部分原料药中各主要成分含量和比例相对固定，保证了整体原料作为活性物质可行化学审评31原料药标准根据临床研究使用批次(5批次)中儿茶酚含量确定最低含量±10%（确保有效）

最高含量±10%（

确保安全）控制每种主要和次要儿茶酚以及严格控制高效液相色谱峰值与未知成分的关系有助于确保上市后批次的治疗一致性，上市后有关这些方法的任何变更必须先经FDA批准化学审评32质量控制扩展至原药材栽培品种：用于生产批次的原药材要限于相同的栽培品种茶场：用于未来生产的栽培品种应来自于与临床试验所用原药材的同一茶场任何栽培品种或茶场的变更，均须递交申请并获得批准在原药材和植物水平减少化学成分的可变性化学审评33FDA审评VeregenTM化学生产质量控制审评（CMC）医学审评有效性安全性医学审评中提出的问题34受试者188215个国家96个研究中心尖锐湿疣+含药成份1085尖锐湿疣+含药成份一日三次915≥12w856例16w797例15%397例10%

400例研究分期研究NO.10%15%受试者人数用药时间1期CT1004421期CT10162191期CT10192022h2期CT1101622期CT1008601/2期EPI-004832期EPI-003812期CT1007383w2/3期CT1005798027212w3期CT101740039750316w3期CT101850216w医学审评35治疗期最长16周0dayVisit1Visit2-Visit8随访期12周20wVisit1028wVisit11W02468101214162024xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx筛查Exam/signLabLocalAE16wVisit9医学审评36三组平行设计10％:15％:安慰剂为2:2:1主要终点指标完全清除率：所有基线疣和新生疣完全清除次要终点指标完全清除时间≥75％的疣被清除的患者比例痊愈患者的复发率医学审评3738医学审评：有效性P<0.05P<0.001完全清除率%医学审评：有效性完全清除率%10%美国受试者分类回归树分析病程长（>447d）包皮环切率高与整体人群趋势一致39医学审评：安全性安慰剂N=24710%软膏N=40015%软膏N=515不良事件70%85%84%男女61%82%85%86%84%84%严重不良事件01%(4)1%(5)治疗相关SAE0＜1%（1）＜1%（2）主要不良事件均为皮肤局部反应40治疗期间重度局部反应发生比例剂量相关性15%更易致敏2组耐受性没有差异1%，14.2%，14.4%医学审评：安全性41FDA审评VeregenTM化学生产质量控制审评（CMC）医学审评有效性安全性医学审评中提出的问题42全身暴露极少_基于整体研究数据（临床药理/安全性/非临床)表明文献支持关于药物的全身吸收数据从标签删除IV期上市后研究医学审评中提出的问题临床药理数据缺陷药代动力学研究中，样本检测时间超过最佳稳态时间窗难于评价局部使用后的全身吸收提供了儿茶素含量的相对比较QA43Veregen低浓度局部外用，全身吸收率低于口服剂量30倍相关文献支持Veregen体外及动物研究支持临床研究未见肝毒性结论：无安全性担忧！医学审评中提出的问题既往人用历史中的肝毒性15例肝毒性报告&含茶多酚减肥保健品动物实验肝毒性QA44没有充分信息评估复发率不能在标签中包括复发率数据上市后IV期研究医学审评中提出的问题缺乏充分信息评价复发率以同种方式记录随访未复发和未随访患者QA45不能作为关键性研究纳入有效性分析建议III期调整主要有效性终点：治疗结束时没有清除所有疣者为无应答医学审评中提出的问题II/III期研究的主要终点指标疗程12周主要疗效终点中未包括新生疣的清除率QA46报告内容植物药背景介绍1FDA植物药产品指南2FDA首个批准的植物药3美国植物药开发现状447注：1990‐1998年：5‐10个/年IND:新药研究申请递交至FDA的新药研究申请美国植物药开发现状48Source：ShawTChen,etal.Newtherapiesfromoldmedicines.Oct2008美国植物药开发现状治疗领域分布49Source：ShawTChen,etal.Newtherapiesfromoldmedicines.Oct200836%是作用更为复杂的多个植物的复合物40%申请由商业性申办者递交60%学术研究者提交大部分开展的是小规模的概念验证性研究，并无意将其商品化尽管多数研究者在递交申请时得到了生产商的支持，生产商不愿意直接参与产品的申报没有来自于生产商的详细CMC信息，FDA通常很难评估产品的质量和安全性美国植物药开发现状50Source：ShawTChen,etal.Newtherapiesfromoldmedicines.Oct2008多数申请者放弃开展支持最初人体研究的非临床毒性研究根据文献和参考辞书中记载的以往人用经验来评估初期临床研究的安全性13%IND临床研究被搁置以往人用经验和/或已有的动物毒性数据不足以支持临床研究的安全性植物性药材、原料药或产品的特征说明不充分动物实验中未对植物药产品中有潜在严重毒性的成分充分试验质量问题临床试验的设计问题，如对照不充分、没有先前临床经验或动物资料支持的研究期延长、以及没有恰当地定义研究受试者美国植物药开发现状51Source：ShawTChen,etal.Newtherapiesfromoldmedicines.Oct2008很少有商业性的植物药IND进入临床后期开发阶段三期临床试验前为提供质量保证而需要阐明不明确的混合物特性的困难如何把传统补充医