血液系统疾病与治疗概述课件

血液系统疾病与治疗概述陈聪琴2014-1-9血液科常用药物懂医精药目录血液科常见疾病血液病的基本分类造血干细胞疾病出血/血栓疾病红细胞疾病淋巴/组织细胞疾病粒细胞疾病白血病骨髓增生异常综合征......再障溶贫缺铁性贫血......粒细胞缺乏粒细胞增多......淋巴瘤多发性骨髓瘤......免疫性血小板减少症过敏性紫癜......白血病—概述白血病是原发于造血系统的恶性肿瘤，是造血多能干细胞的恶性病变。其特征是骨髓中某一系列原始和（或）幼稚血细胞大量增殖，并可出现在外周血中，常累及肝、脾、淋巴结及其他器官，同时抑制骨髓正常造血功能，出现贫血、出血、感染等一系列临床表现。分类急性白血病：急性髓系白血病(AML)

急性淋巴细胞白血病(ALL)慢性白血病：慢性粒细胞白血病(CML)

慢性淋巴细胞白血病(CLL)

正常细胞白血病细胞临床表现√异常增生的白血病细胞弥漫地浸润各种组织器官，是引起白血病各种临床表现的病理基础。√骨髓中白血病细胞异常增生，抑制正常的造血功能——贫血、感染、出血。√白血病细胞浸润其他脏器——胸骨压痛、肝、脾、淋巴结肿大及中枢神经系统症状等。治疗化疗对症支持治疗诱导缓解，强化、巩固、维持稳定代谢、防治感染、出血等骨髓增生异常综合征—概述骨髓增生异常综合征（MDS）：一组异质性的综合征，临床上以难治性贫血伴白细胞和/或血小板减少，骨髓增生正常或亢进，伴病态造血的易发生急性白血病转变的综合征，其病变基础为干细胞水平克隆性疾病。临床表现

MDS一般起病比较缓慢，往往在起病数周甚至数月后方始就诊。患者的症状和体征主要是各类血细胞减少的反映。低危患者以顽固性贫血的相关表现为主，出血与感染并发症较为少见。一般无肝、脾、淋巴结肿大。高危患者则除贫血表现以外还可有出血和感染并发症。

定义是浆细胞克隆性增生的恶性肿瘤，浆细胞恶性增生合成和分泌大量M蛋白。病因目前认为异常浆细胞（或称骨髓瘤细胞）起源于B记忆细胞或幼浆细胞，有C-myc基因重组和部分N-ras基因高表达，呈单株性浆细胞无限制增生，骨髓中IL-6异常增高与骨髓瘤的发病有关。多发性骨髓瘤—概述临床表现（一）骨髓瘤细胞大量增生引起的临床表现：骨骼疼痛和破坏：骨髓瘤细胞对骨骼的浸润和破坏，常导致骨质疏松、溶骨性破坏和骨折，骨痛为早期主要症状，主要病变在扁骨，而成人不再造血的四肢长骨较少受侵犯。胸、肋、锁骨连接处发生串珠样结节者为本病特征。髓外浸润：肝、脾、淋巴结及肾脏等受累器官肿大。髓外骨髓瘤，即侵犯口腔和呼吸道等软组织。神经浸润。浆细胞白血病。贫血表现：除因大量骨髓瘤细胞排挤正常造血组织外，还与肾功能不全、慢性病性贫血和营养因素等有关。M蛋白引起的临床表现：感染：易发生细菌性肺炎和尿路感染，甚至败血症。也可有病毒感染。高粘滞综合征：临床出现头晕、眼花、手足麻木、心绞痛和慢性心功能不全等。出血倾向：原因是M蛋白致血管壁和血小板功能异常，凝血功能障碍，还有血小板减少等。淀粉样变性和雷诺现象。肾功能损害：临床出现蛋白尿、管型尿、急性肾衰等，是本病仅次于感染的致死原因。肾功能损害的发生机制是：游离轻链（本周蛋白）和蛋白管型损伤肾小管；高血钙；高尿酸血症等。临床表现（二）治疗化疗对症支持治疗MP、VAD、TD等高血钙，骨痛、贫血、肾功不全等淋巴瘤—概述淋巴瘤：

