细菌性脑膜炎的诊断与治疗

1GIVINGYOUSINCERITYCONFIDENCEANDLOVE细菌性脑膜炎诊断和治疗当前第1页\共有74页\编于星期四\10点急诊室的故事午夜……中年男性，因“发热4天，意识改变3天”来我院急诊患者于4天前无明显诱因下出现畏寒，之后发热，体温39度，无咽痛鼻塞，无腹痛腹泻，无尿频尿急，无咳嗽咳痰，当地口服药物治疗（具体不详），症状无明显改善，3天前无出现表情淡漠，思睡，无恶心呕吐，无肢体抽搐，无大小便失禁，无皮疹，再次赴诊所就诊，予以输液治疗（具体不详），经治疗后体温仍未退，昨晨起后诉头痛不适，仍发热明显，言语少，午后起出现烦燥、神志不清。来我院急诊……当前第2页\共有74页\编于星期四\10点急诊室的故事体温(口):36.0度;脉搏:70次/分钟;呼吸:20次/分钟;血压:138/98mmHg;

查体欠配合，意识不清，表情淡漠，问之无反应，无对答，双瞳孔0.25CM等大等圆,光反应灵；无呼吸急促，气管居中，双肺未闻及罗音，心率70次/分，律齐，各瓣膜区未闻及明显病理性杂音；腹平软,肝脾未及肿大，移动性浊音阴性，肠鸣音不亢，双下肢不肿；颈抵抗明显，双上肢肌张力亢进，双下肢肌张力正常，四肢肌力正常，左侧巴氏征阳性，右侧巴氏征可疑阳性。当前第3页\共有74页\编于星期四\10点进一步处理？血常规CRP血PCT血培养肝肾功能电解质腰椎穿刺脑脊液检查头颅CT检查进一步处理？当前第4页\共有74页\编于星期四\10点诊断及处理？细菌性脑膜炎败血症？病原菌可能是什么细菌？耐药性如何？经验用药？？？当前第5页\共有74页\编于星期四\10点判断-用药?革兰阳性菌

金葡菌链球菌肠球菌李斯特菌革兰阴性菌

大肠埃希菌肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌青霉素G耐酶青霉素广谱青霉素青霉素复合制剂一代头孢二代头孢三代头孢三代头孢+酶抑制剂四代头孢碳青霉烯类糖肽类……当前第6页\共有74页\编于星期四\10点当前第7页\共有74页\编于星期四\10点1、细菌性脑膜炎概况2、如何诊断3、病原体的判断4、抗菌药物的选择主要内容当前第8页\共有74页\编于星期四\10点CNS病原体细菌病毒真菌寄生虫螺旋体朊蛋白脑膜脑实质脊髓脊髓膜各种病原体侵犯脑或脊髓实质、被膜和血管等，引起急、慢性炎症性疾病中枢神经系统感染当前第9页\共有74页\编于星期四\10点中枢神经系统感染病毒性脑膜炎：漏诊、误诊细菌性脑膜炎：经验治疗难结核性脑膜炎：诊断难隐球菌性脑膜炎：治疗难当前第10页\共有74页\编于星期四\10点细菌性脑膜炎——概况全世界每年约有120万细菌性脑膜炎患者在感染性疾病中细菌性脑膜炎是常见的死因（前10位），每年全世界大约有13.5万人死于细菌性脑膜炎；幸存者中容易有神经系统后遗症UPTODATE当前第11页\共有74页\编于星期四\10点定义－细菌性脑膜炎细菌性脑膜炎是指各种化脓性细菌引起的以脑膜为主的炎症。发热、头痛、脑膜刺激征阳性及脑脊液脓性改变为主要临床表现脑膜炎球菌流感杆菌肺炎链球菌大肠埃希菌葡萄球菌李斯特菌厌氧菌等等当前第12页\共有74页\编于星期四\10点硬脑膜蛛网膜蛛网膜下腔蛛网膜颗粒软脑膜大脑镰上矢状窦脑膜结构当前第13页\共有74页\编于星期四\10点脑脊液及循环CerebralSpinalFluid

