细胞增殖医学细胞生物学

细胞增殖医学细胞生物学第一页，共五十二页，编辑于2023年，星期一细胞增殖（cellproliferation）细胞通过生长和分裂获得具有与母细胞相同遗传特征的子代细胞，从而使细胞数目成倍增加的过程。细胞生命活动的一种体现，使生命得以延续。第二页，共五十二页，编辑于2023年，星期一细胞分裂(celldivision)可分为无丝分裂(amitosis)、有丝分裂(mitosis)和减数分裂(meiosis)三种类型。第三页，共五十二页，编辑于2023年，星期一有丝分裂，特点是有纺锤体染色体出现，子染色体被平均分配到子细胞，这种分裂方式普遍见于高等动植物。减数分裂是指染色体复制一次而细胞连续分裂两次的分裂方式，是高等动植物有性生殖时形成生殖细胞的分裂方式。第四页，共五十二页，编辑于2023年，星期一细胞周期细胞分裂与生长呈现周期性变化--从亲代细胞分裂结束到子代细胞分裂结束所经历的间隔时期称细胞增殖周期（cellgenerationcycle

），即细胞周期（cellcycle

）。第五页，共五十二页，编辑于2023年，星期一根据在显微镜下对细胞周期的研究将细胞周期划分为静止期（间期）和分裂期（M期）。在细胞周期中M期只占很短的时间，其余时间均为细胞的生长期，即分裂间期（interphase

）。根据在显微镜下对细胞周期的研究将细胞周期划分为静止期（间期）和分裂期（M期）。在细胞周期中M期只占很短的时间，其余时间均为细胞的生长期，即分裂间期（interphase

）。第六页，共五十二页，编辑于2023年，星期一间期时光镜下细胞形态特征无明显变化。细胞在分裂间期中进行两类生化活动：合成胞质内物质和核内DNA复制。第七页，共五十二页，编辑于2023年，星期一一个细胞周期可分为四个阶段：G1期(gap1)，指从有丝分裂完成到期DNA复制之前的间隙时间；S期(DNAsynthesisphase)，指DNA复制的时期；G2期(gap2)，指DNA复制完成到有丝分裂开始之前的一段时间；M期，细胞分裂开始到结束。第八页，共五十二页，编辑于2023年，星期一按分裂行为周期性细胞：可持续细胞周期的运行，进行连续分裂。终端分化细胞：高度特化，永久失去分裂能力称为，靠干细胞补充损耗。休眠细胞：细胞在该期暂不增殖，细胞从G1期进入G0期。（在G0期细胞可停留不同长短的时间，然后在适当条件下返回S期，继续细胞增殖。）第九页，共五十二页，编辑于2023年，星期一细胞周期的时间长短依生物种类、组织、发育阶段的不同而具有很大差异。一般细胞周期的时间长短取决于G1期的时间长短。第十页，共五十二页，编辑于2023年，星期一G1期G1期在一个细胞周期内所占时间最长。该期的主要生化活动是：合成大量RNA和蛋白质，多种蛋白质发生磷酸化，胞膜的物质转运作用加强，为进入S期创造物质基础。第十一页，共五十二页，编辑于2023年，星期一G1期的调控G1期可受多种信号的调控，以决定是否进入S期，因此该期是决定细胞增殖与否的关键。正常细胞的G1期有某些特殊的调节点，起到控制细胞增殖周期开关作用的，被称为限制点（restriction

