医学专题-局部用药的毒性研究

局部用药(yònɡyào)的毒性研究第一页，共四十一页。编辑ppt

局部用药的毒性试验是根据局部用药部位的解剖和生理特点设计(shèjì)的。

涂剂、擦剂皮肤用药膏剂、凝胶剂

其他透皮吸收制剂常用局部用药制剂滴眼剂、滴鼻剂喷雾剂、肌内注射直肠和阴道制剂第二页，共四十一页。编辑ppt第一节皮肤用药（制剂）的毒性(dúxìnɡ)研究一、皮肤组织结构表皮(biǎopí)真皮皮下组织第三页，共四十一页。编辑ppt

皮肤(pífū)覆盖全身。表皮较薄，厚为。角质层

表皮颗粒层生发层真皮依附于皮下组织，厚约2mm。胶原

真皮弹性硬蛋白纤维母细胞第四页，共四十一页。编辑ppt二、化学物质对皮肤毒性作用(zuòyòng)的类型

皮肤具有一定的保护作用，药物及其他化学物质对皮肤产生(chǎnshēng)的损害损害主要为：一）皮肤原发性刺激原发性刺激—--药物直接作用于皮肤引起的病理性反应。红斑、水肿原发性刺激的表现水疱疮溃疡第五页，共四十一页。编辑ppt

强碱脂溶性溶剂

原发性刺激机理

镉酸盐银、汞、砷等金属(jīnshǔ)盐

特征

有明确的毒理学量-效关系。首次接触即可产生某种特征。第六页，共四十一页。编辑ppt二）皮肤致敏皮肤致敏为变态反应，包括药物(yàowù)致敏和光敏反应。作用机制药物与蛋白以共价键结合，具用免疫原性。药物在光的作用下，形成半抗原性物质。

特征没有明确的毒理学量-效关系。再次接触该药物才能激发特定症状。第七页，共四十一页。编辑ppt三）皮肤(pífū)致癌有机大分子化合物----多环芳烃类金属盐----无机砷盐第八页，共四十一页。编辑ppt三、皮肤用药(yònɡyào)（制剂）毒性研究一）皮肤用药急性毒性试验

1、试验目的-观察(guānchá)完整与非完整皮肤短期内接触受试物所产生的毒性反应。

2、实验材料

1）动物-家兔、豚鼠、大鼠

2）受试药物-膏剂、液体或粉末

3、试验方法

1）剂量选择-3个剂量组

2）给受试物方法和观察-涂敷固定

4、结果判断第九页，共四十一页。编辑ppt二）皮肤用药(yònɡyào)长期毒性试验

1、试验目的-观察(guānchá)动物皮肤长期接触受试物，对机体产生的异常毒性反应。

2、实验材料

1）动物-家兔、豚鼠或大鼠

2）受试药物-膏剂、液体几粉末

3、试验方法

1）剂量选择-3个剂量计对照组

2）给受试物方法及时间-涂敷固定、每日一次至少6小时，按临床用药时间的3

倍时间。第十页，共四十一页。编辑ppt3）检测项目-每日观察皮肤临床症状、皮肤病力学检查；一般症状、血液学、血液生化指标及病理学检查。

4、结果判断

进行统计学计算，并应写明安全剂量、中毒剂量、中毒的靶器官(qìguān)以及中毒的可逆性。第十一页，共四十一页。编辑ppt三）皮肤(pífū)刺激性试验

1、试验目的-观察动物皮肤接触受试物后所产生的刺激反应情况。

2、实验材料

1）动物-家兔、豚鼠

2）受试药物-膏剂、液体或粉末

3、试验方法-1g或1ml涂敷固定、于去除受试物后1、24、48和72小时(xiǎoshí)观察涂敷部位红肿、红斑以及上述变化的恢复情况和时间。第十二页，共四十一页。编辑ppt皮肤刺激反应评分反应分值反应分值红斑水肿无红斑0无水肿0略见红斑1稍有水肿1中度红斑2明显可见(边缘高出皮肤)2严重红斑3皮肤隆起(lónɡqǐ)水肿轮廓清晰3紫色红斑并有焦痂形成4水中隆起＞1mm4

总分8第十三页，共四十一页。编辑ppt4、结果判断与评价强度平均分值无刺激＜0.5(0-0.5)

轻度刺激＜2.0(0.5-2.0)

中度(zhōnɡdù)刺激＜4.0(0.5-4.0)

严重刺激＜6.0(0.5-6.0)

极严重刺激＞6.0(6.0-8.0)第十四页，共四十一页。编辑ppt四）皮肤过敏试验(shìyàn)1、试验目的-通过(tōngguò)动物皮肤重复接触受试物，观察机体免疫系统反映在皮肤上的表现。2、实验材料

1）动物-豚鼠

2）受试药物-膏剂、液体不稀释直接涂敷

3）阳性致敏物-2,4-而硝基氯代苯

1%-致敏浓度

0.1%-激发浓度第十五页，共四十一页。编辑ppt3、试验方法

1）试验分组随机分成三组，给药组、赋形剂组、阳性对照组

2）致敏接触

0.1-0.2ml(g)涂于脱毛区，接触6小时，第七天和14天亦同样方法重复(chóngfù)。

3）激发接触末次给药后第14天，激发给药，6、24、48和72小时观察皮肤过敏情况。第十六页，共四十一页。编辑ppt4、结果判断与评价皮肤过敏反应评分标准刺激反应程度(chéngdù)分值刺激反应程度(chéngdù)分值红斑形成水肿形成无红斑0

无水肿0轻度红斑1

轻度水肿1中度红斑2

中度水肿2重度红斑3

重度水肿3水肿性红斑4最高总分值7第十七页，共四十一页。编辑ppt致敏率分类过敏反应强度致敏率%弱致敏性0-10轻度致敏性10-30中度致敏性30-60高度致敏性60-80极度致敏性80-100