起源于淋巴结和淋巴组织，其发生大多与免疫应答过程中淋巴细胞增值分化产生的某种免疫淋巴细胞恶变有关，是免疫系统的恶性肿瘤。最特征性的临床表现：无痛性进行性淋巴结肿大、局部肿块。最复杂的病理组织学分类:HL、NHLITP—概述免疫性血小板减少症(immunethrombocytopenia，ITP)是一种因免疫机制导致血小板破坏增多或生成障碍的临床综合征，又称为特发性血小板减少性紫癜（idiopathicthrombocytopenicpurpura)临床特征：

广泛皮肤黏膜或内脏出血；血小板减少；骨髓巨核细胞成熟障碍；血小板生存时间缩短；抗血小板自身抗体出现。ITP—发病机制自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏巨核细胞成熟障碍，血小板生成减少 新诊断ITP一线治疗泼尼松剂量1.0mg/kg·d5~10mg/d维持3~6个月大剂量地米剂量40mg/d×4d400mg/kg·d×5d1.0g/kg·d×1~2d糖皮质激素注意不良反应IVIg冲击注意适应症二线治疗100~150mg/d分2~3次口服5mg/kg·d分2次口服375mg/m2，静滴qw×4次感染细胞因子综合征1.4mg/m2qw，3~6w400~800mg/d，分2~3次口服1ug/kg·d×14d骨髓抑制肝肾损害周围神经炎、脱发、便秘白细胞减少肝损月经少毛发增多肝肾损害、齿龈增生、毛发增多高血压、癫痫硫唑嘌呤环孢素达那唑利妥昔单抗TPO长春新碱血液科常用药物懂医精药目录血液科常见疾病按作用机制分类按作用于周期动力学阶段分类按药物性质分类常用的血液科化疗药物√直接与DNA发生共价结合的药物：如环磷酰胺（CTX）√干扰DNA合成的药物：如甲氨蝶呤（MTX）√抑制有丝分裂的药物：如长春新碱（VCR）√插入DNA双螺旋，与其形成非共价结合物：如柔红霉素（DNR）√细胞周期非特异性药物：如MTX，DNR，三尖杉酯碱（Har），米托蒽醌（MXT）等。√细胞周期特异性药物：如MTX、阿糖胞苷作用于S期，VCR作用于M期。√植物碱：长春新碱、长春地辛、高三尖杉酯碱。√鬼臼毒苷类：依托泊苷（VP-16)、替尼泊苷（VM-26）√蒽环类：DNR、MXT......我院常用白血病化疗方案注意事项√阿糖胞苷本品为主要作用于细胞S增殖期的嘧啶类抗代谢药物，通过抑制细胞DNA的合成，干扰细胞的增殖。阿糖胞苷主要的不良反应为骨髓抑制、ALT升高、尿酸增高等。采用中剂量或大剂量的阿糖胞苷治疗时，部分患者可能发生严重的胃肠道及神经系统不良反应、严重心肌病及肺脓疡毒血症等，因此在使用过程中（尤其是大剂量时）应注意观察患者有无胃肠道反应、肺部及心脏不适及中枢神经系统症状，并密切监测肝功、血象、血尿酸、血肌酐等。√氟达拉滨氟达拉滨为阿糖胞苷的氟化核苷酸衍生物，某些药理作用与阿糖胞苷相似。配制后8小时内使用磷酸氟达拉滨治疗的患者在输注未经照射处理的全血后已经发现有与输血相关的移植物抗宿主病（GVHD）的出现，因此正在接受或已经接受氟达拉滨治疗的患者在需要输血时应该只接受照射处理过的血液。注意事项√柔红霉素本品作用机理为抑制DNA和RNA的合成，为周期非特异性药物。其主要不良反应有骨髓抑制、心脏毒性、胃肠道反应、肝肾损伤，此外，本品漏出血管外可发生局部反应。因此在使用过程中应警惕渗出导致的严重蜂窝织炎、组织坏死，使用过程中应观察患者有无心动过速、咳嗽、胃肠道反应等，并密切监测肝肾功、心电图、血象及心脏超声。注意事项√环磷酰胺本品为烷化剂，通过交叉联结DNA双链抑制DNA增殖。其主要不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应、泌尿道反应，大剂量应用时应水化、利尿，同时给予尿路保护剂美司钠。√伊马替尼

本品为abl酪氨酸酶抑制剂。其耐受性相对较好，不良反应主要为水肿，因此应密切观察高危心衰风险因素的患者及有心脏病史患者相关症状，除此之外使用该药过程中还会发生轻度消化道反应，可以通过进餐时服药和饮一大杯水以减轻反应。

