细菌耐药时代经验性抗生素治疗思考

细菌耐药时代经验性抗生素治疗思考第一页，共四十三页，编辑于2023年，星期一WHO发布首份全球抗生素耐药报告

对抗生素耐药发出了最强警告

2014年4月30日，WHO发布《抗菌素耐药：全球监测报告》“如果没有众多利益攸关方的紧急协调行动，世界就会迈向后抗生素时代，多年来可治疗的常见感染和轻微伤痛可再一次置人于死地！”第二页，共四十三页，编辑于2023年，星期一在耐药日益严峻的时代，

粒缺伴发热适当起始治疗非常重要全球范围内耐药越来越严峻，G-菌比重增大，第三代/第四代头孢类抗生素单药治疗已不适合起始治疗AverbuchD,

etal.Haematologica.

2013;98(12):1826-35第三页，共四十三页，编辑于2023年，星期一

如何适当起始经验性抗生素治疗？参考权威指南选择起始经验性治疗方案1根据我国临床情况适当起始经验性治疗2根据微生物学检查结果调整起始治疗方案3第四页，共四十三页，编辑于2023年，星期一欧洲指南明确指出

细菌耐药时代粒缺伴发热起始经验性治疗原则粒缺伴发热初始经验性治疗要基于以下两点：当地的致病菌及耐药流行病学特点患者发生耐药菌感染及复杂疾病的危险因素AverbuchD,

etal.Haematologica.

2013;98(12):1826-35第五页，共四十三页，编辑于2023年，星期一欧洲指南推荐高危患者采取降阶梯治疗

作为起始经验性治疗策略降阶梯治疗：选择强效广谱覆盖致病菌的抗生素初始治疗高危患者复杂疾病已知耐药菌定植既往耐药菌感染耐药菌导致粒缺伴发热常见药物方案碳青霉烯类单药治疗抗假单胞菌的β-内酰胺类联合氨基糖苷类或喹诺酮类多粘菌素+β-内酰胺类±利福平糖肽或新制剂早期覆盖耐药G-菌AverbuchD,

etal.Haematologica.

2013;98(12):1826-35第六页，共四十三页，编辑于2023年，星期一碳青霉烯类药物广谱覆盖常见病原菌碳青霉烯类β内酰胺酶抑制剂*第三、四代头孢G+菌+++++++++++++G-菌G-菌+++++++++++大肠埃希菌+++++++++++肺炎克雷伯菌+++++++++++不动杆菌++++++铜绿假单胞菌++++++++厌氧菌+++++++++*:包括β内酰胺酶抑制剂复方制剂+:常见病原菌对不抗生素对的敏感率；根据热病抗菌谱比较结果总结，+越多表明对抗生素敏感的病原菌越多，即抗生素的抗菌谱越广且抗菌活性越强桑德福.热病.第41版第七页，共四十三页，编辑于2023年，星期一国内外众多权威指南推荐

首选碳青霉素类指南碳青霉烯类β内酰胺酶抑制剂第三、四代头孢2013欧洲《细菌耐药时代粒缺伴发热诊疗指南》推荐首选单药起始治疗哌拉西林/他唑巴坦单药已不适合起始治疗推荐联合其他药物起始治疗单药已不适合起始治疗2012ASCO《粒缺伴发热患者指南》推荐首选单药起始治疗推荐首选单药起始治疗2012中国《粒缺伴发热指南》推荐首选单药起始治疗推荐首选单药起始治疗推荐首选单药起始治疗2010IDSA《粒缺减少的肿瘤患者指南》推荐用于一线单药治疗推荐用于一线单药治疗头孢他啶不再是可靠经验性单药治疗头孢吡肟适合单药治疗，存在安全性怀疑和争论2005NCCN《粒缺伴发热指南》推荐单药初始治疗推荐哌拉西林/三唑巴坦单药初始治疗推荐单药初始治疗2005《亚太粒缺伴发热指南》推荐单药治疗或与氨基糖苷类联合推荐与氨基糖苷类联合治疗推荐单药治疗或与氨基糖苷类联合1.AverbuchD,

etal.Haematologica.

