药物临床试验运行及质量控制

药物临床试验运行及质量控制第一页，共四十九页，编辑于2023年，星期一概述药品注册——安全、有效、可控——药物临床研究——GCP——伦理、科学、完整真实——规范、标准化为达到GCP的要求所要采取的措施：资格（机构、人员）制度（人员职责、工作要求）规范（技术性要求）SOP（工作程序，操作程序）急救预案质控：多方面、多环节质控（专业质控，医院机构管理部门质控，监查，稽查，视察）第二页，共四十九页，编辑于2023年，星期一基本运行程序承接项目方案制定伦理审批试验药物、资料等的准备试验药物、资料等接收试验启动受试者筛选、入组、试验药物的发放、治疗、随访试验记录数据录入、统计分析总结第三页，共四十九页，编辑于2023年，星期一项目承接项目来源：注册申请人直接申请CRO公司申请牵头单位委托其他项目类别：国内多中心、国际多中心、单中心Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，验证性试验，生物等效第四页，共四十九页，编辑于2023年，星期一项目承接需要的资料和了解的信息：临床批件研究者手册初步试验方案能按GMP要求生产试验药物的证明组长单位初步的试验费用预计完成的病例数预计完成的时限第五页，共四十九页，编辑于2023年，星期一项目承接需要考虑的因素：试验药物和试验方案的风险本专业病源、病种能否满足要求本专业是否有足够的人员和时间来完成该项试验试验费用是否合理申办方的信誉度和工作能力各中心是否有良好的协作精神第六页，共四十九页，编辑于2023年，星期一项目承接工作程序：专业拟同意机构拟同意专业同意机构同意签署合同第七页，共四十九页，编辑于2023年，星期一项目承接签署合同应注意的地方：申办应承担的职责:出钱、出力、质控、提供相关资料等申办方承担脱落病例的费用承担监查任务（必须有专职、专业的监查员）如发生因申办方的试验药物或研究方案所需的诊断检查引起的不良事件并对受试者造成伤害的国际多中心：英文合同，中国法律拒绝格式合同合同签字、盖章专业签字机构签字、盖章第八页，共四十九页，编辑于2023年，星期一方案制定试验方案的制定程序：研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施国际多中心试验方案第九页，共四十九页，编辑于2023年，星期一方案制定方案制定前必须考虑的因素：试验的目的（探索性、确证性、验证性、耐受性、药代动力学、药物相互作用、生物等效……）试验分期试验药物的安全性、用法、用量等目标适应症、目标人群制定试验方案的原则：科学性（随机、对照、重复）伦理性可操作性高效性第十页，共四十九页，编辑于2023年，星期一方案制定－试验设计对照的类型：空白对照安慰剂对照阳性药物剂量对照第十一页，共四十九页，编辑于2023年，星期一方案制定－试验设计安慰剂对照：目的：克服研究者、受试者、参与评价疗效和安全性的工作人员等由于心理因素所形成的偏倚要求：双盲第十二页，共四十九页，编辑于2023年，星期一方案制定－试验设计安慰剂对照的优点：能可靠地证明受试药物的疗效可检测受试药的“绝对”有效性和安全性具有较高的效率，只需要较小的样本量能最大限度地减少受试者和研究者的主观期望和偏倚第十三页，共四十九页，编辑于2023年，星期一方案制定－试验设计安慰剂对照的缺点：伦理学方面可能中途退出试验，影响试验质量研究人群无代表性，试验结果的通用性就会出现问题

第十四页，共四十九页，编辑于2023年，星期一方案制定－试验设计安慰剂对照的适应范围：安慰剂对照不用于急性、重症或有较严重器质性病变的患者，常用于轻症或功能性疾病的患者一种新药用于尚无已知有效药物可以治疗的疾病进行临床试验时加强伦理性，可以对每个受试者都给予一种标准药物治疗Ⅰ期耐受性试验第十五页，共四十九页，编辑于2023年，星期一方案制定－试验设计阳性药对照比较的类型优效性检验等效性检验非劣效性检验第十六页，共四十九页，编辑于2023年，星期一方案制定－试验设计阳性药物对照的优点：符合伦理性，能减少由于缺乏药物作用而退出的受试者当试