红斑形成总分+水肿形成总分反应平均值=

合计(héjì)动物总数第十八页，共四十一页。编辑ppt皮肤(pífū)涂抹致癌试验1、试验目的2、实验(shíyàn)材料

1）动物-敏感品系鼠

2）受试物

3）阳性对照药-苯比、巴豆油3、试验方法

1）试验分组-阴性、阳性、实验组

2）给药量-每周1-2次第十九页，共四十一页。编辑ppt3）给药方法

4）给药后观察4、结果判断与评价

1）皮肤损伤(sǔnshāng)程度

2）组织病理学检查

3）皮肤肿瘤发生率计发生率与时间的关系，评定皮肤致癌的效应。第二十页，共四十一页。编辑ppt五）皮肤吸收(xīshōu)试验1、整体皮肤吸收试验

化合物经皮渗透的量同皮肤微灌流量直接相关，通过测量与皮肤灌流量相关的电压，测算出化学经皮吸收速率。

1）LDV法

用643.8nm氦-氖激光，照射血管中流动中的红细胞，测量用药前后变化(biànhuà)，测定出皮肤吸收速度。第二十一页，共四十一页。编辑ppt2）PPG法

LED射出的800-940nm红外线照射(zhàoshè)，收集反射光转变成电压波谱，通过电压波谱变化，计算皮肤吸收量的大小。第二十二页，共四十一页。编辑ppt2、离体皮肤吸收试验

1）静态渗透装置上室防药剂，下室接受液，下室中间方皮肤并密封，药剂放于皮肤之上，每隔一定时间后，测定接受液，计算皮肤渗透率。

2）流动渗透装置上述方法的改进，接受液为血浆(xuèjiāng)或白蛋白，以5ml/小时的速度灌流，测定不同时间灌流液的药量。以次测定皮肤的透过率。第二十三页，共四十一页。编辑ppt六）皮肤(pífū)光敏试验1、试验目的-观察(guānchá)受试物接触皮肤后遇光照是否有光敏反应2、试验方法

1）光敏反应试验评价标准

2）光毒性试验评价标准第二十四页，共四十一页。编辑ppt第二节眼睛用药(yònɡyào)刺激性试验眼睛(yǎnjing)的结构第二十五页，共四十一页。编辑ppt

角膜结膜炎炎症(yánzhèng)角膜表面水肿上皮脱落刺激作用结膜充血、水肿灼痛、流泪、畏光

慢性结膜炎、睑腺炎、分泌物增多第二十六页，共四十一页。编辑ppt

试验目的角膜浑浊(húnzhuó)刺激性试验试验方法虹膜结果与评价结膜水肿分泌物第二十七页，共四十一页。编辑ppt一）试验目的(mùdì)-观察动物眼睛接触受试物所产生的刺激反应二）试验方法家兔，原液（原膏）加入眼睛肿0.1ml(0.1g)，闭合5-10分钟。6、24、48和72

小时至7天眼刺激情况。三）结果与评价第二十八页，共四十一页。编辑ppt眼刺激反应评分眼刺激反应分值角膜浑浊0-4虹膜(hóngmó)

0-2结膜0-3水肿0-4分泌物0-3总分16第二十九页，共四十一页。编辑ppt眼刺激性评价(píngjià)标准刺激程度积分无刺激性0-3轻度(qīnɡdù)刺激性4-8中度刺激性9-12重度刺激性13-16第三十页，共四十一页。编辑ppt第三节肌内注射用药(yònɡyào)局部刺激性试验试验目的-肌内注射后药物对肌肉的刺激性反应情况。试验方法

家兔6只，一侧骨四头肌注射供试物，另一侧注射生理盐水1-2ml作为对照，48小时处死动物，取骨四头肌纵向剖开，肉眼观察，观察注射部位刺激情况，必要时作组织(zǔzhī)病理学检查。第三十一页，共四十一页。编辑ppt家兔(jiātù)股四头肌肌肉组织第三十二页，共四十一页。编辑ppt结果与评价肌内注射刺激反应评分标准反应级数刺激反应

0给药部位无明显反应

1给药部位轻度充血，直径0.5cm以下

2给药部位中度(zhōnɡdù)充血，直径1.0cm以下

3给药部位中度充血，红肿，肌肉有变性

4出现肌肉褐色变性，坏死0.5cm以下

5肌肉严重变性，出现大片坏死超过2认为不符合规定，不可进行肌内注射第三十三页，共四十一页。编辑ppt第四节静脉给药局部(júbù)刺激性试验

见第十七章：全身用药(yònɡyào)毒性试验中-血管刺激性试验第三十四页，共四十一页。编辑ppt第五节滴鼻剂和吸入剂的毒性(dúxìnɡ)试验一、滴鼻剂和吸入剂急性毒性试验

1、试验目的–观察受试物一次滴入或吸入后对动物产生的毒性反应或死亡情况。

2、试验方法

3个剂量组，组距0.65-0.85,滴入或吸入

4小时(xiǎoshí)后即可以及7-14天观察动物。

3、结果评价第三十五页，共四十一页。编辑ppt二、滴鼻剂和吸入剂刺激性试验(shìyàn)

1、试验目的-观察受试物一次滴入或吸入后对动物产生的刺激反应。

2、试验方法将受试物滴入或喷雾与动物，24小时后处死动物，观察油污充血、红肿等。

3、结果评价第三十六页，共四十一页。编辑ppt第六节应用于直肠、阴道制剂的毒性(dúxìnɡ)试验一、直肠、阴道用药急性毒性试验

1、试验目的-受试物对动物直肠或阴道产生的毒性反应或死亡情况(qíngkuàng)