2013;98(12):1826-352.ThomasLehrnbecher,etal.JClinOncol30:4427-4438.3.中华医学会血液学分会、中国医师协会血液科医师分会.中华血液学杂志.

2012;33(8)4.FREIFELDAG,etal.ClinInfectDis.2011;52(4):427-4315.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.FeverandNeutropenia.V.1.20066.褚倩,等.循证医学.2006;6(2):113-125指南碳青霉烯类2013欧洲《细菌耐药时代粒缺伴发热诊疗指南》推荐首选单药起始治疗2012ASCO《粒缺伴发热患者指南》推荐首选单药起始治疗2012中国《粒缺伴发热指南》推荐首选单药起始治疗2010IDSA《粒缺减少的肿瘤患者指南》推荐用于一线单药治疗2005NCCN《粒缺伴发热指南》推荐单药初始治疗2005《亚太粒缺伴发热指南》推荐单药治疗或与氨基糖苷类联合第八页，共四十三页，编辑于2023年，星期一细菌耐药时代粒缺伴发热患者

如何适当起始经验性抗生素治疗？参考权威指南选择起始经验性治疗方案1根据我国临床情况适当起始经验性治疗2根据微生物学检查结果调整起始治疗方案3第九页，共四十三页，编辑于2023年，星期一G-杆菌是我国血液科患者感染主要致病菌1997-2009年血液科医院感染病原菌检出率显示：血液科感染病原菌仍以革兰阴性杆菌为主大肠埃希菌

12%铜绿假单胞菌9.1%肠杆菌属8.4%肺炎克雷伯菌

7.4%表皮葡萄球菌6.3%肠球菌6.2%N=1164株王继军中国实验血液学杂志.2010;18(4):1031-5.革兰阳性菌革兰阴性菌真菌感染比例第十页，共四十三页，编辑于2023年，星期一大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、

铜绿假单胞菌是血液科最常见致病菌诊断学理论与实践2013;12(2):199-2042009年至2011年血液科细菌菌种分布检出率(%)第十一页，共四十三页，编辑于2023年，星期一碳青霉烯类对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌的

抗菌活性强敏感率（%）抗菌药物对大肠埃希菌(n=16794)、肺炎克雷伯菌(n=12121)的敏感性中国感染与化疗杂志.2014;14(5):365-3742013年CHINET耐药监测报告第十二页，共四十三页，编辑于2023年，星期一碳青霉烯类对鲍曼不动杆菌具有较好的

抗菌活性

敏感率（%）《中国临床药理学杂志》2014;30(3):260-77.N=600株卫生部全国细菌耐药监测网2011年度耐药监测报告抗菌药物对鲍曼不动杆菌的敏感性第十三页，共四十三页，编辑于2023年，星期一碳青霉烯类对铜绿假单胞菌的

抗菌活性较高

敏感率（%）抗菌药物对铜绿假单胞菌的敏感性N=8527株中国感染与化疗杂志.2014;14(5):365-3742013年CHINET耐药监测报告第十四页，共四十三页，编辑于2023年，星期一血液科细菌学特点大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌G-菌占优势鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌碳青霉烯类药物经验性抗生素治疗策略我国血液科细菌学特点

适合应用碳青霉烯类起始治疗第十五页，共四十三页，编辑于2023年，星期一碳青霉烯类是我国粒细胞缺乏伴发热患者

最主要的一线抗感染用药焦园园,等.中国药学杂志.2013;48(5):395-397头孢类：头孢呋辛、头孢哌酮舒巴坦、头孢他啶等；β-内酰胺酶抑制剂：哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林/舒巴坦研究纳入北京大学肿瘤医院出现粒细胞缺乏伴发热的住院患者143例，120例为高风险，23例为低风险高风险粒细胞缺伴发热患者(120例)用药情况构成比(%)第十六页，共四十三页，编辑于2023年，星期一碳青霉烯类有利于患者更及时获得恰当抗生素治疗，显著降低死亡率

Edwards

SJ,et

al.

EurJClinMicrobiol

Infect

Dis.

2008;

27:531–543.图1.

碳青霉烯类和抗铜绿假单胞菌青霉素治疗中性粒细胞缺乏伴发热的荟萃分析结果图2.