point，R点）。第十二页，共五十二页，编辑于2023年，星期一当生长环境不利时细胞就不能顺利通过R点，而一旦不能跨越R点，细胞将无法进行增殖而转入G0期。肿瘤细胞失去对R点的控制导致细胞失控性增殖。第十三页，共五十二页，编辑于2023年，星期一20世纪70年代初Hartwell以酵母为实验材料，分离出了与细胞分裂有关的基因－－细胞分裂周期基因(celldivisioncyclegene，CDC)，可编码多种调控细胞周期运行的蛋白质。第十四页，共五十二页，编辑于2023年，星期一其中一个被称作cdc28的基因可编码包括周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentkinase，CDK)，对细胞周期的启动，即细胞能否通过R点很关键，因此也被称作启动基因（startgene）。第十五页，共五十二页，编辑于2023年，星期一Nurse则以另一种酵母材料，发现了与CDC28作用类似的基因cdc2，此后陆续在高等生物中也发现了类似的基因，以此推断细胞周期的基本调节机制都由这些CDC28/cdc2类似的基因所控制。第十六页，共五十二页，编辑于2023年，星期一Hunt发现在海胆卵受精后，在其卵裂过程中某些蛋白质的含量随细胞周期的进程而呈周期性变化，故命名为细胞周期蛋白(cyclin)。后来在其他真核生物中均发现类似的情况。第十七页，共五十二页，编辑于2023年，星期一CDK与cyclin结合后可发挥激酶活性。在G1和S期交界时期形成的复合物称为S期活化因子（Sphaseactivator），可促进一系列与DNA复制有关的蛋白的磷酸化，启动DNA复制。第十八页，共五十二页，编辑于2023年，星期一2001年诺贝尔生理学或医学奖授予Hartwell、Hunt和Nurse，以表彰他们发现了细胞周期的关键分子调节机制。LelandHartwellTimHuntSirPaulM.Nurse"fortheirdiscoveriesofkeyregulatorsofthecellcycle"第十九页，共五十二页，编辑于2023年，星期一S期与G2期细胞在S期主要进行DNA复制和组蛋白、非组蛋白及复制所需酶的合成，并进行中心粒的复制。细胞在G2期主要进行RNA、ATP和与分裂有关的蛋白质合成，染色质开始凝集或螺旋化，为细胞进入M期做好准备。第二十页，共五十二页，编辑于2023年，星期一G2期进入M期的调控20世纪70年代，Rao和Johnson发现将M期细胞和间期细胞融合可使间期细胞核出现类似有丝分裂期的变化，称为染色体早熟凝集。第二十一页，共五十二页，编辑于2023年，星期一后来在其他实验生物中也陆续提取出相同性质的物质。这类物质被统称为成熟促进因子（maturationpromotingfactor，MPF）。取自爪蟾的MPF经纯化后鉴定为由32KD和45KD两种蛋白组成，二者结合可使多种蛋白质磷酸化。后来的实验证明P32实际上是cdc2的同源物(CDK1)，而P45是cyclin的同源物。第二十二页，共五十二页，编辑于2023年，星期一

MPF是调节细胞进入M期的必需酶，它是由一个催化亚基和一个调节亚基组成的异二聚体。催化亚基具有激酶活性，调节亚基则选择所作用的底物。人类MPF催化亚基和调节亚基的分子量分别为34KD和56KD（P34和P56）。第二十三页，共五十二页，编辑于2023年，星期一P56（周期蛋白）：含量随细胞周期变化，在每一轮间期开始合成，G2/M时达到高峰，M结束后突然消失，下轮间期又重新合成。P34（CDK）是连续合成，与P56结合后才具有活性，通过自身磷酸化/去磷酸化调节活性。第二十四页，共五十二页，编辑于2023年，星期一主要功能包括促进中期染色体构建、使核膜解聚、促进纺锤丝形成、破坏细胞内膜结构等等。第二十五页，共五十二页，编辑于2023年，星期一M期进入M期后，细胞形态结构出现明显变化，生化特点主要是RNA合成中止，蛋白质合成减少，染色体高度螺旋化。为了便于描述，按细胞核形态变化特点，M期被人为的划分为前期(prophase)、中期(metaphase)、后期(anaphase)和末期(telophase)。第二十六页，共五十二页，编辑于2023年，星期一前期的主要事件是：①染色质凝缩，②分裂极确立与纺锤体开始形成，③核仁解体，④核膜消失。前期最显著的特征是染色质通过螺旋化和折叠，变短变粗，形成光学显微镜下可以分辨的染色体，每条染色体包含2个染色单体。第二十七页，共五十二页，编辑于2023年，星期一第二十八页，共五十二页，编辑于2023年，星期一中期染色体排列到赤道板上，染色体两边的牵引力达到平衡。

