药物化学镇静催眠药

药物化学镇静催眠药第一页，共三十页，编辑于2023年，星期一镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁的药物。催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入近似睡眠状态的药物。两者并无明确界限，而只有量的差别。一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。

简介

分类苯并二氮䓬类：地西泮，奥沙西泮，等巴比妥类（自学）：苯巴比妥，硫喷妥钠，等非苯二氮氮䓬类GABAA受体激动剂：唑吡坦，等第二页，共三十页，编辑于2023年，星期一一、苯并二氮䓬类药物结构特点：苯二氮䓬体系－苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核作用机制：当苯二氮䓬类药物占据苯二氮䓬受体时，则GABA就更易打开Cl-通道，促进Cl离子内流，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。第三页，共三十页，编辑于2023年，星期一第四页，共三十页，编辑于2023年，星期一中枢神经抑制性递质－氨基丁酸（GABA）作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放频率增高，Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制苯二氮卓受体与GABA受体复合当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。第五页，共三十页，编辑于2023年，星期一代表药物：地西泮－偶然获得的创新药物苯并庚氧二嗪喹唑啉N-氧化物氯氮䓬（氯眠宁）

地西泮

diazepam（Roche的目标化合物）（反应的主要产物无活性）（反应的副产物有活性）（结构简化产物）第六页，共三十页，编辑于2023年，星期一第一个苯并二氮卓类药物是偶然发现的，原计划合成苯并庚氧二嗪，得到的化合物没有安定活性，于是中止了此项目，两年后清理仪器时，发现烧瓶中的结晶，于是将其送去作药理试验，意外发现有明显的安定作用，再进一步根据反应条件推导其结构。第七页，共三十页，编辑于2023年，星期一地西泮的水解特点：1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应；4，5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此，4，5位间开环，不影响药物的生物利用度。第八页，共三十页，编辑于2023年，星期一地西泮的体内代谢过程C-3位羟基化生成temazepam；N去甲基生成去甲地西泮，继而C-3位羟基化生成oxazepam；temazepam和oxazepam均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝肾功能不良者使用，已广泛用于临床。奥沙西泮oxazepam

替马西泮temazepam

地西泮diazepam去甲地西泮

第九页，共三十页，编辑于2023年，星期一地西泮的合成地西泮第十页，共三十页，编辑于2023年，星期一其他本类药物氟西泮(flurazepam)劳拉西泮(lorazepam)硝西泮(nitrazepam)氟硝西泮(flunitrazepam)溴替唑仑（brotizolam）三唑仑（triazolam）艾司唑仑（estazolam）阿普唑仑（alprazolam）第十一页，共三十页，编辑于2023年，星期一构效关系以长链烃基取代,可延长作用；1，2位并入三唑环，增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，活性大大增强。七元亚胺内酰胺环是活性必需结构；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。4，5双键被饱和或骈入四氢恶唑环，增加镇静和抗抑郁作用。5位为苯基取代，专属性很强，若以其他基团替代，活性降低；在苯基2位引入吸电子基团，如氟，可明显增强活性。7-位引入吸电子基团，如硝基，可使水解反应几乎都在4，5位上进行，可明显增强活性；当A环（左环）被其他芳杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。第十二页，共三十页，编辑于2023年，星期一二、巴比妥类药物（自学）结构特点：环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和异戊基双取代第十三页，共三十页，编辑于2023年，星期一二、巴比妥类药物临床常用巴比妥类镇静催眠药物：barbitalphenobarbitalamobarbitalcyclobarbitalsecobarbitalpentobarbitalhexobarbitalthiopentalsodium第十四页，共三十页，编辑于2023年，星期一二、巴比妥类药物理化性质：巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡巴比妥酸

单内酰亚胺

双内酰亚胺

三内酰亚胺第十五页，共三十页，编辑于2023年，星期一二、巴比妥类药物理化性质：酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐。第十六页，共三十页，编辑于2023年，星期一二、巴比妥类药物理化性质：水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解。为避免注射剂水解失效不能预先配制，进行加热灭菌。须制成粉针剂，临用时溶解。第十七页，共三十页，编辑于2023年，星期一二、巴比妥类药物作用机制：作用于网状兴奋系统的突触传递过程，通过抑制上行激活系统的功能；使大脑皮层细胞兴奋性下降；产生镇静催眠及抗惊厥作用。临床应用：催眠药；治疗癫痫大发作。第十八页，共三十页，编辑于2023年，星期一二、巴比妥类药物合成通法：丙二酸二乙酯的合成方法第十九页，共三十页，编辑于2023年，星期一二、巴比妥类药物构效关系：巴比妥酸无镇静催眠作用当5位的两个氢被取代后才呈现活性。第二十页，共三十页，编辑于2023年，星期一二、巴比妥类药物构效关系：5位基团取代成不同的巴比妥类药物作用强弱和快慢----药物的理化性质作用时间长短----药物的体内代谢速度第二十一页，共三十页，编辑于2023年，星期一二、巴比妥类药物构效关系：5位基团不同取代生成不同的巴比妥类药物作用强弱和快慢----药物的理化性质（1）解离常数（2）脂水分配系数作用时间长短----药物的体内代谢速度第二十二页，共三十页，编辑于2023年，星期一二、巴比妥类药物药物的分子和离子形式：药物应有适当的解离度分子形式透过生物膜离子形式产生作用第二十三页，共三十页，编辑于2023年，星期一二、巴比妥类药物解离度与药效的关系：在生理pH7.4的条件下体内解离度影响进入脑内药物的量影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢第二十四页，共三十页，编辑于2023年，星期一二、巴比妥类药物巴比妥酸无活性：巴比妥酸和苯巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障进入脑内的药量极微无镇静、催眠作用

pKa未解离百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02第二十五页，共三十页，编辑于2023年，星期一二、巴比妥类药物分子态易于吸收及进入中枢发挥作用：Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91%Hexobarbital的作用比Phenobarbital快第二十六页，共三十页，编辑于2023年，星期一二、巴比妥类药物药物作用与脂水分配系数的关系：保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位溶于水在体液中转运溶于脂透过细胞膜第二十七页，共三十页，编辑于2023年，星期一二、巴比妥类药物脂水分配系数：脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw非水相常用正辛醇第二十八页，共三十页，编辑于2023年，星期一二、巴比妥类药物代谢与药物持续作用时间：易代谢：药物作用时