侧脑室室间孔脉络丛产生第三脑室脉络丛产生中脑水管第四脑室脉络丛产生正中孔、外侧孔蛛网膜下隙蛛网膜颗粒上矢状窦当前第14页\共有74页\编于星期四\10点细菌性脑膜炎——发病机制发生于菌血症或败血症之后继发于海绵窦血栓性静脉炎血行播散头部外伤或伴有颅骨骨折所致的脑脊液鼻漏、腰穿等直接感染邻近感染蔓延邻近感染灶直接侵犯，如中耳炎、乳突炎、鼻窦炎等当前第15页\共有74页\编于星期四\10点CurrentOpinioninNeurology2010,23:312–318脑膜为主的炎症改变：蛛网膜、软脑膜炎症，

脓性渗出物弥漫性脑水肿闭塞性小血管炎病理生理当前第16页\共有74页\编于星期四\10点症状：起病急，畏寒发热、头痛、喷射性呕吐、嗜睡、烦躁、继而发展成意识障碍、谵妄或昏迷，甚至休克脑膜刺激征：包括颈项强直、克氏征（Kernig）和布氏征（Brudzinski）阳性。临床表现细菌性脑膜炎——临床表现当前第17页\共有74页\编于星期四\10点细菌性脑膜炎临床表现症状或体征相对频率（％）头痛≥90发热≥90脑膜刺激征≥85意识改变＞80呕吐～35抽搐～30局灶神经症状10-20视乳头水肿＜5InfectDisClinNAm23(2009)609–623当前第18页\共有74页\编于星期四\10点细菌性脑膜炎脑脊液典型表现检查项目典型表现压力>180mmH2O白细胞计数1000～5000×106/L中粒百分数≥80％蛋白1～5g/L葡萄糖≤40mg/dl（低于血糖40％）乳酸≥0.35g/L革兰染色60～90％阳性细菌培养70～85％阳性UPTODATE当前第19页\共有74页\编于星期四\10点细菌性脑膜炎——诊断流行病学资料：年龄、季节、伴发疾病、入侵途径临床表现（症状及体征）发热颈项强直皮疹：3/4为脑膜炎球菌感染局灶症状抽搐脑脊液改变病原学诊断当前第20页\共有74页\编于星期四\10点中枢神经系统感染——鉴别诊断化脓性脑膜炎结核性脑膜炎隐球菌性脑膜炎病毒性脑膜炎起病急缓慢急性/亚急性更缓慢亚急性/慢性急既往史中耳炎其他部位结核的依据长期用抗生素激素养鸽子上感、腹泻脑膜刺激征明显明显不明显不明显颅神经受损无多组（晚期）视力损伤早而明显无胸片可有肺炎肺结核真菌性肺炎无WBC/N/CRP/PCT升高多见正常/轻度升高正常多见正常，乙脑例外脑脊液压力高高明显高较高或正常脑脊液常规×106/L成千上万以粒细胞为主100-500-1000以单核淋巴细胞为主100-500以单核、淋巴细胞为主100-500以淋巴细胞为主脑脊液生化糖↓↓氯↓蛋白↑ADA↑糖↓氯↓↓蛋白↑ADA↑糖↓↓氯↓蛋白↑↑ADA-糖-氯-蛋白↑ADA-病原学检查涂片培养革兰染色抗酸染色墨汁涂片抗体检测细菌培养阳性（血/CSF）结核菌培养阳性、PPD试验T-SPOT血/CSF培养隐球菌荚膜多糖抗原当前第21页\共有74页\编于星期四\10点患者，男性，28岁，发热伴头痛6天，颈抵抗阳性，第一次腰穿失败，最初给予罗氏芬抗炎，3天后再做腰穿，脑脊液异常，当地诊断“中枢感染，结核？”来我院。压力大于400MMH2O,脑脊液:WBC360/UL,N40%,L55%,脑脊液生化提示糖2.1，氯化物105，蛋白1050MG/L。