验结果表明受试药优于阳性对照药，那么，基于对阳性对照药疗效和安全性方面的认识，则更能肯定受试药的疗效和安全性第十七页，共四十九页，编辑于2023年，星期一方案制定－试验设计阳性药物对照的缺点：需要较大的样本量，才能检出两药之间的差别不能检测受试药的“绝对”有效性和安全性第十八页，共四十九页，编辑于2023年，星期一方案制定－试验设计阳性药物的选择（同类可比，公认有效）国家正式批准上市（国际多中心除外）应用广泛、安全性及疗效确切首先选择作用机制相同的产品其次选择作用机制类似的品种最后选择治疗相同适应症的品种第十九页，共四十九页，编辑于2023年，星期一方案制定－试验设计控制偏倚的手段：随机化，盲法第二十页，共四十九页，编辑于2023年，星期一方案制定－试验设计设计类型：对照类型平行－交叉－析因－序贯双盲－单盲－开放随机化方法（中心随机，分层随机，区组随机）单中心－多中心第二十一页，共四十九页，编辑于2023年，星期一方案制定试验方案的内容:23项——核心项目题目目的、背景设计的类型研究对象：受试者（入选、排除、剔除）试验例数统计分析计划研究药物及用法用量等疗效评价标准伦理学要求研究时间研究单位参考文献第二十二页，共四十九页，编辑于2023年，星期一方案制定试验题目；体现药物体现适应症体现试验基本设计体现试验分期体现试验目的阿德福韦酯胶囊治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效和安全性研究一项多中心、双盲、随机、阳性药物对照、平行组试验，比较一天一次复方贝那普利10mg加氢氯塞嗪12.5mg与单用贝那普利10mg一天一次在贝那普利10mg控制不良的轻到中度中国原发性高血压患者中治疗8周后舒张压的疗效及安全性第二十三页，共四十九页，编辑于2023年，星期一方案制定（九）试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件遮光：指用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑纸包裹的无色透明、半透明容器密闭：指容器密闭，以防尘土及异物进入；密封：指容器密封以防止风化、吸潮、挥发及异物进入熔封或严封：指将容器密封或用适宜的材料严封，以防止空气与水分的侵入并防止污染阴凉处：指不超过20℃冷处：指2—10℃常温：指10－30℃ 相对湿度：45－75％

第二十四页，共四十九页，编辑于2023年，星期一知情同意书制定自愿的，可随时退出试验保护受试者的隐私试验目的、试验的过程与期限、检查操作、受试者预期可能的受益和风险，告知受试者可能被分配到试验的不同组别语言非技术，一般受试者可以明白试验期间受试者可随时了解与其有关的信息资料如发生与试验相关的损害时，受试者可以获得治疗和相应的补偿研究者的姓名、联系方式一式两份第二十五页，共四十九页，编辑于2023年，星期一伦理审批须向伦理委员提交的资料：临床试验批件临床试验方案或方案的修改受试者知情同意书或知情同意书的修改病例报告表试验药物的药检报告临床研究者手册其他（如招募受试者的广告、向受试者提供的其他书面材料等）第二十六页，共四十九页，编辑于2023年，星期一伦理审批工作程序：建立相关的工作制度和标准操作规程开会时间（需要时开？定期开？）会议资料（哪些资料？何时送达？）投票方式？同意和不同意票数相等时咋办？开会时法律人员不能来咋办？外单位委员没来咋办？第二十七页，共四十九页，编辑于2023年，星期一试验药物和资料的准备申办方准备试验药物检验，包括安慰剂设盲、模拟技术试验药物包装资料的准备：CRF表的印制知情同意书的印制原始病历（门诊病历）的印制日记卡的印制药物发放表各种交接表格第二十八页，共四十九页，编辑于2023年，星期一试验药物与资料接收机构备案资料药物接收：哪个部门接收应登记哪些内容试验药物批号与药检报告的一致性药物保存条件原始运输凭证的保存第二十九页，共四十九页，编辑于2023年，星期一试验启动试验方案的培训人员分工试验药物、资料、材料准备到位紧急事件、突发事件预案首笔试验经费