√注意消毒隔离：注意口腔、鼻腔、肛门等处的护理，用适当浓度的甲硝唑等溶液定时漱口、必要时可在便后以1:5000溶液坐浴。√及时有效地抗感染治疗

血液科常用抗感染药物大肠埃希菌

22.2%肺炎克雷伯菌

13.0%鲍曼不动杆菌9.1%铜绿假单胞菌8.5%其他克雷伯菌

8.0%表皮葡萄球菌16.2%金黄色葡萄球菌5.5%化脓性链球菌3.0%溶血葡萄球菌

1.8%05-08年血液科医院感染病原菌检出率显示：血液科感染病原菌仍以革兰阴性杆菌为主，其中大肠埃希菌为第一位致病菌一项自2005-2008年对苏州大学附属第一医院血液科1770例医院感染患者的统计分析，共检出病原菌562株发热+粒缺

低危组

高危组门诊应用抗菌药物口服环丙沙星联合阿莫西林-克拉维酸左氧氟沙星门诊观察4-24h，保证经验性抗菌药能耐受且患者病情稳定才能进行门诊治疗住院静脉应用抗菌药物如果有效且满足出院治疗标准住院静脉应用抗菌药物经验性抗菌药物单药治疗（以下任一种）哌拉西林-他唑巴坦头孢哌酮-舒巴坦碳青霉烯类头孢吡肟头孢他啶根据病情，X线摄影或培养结果调整抗菌药物：万古霉素或利奈唑胺用于蜂窝织炎或肺炎；添加氨基糖苷类并改用碳青霉烯类用于肺炎或革兰阴性菌血流感染治疗；甲硝唑用于腹部症状或疑有艰难梭辨菌感染的治疗2012年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南曲霉菌属毛霉菌念珠菌属隐球菌属血液科常用抗感染药物-抗真菌28选抗真菌药物的作用位点核苷类似物氟胞嘧啶类-(1,3)-D-葡聚糖麦角甾醇多烯氮唑类真菌细胞膜磷脂双分子层真菌细胞壁-(1,6)-葡聚糖-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制剂棘白菌素细胞核氟胞嘧啶细胞核抑制核酸合成抗念珠菌、新生隐球菌多烯类细胞膜与麦角固醇结合、分解，导致细胞死亡强效、广谱抗菌活性氮唑类细胞膜抑制负责麦角固醇合成的CYP-450酶，破坏细胞膜

抗菌谱和抗菌活性差异很大棘白菌素细胞壁抑制葡聚糖合成，破坏细胞壁结构广谱抗真菌活性，联合治疗中有加乘作用制剂真菌细胞靶位作用方式临床意义抗真菌药物分类两性霉素B，肾毒性大，其脂质体剂型肾毒性相对较少氮唑类抗真菌药物氟康唑

伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑第一个氮唑类抗真菌药物

第一个对曲霉有效的氮唑类抗真菌药物

抗菌活性进一步增强

对接合菌（毛霉）有效氮唑类药物抗菌活性比较菌种氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑白色念珠菌SSSS热带念珠菌SSSS近平滑念珠菌SSSS光滑念珠菌S-DDtoRS-DDtoRS-DDtoRS-DDtoR克柔念珠菌RS-DDtoRSS葡萄牙念珠菌SSSS烟曲霉RSSS黄曲霉RSSS土曲霉RSSS隐球菌SSSS毛霉RRRS氮唑类药物药代动力学比较药物氟康唑伊曲康唑伏立康唑口服生物利用度90%胶囊：20%左右口服溶液：50-60%96%蛋白结合率11-12%99.8%58%血脑屏障54-85%不可透过透过良好半衰期（h）27-3720-306-9代谢少量于肝脏绝大部分于肝脏绝大部分于肝脏排泄肾脏（原型80%）粪便（54%）肾脏（35%）多途径排泄肾脏（＜2%）血液透析可被清除不可被清除可被清除FDA妊娠分级C级C级C级肝毒性相对较轻，Q-T间期延长等抗菌谱广，但不良反应较多，如肝毒性、充血性心力衰竭等针对深部真菌感染多为二线治疗用药主要不良反应为视觉异常、光敏反应、胃肠道反应等氟胞嘧啶细胞核抑制核酸合成抗念珠菌、新生隐球菌多烯类细胞膜与麦角固醇结合、分解，导致细胞死亡强效、广谱抗菌活性氮唑类细胞膜抑制负责麦角固醇合成的CYP-450酶，破坏细胞膜