住院最初的血常规WBC10.5，N80%,CRP50MG/L，胸片正常罗氏芬抗炎3天后，复查血常规8.0，N76%，CRP38MG/L，此时做的腰穿腰穿后给予甘露醇脱水，自觉头痛好转，体温高峰下降。继续罗氏芬抗炎，体温基本正常，3天后再次腰穿复查，压力200MMH2O，脑脊液WBC90/UL,N20%,L75%.糖3.1，氯化物113，蛋白650MG/L当前第22页\共有74页\编于星期四\10点细菌性脑膜炎——病原学与以下有关：发病场所：社区？院内？年龄原发感染灶基础疾病？疫苗应用？当前第23页\共有74页\编于星期四\10点细菌性脑膜炎——病原学（社区）中国社区：约80%社区获得性细菌性脑膜炎最常见的病原菌为

肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌；美国和北欧地区社区获得的细菌性脑膜炎常见细菌肺炎链球菌：47%–51%。脑膜炎奈瑟氏菌：25%–37%李斯特菌：4%–8%NEnglJMed1997;337(14):970–6.NEnglJMed2004;351(18):1849–59.当前第24页\共有74页\编于星期四\10点NeurologyIndia，2011（2）院内获得细菌性脑膜炎——脑外科术后India当前第25页\共有74页\编于星期四\10点颅脑术后细菌性脑膜炎病原菌分布及耐药性-温州中华医院感染学杂志，2012（2）22，426-428当前第26页\共有74页\编于星期四\10点年龄相关的病原菌UPTODATE美国当前第27页\共有74页\编于星期四\10点临床儿科杂志.2011(11)29,1037-1040广州儿童细菌性脑膜炎病原学分析当前第28页\共有74页\编于星期四\10点巴西里约热内卢急性细菌性脑膜炎最常见病原1975–2010年PediatrInfectDisJ2012;31:30–36)当前第29页\共有74页\编于星期四\10点细菌性脑膜炎——原发病灶不同的病原体血行播散直接感染邻近感染蔓延肺炎链球菌流感嗜血杆菌厌氧菌肺炎链球菌葡萄球菌其他部位入侵导致血流感染的病原菌葡萄球菌链球菌流感嗜血杆菌当前第30页\共有74页\编于星期四\10点细菌性脑膜炎——治疗尽快检出病原菌：脑脊液涂片染色、细菌培养、血培养，进行药敏试验病原菌未明确前，根据临床资料作出病原判断，尽早开始经验治疗。在获知细菌培养及药敏结果后，根据经验治疗疗效和药敏试验结果调整用药。当前第31页\共有74页\编于星期四\10点细菌性脑膜炎治疗—六大原则选用易透过血脑屏障的抗菌药物；选用杀菌剂；根据药动学/药效学特点选用抗菌药物；疗程；部分患者早期合并使用激素：肺炎链球菌部分需要外科引流或清除外科置管当前第32页\共有74页\编于星期四\10点抗生素透入脑脊液的情况易透入炎症时达有效浓度炎症时达一定浓度不易透入氯霉素青霉素头孢呋辛万古霉素二性霉素B磺胺药氨苄西林头孢噻肟氨基糖苷类多粘菌素类甲硝唑哌拉西林头孢曲松耐酶青霉素类林可霉素异烟肼培氟沙星头孢他啶第一代头孢菌素克林霉素利福平氧氟沙星头孢唑肟头孢哌酮酮康唑乙胺丁醇环丙沙星头孢吡肟酮康唑﹥800mg吡嗪酰胺亚胺培南头孢匹罗氟康唑帕尼培南氨曲南氟胞嘧啶美罗培南磷霉素当前第33页\共有74页\编于星期四\10点细菌性脑膜炎的经验治疗感染种类相伴情况可能致病菌抗菌药物宜选药物可选药物年龄＜1个月无乳链球菌、大肠埃希菌、李斯特菌、肺炎克雷伯菌、氨苄西林+头孢噻肟或头孢曲松氨苄西林+庆大霉素年龄：1个月-50岁肺炎链球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌头孢噻肟或头孢曲松+万古霉素美罗培南+万古霉素＞50岁或酗酒或有严重基础疾病或细胞免疫缺陷者肺炎链球菌、李斯特菌、需氧革兰阴性杆菌氨苄西林+头孢噻肟或头孢曲松+万古霉素美罗培南+万古霉素颅底骨折肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、A组溶血性链球菌头孢曲松（或头孢噻肟）±万古霉素神经外科手术后、脑外伤或耳蜗植入术后、脑室分流术后肺炎链球菌、金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌、需氧革兰阴性菌（包括耐多药铜绿、鲍曼）万古霉素+头孢他啶或万古霉素+头孢吡肟美罗培南+万古霉素当前第34页\共有74页\编于星期四\10点抗菌药物剂量/天给药间隔（小时）抗菌药物剂量/天给药间隔（小时）阿米卡星15MG/KG8庆大霉素5MG/KG8氨苄西林12G4美罗培南6G8氨曲南6-8G6-8萘夫西林9-12G4头孢吡肟6G6-8甲氧西林9-12G4头孢噻肟8-12G4-6青霉素G2400万U4头孢他啶6G8利福平600MG24氯霉素4G6妥布霉素5MG/KG8莫西沙星400MG24SMZ/TMP10-20MG/KG6-12多西环素200-400MG12万古霉素30-45MG/KG8-12细菌性脑膜炎抗菌药物推荐成人剂量（肝肾功能正常）当前第35页\共有74页\编于星期四\10点脑室内给药抗菌剂