后期姐妹染色单体分开并移向两极，当子染色体到达两极后，这一时期结束。末期是从子染色体到达两极，至形成两个新细胞为止。

第二十九页，共五十二页，编辑于2023年，星期一第三十页，共五十二页，编辑于2023年，星期一动物细胞的胞质分裂是以形成收缩环的方式完成的，收缩环由大量平行排列的肌动蛋白和结合在上面的肌球蛋白等成分组成，通过微丝滑动收小收缩环直至缢断。第三十一页，共五十二页，编辑于2023年，星期一细胞周期的运行是受监控的细胞周期的有序运行是通过相关基因的严格监视和调控来保证的。细胞周期的准确调控对生物的生命活动是十分重要的。周期运行受到干扰时会启动补救措施。第三十二页，共五十二页，编辑于2023年，星期一生长因子对细胞增殖的影响生长因子（growthfactor）是一大类与细胞增殖有关的多肽类信号物质。目前发现的生长因子多数有促进细胞增殖的功能，少数兼具双重调节作用，能促进一类细胞的增殖，而抑制另一类细胞。一种细胞的生长周期可受多种生长因子的协同作用/顺序调节。第三十三页，共五十二页，编辑于2023年，星期一在G0期加入GF能诱导多种基因转录：早反应基因（earlyresponsegene）、迟反应基因（delayedresponsegene）。前者的产物是后者必需的转录因子，迟反应基因的编码产物包括周期蛋白、CDK等，促使细胞由G1期向S期进行转变。第三十四页，共五十二页，编辑于2023年，星期一抑制因子除刺激细胞增殖的调节因子外，细胞中还具有抑制作用的调节因子如抑素，可限制细胞过度的增殖活动。第三十五页，共五十二页，编辑于2023年，星期一CDK与cyclin对细胞增殖的影响CDK与cyclin一起对细胞周期进行调控，必须与cyclin结合后才具有激酶活性，由于cyclin含量的周期性变化，CDk的活性/作用也出现变化。第三十六页，共五十二页，编辑于2023年，星期一Cyclin的交替推动周期运行第三十七页，共五十二页，编辑于2023年，星期一Cyclin的降解各类周期蛋白均含有一段约100个氨基酸的保守序列，称为周期蛋白框，介导周期蛋白与CDK结合。第三十八页，共五十二页，编辑于2023年，星期一cyclinA、B的N端有一段9肽的破坏框序列，

可促使或介导蛋白降解。第三十九页，共五十二页，编辑于2023年，星期一细胞周期蛋白的破坏框与降解途径G1周期蛋白cyclinC/D/E的N端没有破坏框序列，但其C端存在的PEST序列，

也能介导类似的降解途径。第四十页，共五十二页，编辑于2023年，星期一CDK的活性受CKI的负调控Ink4特异性阻止cdk4/cyclinD、cdk6/cyclinD复合物形成。CIP/Kip：能抑制大多数CDK的激酶活性，直接抑制DNA的合成。第四十一页，共五十二页，编辑于2023年，星期一癌基因/抑癌基因对细胞增殖的影响正常细胞基因组中有原癌基因，编码与细胞增殖和分化有关的蛋白质，但一旦突变成癌基因，即会使细胞增殖处于无序状态，最终转变为恶性。除原癌基因外还有抑癌基因，产物可抑制细胞生长分裂，如p53和Rb基因。第四十二页，共五十二页，编辑于2023年，星期一细胞周期检验点

细胞要分裂，必须正确复制DNA和达到一定的体积，在获得足够物质支持分裂以前，细胞不可能进行分裂。检验点（checkpoint）机制在细胞周期的运行中的进行严格检控，当DNA发生损伤，复制不完全或纺锤体形成不正常，周期将被阻断。第四十三页，共五十二页，编辑于2023年，星期一限制点S期检验点，G2/M期检验点中/后期检验点第四十四页，共五十二页，编辑于2023年，星期一p53第四十五页，共五十二页，编辑于2023年，星期一中/后期检验点第四十六页，共五十二页，编辑于2023年，星期一减数分裂DNA复制一次，而细胞连续分裂两次（减数分裂