碳青霉烯类和抗铜绿假单胞菌青霉素治疗严重感染的荟萃分析结果第十七页，共四十三页，编辑于2023年，星期一细菌耐药时代粒缺伴发热患者

如何适当起始经验性抗生素治疗？参考权威指南选择起始经验性治疗方案1根据我国临床情况适当起始经验性治疗2根据微生物学检查结果调整起始治疗方案3第十八页，共四十三页，编辑于2023年，星期一病情稳定极少需更改起始治疗方案，

如更改应参考临床和微生物学结果临床医生的判断对各种耐药菌风险因素的评估和治疗方案的调整至关重要对病情稳定但有无法解释的持续发热患者，极少需要更换初始抗菌药物经验性治疗方案更改初始抗菌治疗方案应在临床和微生物学资料指导下进行1.AverbuchD,

etal.Haematologica.

2013;98(12):1826-352.FREIFELDAG,etal.ClinInfectDis.2011;52(4):427-431第十九页，共四十三页，编辑于2023年，星期一如何根据微生物学培养结果调整

治疗方案？产ESBLs的大肠埃希菌和克雷伯菌第二十页，共四十三页，编辑于2023年，星期一血液科大肠埃希菌和克雷伯菌属中

产ESBLs菌株检出率高，且逐年上升

诊断学理论与实践2013;12(2):199-204产ESBLs细菌：2009年至2011年血液科大肠埃希菌肺炎克雷伯菌检出率(%)第二十一页，共四十三页，编辑于2023年，星期一碳青霉烯类对科产ESBLs大肠埃希菌和

肺炎克雷伯菌保持强大的抗菌活性敏感率（%）TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.1999年1月1日到2004年12月31日通过微生物培养共确定186例血流感染患者为产ESBL大肠杆菌引起的，产ESBL大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌感染的患者分别为104例、58例、24例第二十二页，共四十三页，编辑于2023年，星期一

碳青霉烯类治疗产ESBL肠杆菌感染

患者死亡率最低23TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.调整治疗方案前死亡(n=18)确定产ESBL肠杆菌感染后21天死亡(n=75)第二十三页，共四十三页，编辑于2023年，星期一产ESBL肠杆菌感染，

碳青霉烯类单药治疗是首选242010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出：肺炎、菌血症腹腔感染、复杂尿路感染类型一线用药备选用药社区感染厄他培南阿米卡星院内感染亚胺培南美罗培南阿米卡星1.吕媛等.中国临床药理学杂志.2011;27(5):340-3472.TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.3.PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333第二十四页，共四十三页，编辑于2023年，星期一如何根据微生物学培养结果调整治疗方案？耐药鲍曼不动杆菌第二十五页，共四十三页，编辑于2023年，星期一鲍曼不动杆菌如对碳青霉烯敏感，

则首选碳青霉烯261.39版热病/桑福德抗微生物治疗指南2.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南3.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南4.AverbuchD,

etal.Haematologica.

2013;98(12):1826-3539-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南：HAP培养结果回报后的特异性治疗若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南HAP：医院获得性肺炎热病/桑福德抗微生物指南对于耐药鲍曼不动杆菌推荐在碳青霉烯类基础上联合氨基糖苷类第二十六页，共四十三页，编辑于2023年，星期一对耐药鲍曼不动杆菌在选择药物时

还需要考虑足量治疗药物名称优点缺点碳青霉烯类碳青霉烯类药物对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性、实验室数据及临床用药经验显示，碳青霉烯类药物可用于MDR鲍曼不动杆菌感染的治疗鲍曼不动杆菌存在对碳青霉烯类耐药的菌株舒巴坦及含舒巴坦的合剂舒巴坦为β-内酰胺酶抑制剂，对鲍曼不动杆菌具有很好的体外抗菌活性含舒巴坦的合剂(如氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦)可用于鲍曼不动杆菌感染的治疗舒巴坦合剂的抗菌活性主要来自舒巴坦，氨苄西林或头孢哌酮并不能增强舒巴坦的抗菌活性近年来，鲍曼不动杆菌对舒巴坦的耐药性也逐渐增加对于耐药鲍曼不动杆菌，舒巴坦的给药剂量需达6g/天(临床中使用含舒巴坦的合剂治疗时，舒巴坦的最大给药剂量为每日4g)1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–3392.FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(1):79–843.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版第二十七页，共四十三页，编辑于2023年，星期一鲍曼不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药性也逐渐增加百分比(%)王瑶,等.中国感染与化疗杂志.2007;7(4):279-282习慧明,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(2):98-104张辉,等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):342-348张辉,等.中国感染与化疗杂志.2014;14(5):392-3972004-2012年中国CHINET鲍曼不动杆菌耐药性分析第二十八页，共四十三页，编辑于2023年，星期一如何根据微生物学培养结果调整治疗方案？如果发现耐药铜绿假单胞菌，需要在碳青霉烯类基础上联合氨基糖苷类耐药铜绿假单胞菌AverbuchD,