支付第三十页，共四十九页，编辑于2023年，星期一筛选受试者目标人群（适应症）、一些入选标准、排除标准知情同意书的签署：什么时候进行知情同意怎样才算有充足的时间考虑让受试者了解其他的替代疗法儿童怎样进行知情同意精神病人怎样进行知情同意紧急情况怎样知情同意第三十一页，共四十九页，编辑于2023年，星期一受试者入组检查、检验（先简单后复杂）其他排除标准符合入选标准同时又符合排除标准，且受试者未撤销知情同意，可以入组基线值的获得第三十二页，共四十九页，编辑于2023年，星期一受试者给药、治疗随机化的实现用法、用量试验药物的回收记录（发药记录、用药记录、回收记录）第三十三页，共四十九页，编辑于2023年，星期一受试者的随访流程图随访项目、随访方式随访时间时间窗依从性合并用药第三十四页，共四十九页，编辑于2023年，星期一记录没有记录就没有发生各种资料的交接记录发药记录、回收记录原始病历（门诊病历）病历报告表（CRF表）检查、检验记录日记卡第三十五页，共四十九页，编辑于2023年，星期一不良事件判断记录分析SAE的报告重要不良事件：指的是除严重不良事件外，发生的任何导致采用针对性医疗措施（如停药、降低剂量和对症治疗）的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常。实验室检查异常值的处理有临床意义的异常实验室检查的随访第三十六页，共四十九页，编辑于2023年，星期一AE与ADR第三十七页，共四十九页，编辑于2023年，星期一紧急揭盲紧急揭盲信封什么情况下紧急揭盲第三十八页，共四十九页，编辑于2023年，星期一统计与总结收表数据录入盲态审核数据答疑第三十九页，共四十九页，编辑于2023年，星期一统计与总结数据锁定数据集：脱落、剔除、FAS、PPS、SS脱落：未完成临床试验疗程的病例应视为脱落，包括病人自行退出（如不愿意继续用药等）及医师令其退出，纳入FAS集。有一次用药记录的，均应纳入SS集，参加安全性分析剔除：误诊病例误纳病例（符合排除标准）符合入选标准合格病例入选后未用本试验药的病例无治后记录试验期间受试者使用了本方案关于伴随用药项下规定避免使用的影响受试药疗效的药物

第四十页，共四十九页，编辑于2023年，星期一统计与总结全分析集（FAS)：是指尽可能接近符合意向性治疗原则的理想的受试者集。该数据集是从所有随机化的受试者中以最少的和合理的方法剔除受试者后得出的。符合方案集(pps)：又称有效病例、有效样本、可评价病例样本。是由充分依从于试验方案的病例子集所产生的数据集，是全分析集的一个子集安全性数据集(ss)：安全性与耐受性评价时，用于汇总的受试者集称为安全性数据集。安全性数据集应包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。第四十一页，共四十九页，编辑于2023年，星期一统计与总结首次揭盲初步统计分析报告初步总结报告总结会二次揭盲总结报告、统计分析报告分中心小结表第四十二页，共四十九页，编辑于2023年，星期一报告盖章专业负责人（PI)签字核实总结报告数据：如本中心病例数、AE数、治疗有效病例数等抽查部分病例溯源申办方经费支付完全第四十三页，共四十九页，编辑于2023年，星期一资料归档按GCP附件要求资料编号归档第四十四页，共四十九页，编辑于2023年，星期一质量控制监查视察稽查核查内部质量控制第四十五页，共四十九页，编辑于2023年，星期一机构质控知情同意书：是否每位筛选受试者均签署知情同意书知情同意书签署时间是否在入组之前知情同意书是否受试者本人签署，特殊情况请说明知情同意书受试者是否留有地址和电话号码研究者是否在知情同意书上签名并留电话号码是否交给受试者一份知情同意书第四十六页，共四十九页，编辑于2023年，星期一机构质控是否遵循随机试验药物管理：试验药物是否按要求保存（包括温度、湿度）试验药物是否过期试验药物储存室是否有温度、湿度记录试验药物发放是否有记录、是否规范受试者剩余药物是否回收、是否有记录第四十七页，共四十九页，编辑于2023年，星期一机构质控受试者筛选：