抗菌谱和抗菌活性差异很大棘白菌素细胞壁抑制葡聚糖合成，破坏细胞壁结构广谱抗真菌活性，联合治疗中有加乘作用制剂真菌细胞靶位作用方式临床意义抗真菌药物分类卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净化疗放疗肠细胞受损伤5－HT释放肝门静脉(5－HT3受体)迷走神经(5－HT3受体)CTZ呕吐中枢呕吐外周中枢减少化疗并发症-止吐药化疗药物引起呕吐机理高度顺铂卡铂氮烯咪胺更生霉素氮芥环磷酰胺中度卡氮芥罗氮芥阿霉素正定霉素阿糖胞苷低度鬼臼乙叉甙丝裂霉素氨甲喋呤5－氟尿嘧啶羟基脲博莱霉素长春新碱类苯丁酸氮芥抗肿瘤化学治疗的致呕吐性止吐药物分类通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为：多巴胺受体拮抗剂皮质类固醇苯二氮卓类大麻类抗胆碱能药和抗组胺药5-HT3受体拮抗剂NK-1(P物质)受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂分代英文名通用中文名（商品名）研发与上市公司首次上市时间上市国家国内上市时间第一代短效5-HT3受体拮抗剂Ondansetron昂丹司琼(枢复宁)葛兰素史克1991英美1995Granisetron格拉司琼(凯特瑞)罗氏1994美国1996Tropisetron托烷司琼(呕必停)诺华1992瑞士1997Azasetron阿扎司琼(苏罗同)日本吉富制药1995日本1998Ramosetron雷莫司琼(奈西雅)日本山之内1996日本2003Dolasetron多拉司琼法国sanofi-aventis公司1997澳大利亚、美国无第二代长效5-HT3受体拮抗剂Palonosetron帕洛诺司琼瑞士HelsinnHealthcare2003美国2008恩丹西酮格拉司琼托烷司琼雷莫司琼阿扎司琼多拉司琼第一代5-HT3受体拮抗剂的特点

第一代5-HT3受体拮抗剂的特点：与5-HT3受体亲和力相似,半衰期均<9小时肝肾功能异常不必调整剂量个体差异大,建议用最小有效剂量对各类呕吐疗控制率:高剂量顺铂:48%-73%中致吐性抗癌药物:60%-85％对迟发性呕吐控制不佳:CR率:28%

对预期性恶心/呕吐控制不佳常见的副作用:

头晕/头痛,腹部不适,便秘,嗜睡,腹泻,

偶有转氨酶升高CR:无呕吐和没有明显的恶心第二代5-HT3受体拮抗剂的特点（Palonosetron帕洛诺司琼）第二代5-HT3受体拮抗剂的特点：5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍药物血浆半衰期长达40小时临床疗效:对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似或较轻FDA批准的适应症(2003.7.25):中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐CINV整体防治原则重点是预防恶心/呕吐，止吐药应在化疗前给予对中高致吐性化疗药物引起的恶心/呕吐可持续至治疗后4天内，这一时期均给予止吐关注。采用最大生物学效应的最小剂量根据药物的致吐性强弱同时结合患者特点来选择制定止吐方案要考虑到有无其它引起恶心/呕吐的情况：肠梗阻，前庭功能障碍，脑转移，电解质紊乱，高钙血症，高血糖，低钠血症，尿毒症，合并用药如阿片类药物，肿瘤或化疗药物引起的肠麻痹，精神因素如焦虑和预期性恶心/呕吐重视止吐药物的副作用，考虑特殊止吐药物的毒性恢复造血功能药物可刺激骨髓未成熟细胞分化成熟并在体外刺激集落形成的细胞因子。

重组人粒细胞刺激因子（G-CSF）药理作用：本品促进粒细胞集落的形成，促进造血干细胞向中性粒细胞增殖、分化；对成熟的中性粒细胞可促进游走、吞噬、产酶、释放活性氧、杀菌能力和对外来异物的黏着作用；还可动员成熟中性粒细胞从骨髓进入外周。能使早期多能造血干细胞