每日脑室剂量万古霉素5-20毫克（10－20）庆大霉素婴儿和儿童1-2毫克，成人4-8毫克

丁胺卡那霉素5〜50毫克（30）多粘菌素B，多粘菌素通常配制磺酸粘菌素钠

婴幼儿和儿童2毫克，成年人5毫克，

10毫克，每天一次，或5毫克，每12小时NEnglJMed2010;362:146-54.当前第36页\共有74页\编于星期四\10点急诊室的故事时间：2010年3月22日0140时地点：急诊室主人公：黄XX，1995年生，男性正是春眠不觉晓的时节，睡得正酣，电话铃响了……当前第37页\共有74页\编于星期四\10点急诊室的故事患者2天前游玩后出现发热，38度，有畏寒寒战，伴前额部持续性头痛，觉乏力、纳差、全身肌肉酸痛、咽痛，当时无恶心呕吐，无意识不清，无复视，无肢体抽搐及活动障碍，无腹痛腹泻，无咳嗽咳痰等。次日仍有发热头痛，出现恶心呕吐5-6次，为胃内容物。当前第38页\共有74页\编于星期四\10点急诊室的故事查体：颈强直，克氏征（+）。全身散在瘀点，压之不褪色。肺、心、腹体检无阳性体征。辅助检查：CBC：WBC28.8*10^3/UL，N71.6%，HB13.2g/dl，PLT119*10^3/ULCRP：162.6mg/l当前第39页\共有74页\编于星期四\10点急诊室的故事诊断？进一步处理？中枢感染？最可能的病原？腰椎穿刺脑脊液检查当前第40页\共有74页\编于星期四\10点脑脊液检查当前第41页\共有74页\编于星期四\10点脑膜炎奈瑟菌——流行性脑脊髓膜炎重视脑脊液涂片检查：快速、简便、便宜、意义较大！！当前第42页\共有74页\编于星期四\10点流行性脑脊髓膜炎——流脑发病率：为万，我国2006年报道2.5/10万，病死率3%-13%；发病年龄：最常见于儿童和年轻人；发病季节：冬春季节，2-4月份为发病高峰季节；流行菌株：国外大多为B组和C组；我国A组和C组菌株可引起流行，以A组多见。当前第43页\共有74页\编于星期四\10点脑膜炎球菌脑膜炎（流脑）的治疗青霉素氨苄西林氯霉素头孢曲松头孢噻肟SMZ氟喹诺酮类：当前第44页\共有74页\编于星期四\10点流感嗜血杆菌脑膜炎发病率：0.2～0.9/10万，病死率3～6％流行菌株：90％由B型所致；发病年龄：80～90％发生于3月～3岁儿童；5岁以后发病率下降；发病季节：为秋冬季11～次年1月，2/3起病前有上感，1/3继发于支气管肺炎；易患因素：鼻窦炎、中耳炎、肺炎、糖尿病、酗酒、脾切除、脑脊液渗漏、免疫缺陷者；当前第45页\共有74页\编于星期四\10点0-5岁儿童使用流感嗜血杆菌疫苗前后细菌性脑膜炎发病率CLIN.MICROBIOL.REV.2010,p.467–492当前第46页\共有74页\编于星期四\10点流感嗜血杆菌脑膜炎的治疗产酶情况首选替换注意β-内酰胺酶阴性氨苄西林头孢噻肟头孢曲松氯霉素头孢吡肟氟喹诺酮类美国产酶菌株达30-50％国内为10-15%