etal.Haematologica.

2013;98(12):1826-35第二十九页，共四十三页，编辑于2023年，星期一如何根据微生物学培养结果调整治疗方案？MRSAVRE如果培养结果中发现MSRA或VRE，需在碳青霉烯类需要联合可覆盖G+菌的抗菌药物MSRA：加用万古霉素、利奈唑胺或达托霉素VRE：加用利奈唑胺或达托霉素FREIFELDAG,etal.ClinInfectDis.2011;52(4):427-431第三十页，共四十三页，编辑于2023年，星期一不同的抗菌药物对产ESBL细菌的

耐药性存在差异产ESBL是导致大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌对β-内酰胺类抗生素耐药的主要机制之一，可使细菌对青霉素类、头孢菌素和氨曲南在内的大多数β-内酰胺类抗菌药物均耐药碳青霉烯类抗生素由于其有别于青霉素类的青霉烷环，对细胞壁外膜有较好的穿透性汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年.第三十一页，共四十三页，编辑于2023年，星期一产TMB-1不动杆菌属对亚胺培南低耐药抗生素MIC(mg/lL)A1(鲍曼不动杆菌)TMB-1阳性MS5320(醋酸钙不动杆菌)TMB-1阳性头孢他啶256256阿米卡星24妥布霉素12亚胺培南82美罗培南6464比阿培南20.5多利培南6464帕尼培南88抗生素敏感性KayamaS,etal.AntimicrobAgentsChemother.2014;58(4):2477-8.第三十二页，共四十三页，编辑于2023年，星期一暴露于不同抗生素抑制浓度后的

blaKPCRNA表达没有明显差异暴露于亚抑制浓度、MIC和高抑制浓度抗生素后blaKPCRNA的表达情况暴露于抗生素后，blakpcRNA的表达仅有细微改变，特别是国内耐药常见的铜绿和肺克。横向看，与其他类型的抗生素对这些菌株耐药表达没有明显差异，因此亚胺培南的暴露导致KPC流行严重的说法没有依据注：与未处理的对照组相比（值设为1），blaKPCRNA的表达量增加了数倍。IPM,亚胺培南;MEM,美罗培南;ETP,厄他培南;DOR,多利培南;TZP,哌拉西林/他唑巴坦;CAZ,头孢他啶;FEP,头孢吡肟;CIP,环丙沙星;GEN,庆大霉素;TGC替加环素;AZM,阿奇霉素。ND,未测定；—：表示与对照组相比无改变RothAL,etal.

JAntimicrobChemother.2013Dec;68(12):2779-85.第三十三页，共四十三页，编辑于2023年，星期一抗生素应用与细菌耐药：复杂的关系3代头孢MSARVREMDR肺炎克雷伯菌MDR肠杆菌MDR铜绿假单胞菌MDR鲍曼不动杆菌氟喹诺酮碳青霉烯类1.LaiCCetal.JAntimicrobChemother2011;66:1374–1382.2.ChaouchC,etal.