疗程7-10日β-内酰胺酶阳性头孢噻肟头孢曲松氯霉素头孢吡肟氟喹诺酮类当前第47页\共有74页\编于星期四\10点肺炎链球菌脑膜炎发病率：1.1/10万，病死率：19～26％发病季节：呈散发性，多见于冬春季节发病年龄：多发于6岁以下儿童及老年患者，青年人亦不少见常继发于：肺炎、中耳炎、乳突炎、颅底骨折及脑脊液渗漏，少数继发于脾切除、骨髓瘤、酗酒、慢性肝病、肾病、恶性肿瘤、糖尿病等免疫缺陷者当前第48页\共有74页\编于星期四\10点肺炎链球菌脑膜炎对青霉素耐药情况年龄分布2000-2008PediatrInfectDisJ2012;31:30–36)当前第49页\共有74页\编于星期四\10点2008-2012年儿童肺炎链球菌青霉素药敏分布CHINET，2008~2012当前第50页\共有74页\编于星期四\10点2008-2012年成人肺炎链球菌青霉素药敏分布CHINET，2008~2012当前第51页\共有74页\编于星期四\10点肺炎链球菌脑膜炎的治疗药敏情况首选替换注意青霉素敏感MIC≤0.06ug/ml青霉素、氨苄西林头孢噻肟头孢曲松均需作药敏美国中耐>35%,高耐3－8％中国成人PRSP＜5%青霉素中度耐药MIC0.12-1ug/ml头孢噻肟头孢曲松头孢吡肟美罗培南青霉素高度耐药MIC≥2ug/ml万古霉素+头孢曲松头孢噻肟氟喹诺酮类当前第52页\共有74页\编于星期四\10点病史摘要患者，女性，46岁因“头部外伤后意识障碍2天”入院CT:左侧额叶、颞叶脑挫裂伤，伴血肿和脑水肿。左侧局部蛛网膜下腔出血可能。诊断：重型颅脑损伤：左侧额颞叶脑挫裂伤伴脑内血肿外伤性蛛网膜下腔出血