AnnBiolClin(Paris).2014Oct1;72(5):555-560.3.TanCK,etal.JMicrobiolImmunolInfect.2014Mar27。4.MurakiY,etal.Infection.2013Apr;41(2):415-23.5.LaiCC,etal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2011Feb;30(2):265-71.6.LafaurieM,etal.JAntimicrobChemother.2012Apr;67(4):1010-5.7.MiyawakiK,etal.BiolPharmBull.2012;35(6):946-9.8.TanCK,etal.JMicrobiolImmunolInfect.2014Mar27.第三十四页，共四十三页，编辑于2023年，星期一头孢菌素类药物的用量与G-菌的

耐药率相关年度头孢菌素类DDDs/万日肺炎克雷伯菌耐药率(%)G-菌平均耐药率(%)2006年35.1715.9821.132007年45.9317.0821.142008年46.7621.9027.682009年47.6222.1527.882010年66.6928.2034.97r0.92740.9004P＜0.05＜0.05DDDs=药物总用量/限定日剂量对天津市第一中心医院2006－2010年抗菌药物消耗量与全院同期细菌耐药性进行分析孙源等.中国药房.2012;23(6):501-504第三十五页，共四十三页，编辑于2023年，星期一氟喹诺酮类和头孢类抗生素应用是

对碳青霉烯类抗生素不敏感的重要因素对37株从未使用过碳青霉烯治疗的住院患者分离出的碳青霉烯类不敏感铜绿假单胞菌的分析显示12例患者仅接受过β内酰胺类抗生素类治疗10例患者仅只接受过氟喹诺酮类治疗11例患者既接受过氟喹诺酮类治疗又接受过β内酰胺类抗生素治疗辜依海.中华检验医学杂志.2012;35(8):716-721第三十六页，共四十三页，编辑于2023年，星期一产ESBL克雷伯菌发生率的增加

与三代头孢菌素使用率增加相关199719981999200020012002200320042005每100个床位抗生素的日限定剂量3.02.52.01.51.00.50.0201612840%发生率3代头孢的使用量产ESBL肺炎克雷伯杆菌的发生率UrbánekK,KolárM,LoveckováY,etal.Influenceofthird-generationcephalosporinutilizationontheoccurrenceofESBL-positiveKlebsiellapneumoniaestrains.JClinPharmTher.2007;32(4):403-8.第三十七页，共四十三页，编辑于2023年，星期一哌拉西林/他唑巴坦的用量与G-菌耐药率相关研究结论周庆涛等铜绿假单胞菌对哌拉西林/他唑巴坦的耐药率与其DDDs显著相关(r=0.9，P=0.037)头孢他啶的耐药率与哌拉西林/他唑巴坦的DDDs呈显著正相关(r=1.0，P<0.001)马晓鹏等铜绿假单胞菌对对头孢他啶、头孢曲松的耐药率与哌拉西林/他唑巴坦用量的相关性有统计学意义杨华等大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及鲍曼不动杆菌对哌拉西林/他唑巴坦的耐药率与DDDs(r=0.851、0.897、0.816)肠杆菌及非发酵菌对头孢呋辛的耐药率与哌拉西林/他唑巴坦的DDDs相关张芜等铜绿假单胞菌哌拉西林/他唑巴坦的耐药率与DDDs正相关(r=0.673)1.周庆涛等.国际呼吸杂志.2009;29(14):850-8532.马晓鹏等.中国药房.2008;19(26):2026-20283.杨华等.中国当代医药.2012;19(21):199-201.4.张芜等.中国药房.2012;23(6):546-549第三十八页，共四十三页，编辑于2023年，星期一头孢哌酮/舒巴坦的用量与G-菌的

耐药率显著相关研究结论胡杨敏等头孢哌酮/舒巴坦的DDDs增长18.2%，铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及鲍曼不动杆菌对其耐药率分别增长24.6%、44.3%、210.0%和13.1%头孢他啶和头孢曲松的耐药率也明显增长张芜等铜绿假单胞菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率与DDDs正相关(r=0.714)1.胡杨敏等.中国抗生素杂志.2008;33(5):307-310.2.张芜等.中国药房.2012;23(6):546-549耐药率增加值(%)第三十九页，共四十三页，编辑于2023年，星期一CRAB分离前30天的抗生素暴露

——不仅仅是碳青霉烯史变量n=66(%)过去使用的抗菌药物

(CRAB分离前30天)氨曲南2(3.0头孢曲松6(9.1)头孢他啶1(1.5)头孢吡肟19(28.8)哌拉西林/他唑巴坦17(25.8)亚胺培南11(1