手术：开颅探查左侧额颞叶脑挫伤灶清除术+去骨瓣减压术

当前第53页\共有74页\编于星期四\10点会诊当前第54页\共有74页\编于星期四\10点颅脑术后发热1.主诉：一般情况可，神志清，发热，伴有头痛，无呕吐，无咳嗽咳痰，无其他不适。2.体检：颈抵抗可疑，切口无渗液，两肺未及明显罗音，腹部软，无压痛。无留置导尿，无深静脉置管。3.术后使用抗菌药物情况：替卡西林抗炎治疗，10.4开始改用美平抗炎。当前第55页\共有74页\编于星期四\10点入院后白细胞及中性比例变化当前第56页\共有74页\编于星期四\10点CRP变化当前第57页\共有74页\编于星期四\10点诊断及进一步处理？怀疑中枢感染？：脑脊液常规，生化，培养，涂片，头颅CT当前第58页\共有74页\编于星期四\10点治疗：美罗培南0.5Q6H当前第59页\共有74页\编于星期四\10点治疗中体温及脑脊液变化49086％1010090％＋万古霉素430080％17420％当前第60页\共有74页\编于星期四\10点台湾2006.9至2008.8共60例颅脑术后感染病原学分布JMicrobiolImmunolInfect2010;43(4):301–30910.1%62.3%8.7%5.8%11.6%当前第61页\共有74页\编于星期四\10点JMicrobiolImmunolInfect2010;43(4):301–30934.8%14.5%14.5%台湾2006.9至2008.8共60例颅脑术后感染病原学分布当前第62页\共有74页\编于星期四\10点CHINET2012MR葡萄球菌比例CHINET，201277.147.9当前第63页\共有74页\编于星期四\10点院内获得细菌性脑膜炎根据不同的发病原因导致的院内获得性脑膜炎经验性抗炎治疗发病原因常见细菌抗菌治疗神经外科术后需氧或兼性厌氧革兰阴性杆菌(包括铜绿),金葡菌，凝固酶阴性葡萄球菌(尤其是表葡)万古霉素加头孢吡肟，或头孢他啶，或美罗培南脑室或腰大池引流凝固酶阴性葡萄球菌(尤其是表葡)，金葡菌，需氧或兼性厌氧革兰阴性杆菌(包括铜绿),痤疮丙酸杆菌万古霉素加头孢吡肟，或头孢他啶，或美罗培南穿透性创伤金葡菌，凝固酶阴性葡萄球菌(尤其是表葡)，需氧或兼性厌氧革兰阴性杆菌(包括铜绿),万古霉素加头孢吡肟，或头孢他啶，或美罗培南颅底骨折肺炎链球菌，流感嗜血杆菌，A群溶血性链球菌万古霉素加三代头孢菌素（头孢曲松或头孢他啶）NEnglJMed2010;362:146-54.当前第64页\共有74页\编于星期四\10点葡萄球菌脑膜炎金葡菌脑膜炎35%发生于颅脑手术、颅脑外伤及脑脊液分流术患者，20%发生于SBE及脊髓旁感染；其他易患因素有糖尿病、酗酒、血液透析、静脉吸毒、恶性肿瘤、腰穿、新生儿脐带及皮肤感染病死率达14～77％表葡菌脑膜炎占3％，多见于脑脊液分流术后当前第65页\共有74页\编于星期四\10点葡萄球菌脑膜炎的治疗药敏情况首选替换金葡菌

MSSA苯唑西林万古霉素、美罗培南利奈唑胺

MRSA万古霉素利奈唑胺表葡菌万古霉素利奈唑胺当前第66页\共有74页\编于星期四\10点革兰阴性杆菌脑膜炎多为院内感染，病死率可高达50～75％常见病原：大肠杆菌、克雷伯菌属、假单胞菌属、不动杆菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、柠檬酸菌属常发生于新生儿、颅脑外伤、神经外科术后、老年人、免疫缺陷者、慢性中耳炎、长期应用广谱抗生素、免疫抑制剂及败血症患者。当前第67页\共有74页\编于星期四\10点细菌性脑膜炎的病原治疗（G+）病原首选药物可选药物肺炎链球菌青霉素MIC≤0.06ug/ml青霉素G或氨苄西林头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素青霉素MIC0.12-1ug/ml三代头孢菌素头孢吡肟、美罗培南青霉素MIC≥2ug/ml万古霉素+头孢曲松或头孢噻肟氟喹诺酮类B组链球菌氨苄西林或青霉素G+氨基糖苷类头孢曲松或头孢噻肟、万古霉素葡萄球菌甲氧西林敏感苯唑西林或氯唑西林万古霉素（青霉素过敏）利奈唑胺甲氧西林耐药万古霉素+磷霉素万古霉素+利福平，利奈唑胺李斯特菌氨苄西林或青霉素+氨基糖苷类SMZ