第5章抗心律失常药

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概述心律失常（arrhythmia）：心动节律和频率异常。

心脏正常的泵血功能心肌节律性收缩和舒张的交替活动以心肌细胞膜兴奋的形成和传导过程为始动因素以心肌细胞膜电位变化为基础膜电位变化异常将导致心动节律和频率异常→心动过速、过缓或心律不齐当前第2页\共有63页\编于星期五\21点心电活动和

ECG当前第3页\共有63页\编于星期五\21点心律失常（arrhythmia）心律失常指由于起源部位、传导速度或兴奋次序异常导致心脏冲动频率和节律的异常。心律失常为临床常见症状，80%以上的急性心肌梗死病人都会发生心律失常。按照发生原因，心律失常可分为冲动形成异常和冲动传导异常。心律失常的治疗方式有药物治疗和非药物治疗。本章主要介绍快速型心律失常及其治疗药物。当前第4页\共有63页\编于星期五\21点心律失常对循环的影响心率变化：心动过速→舒张期缩短→冠脉供血↓；心动过缓→心搏量↓→外周重要脏器供血↓

心动规律变化：房室收缩不协调,传导阻滞等→心室充盈量↓心脏收缩功能丧失：房颤→心室舒张期充盈量↓→心搏量↓；室颤→功能上等于停搏。当前第5页\共有63页\编于星期五\21点心律失常分类

缓慢型(<60次/分)窦性心动过缓、传导阻滞分I、II、III度传导阻滞治疗药物：

阿托品、

异丙肾上腺素

快速型(>100次/分）房性早搏、心动过速、心房扑动、心房纤颤、阵发性室上性心动过速室性早搏、室性心动过速、心室颤动。当前第6页\共有63页\编于星期五\21点当前第7页\共有63页\编于星期五\21点室上性心动过速房室传导阻滞各种心律失常发生部位示意图当前第8页\共有63页\编于星期五\21点内容

正常心肌电生理心律失常发生机制抗心律失常药物的作用机制和分类常用抗心律失常药当前第9页\共有63页\编于星期五\21点第一节正常心肌电生理当前第10页\共有63页\编于星期五\21点

（一）心肌细胞膜电位

静息电位

静息时，膜电位呈内负外正的极化状态，所测得的电位差为静息膜电位。

动作电位

心肌细胞兴奋引起膜去极和复极过程形成动作电位，包括5个时相。

0相(除极期)：Na+大量内流（快钠通道被激活）

0期上升最大速度(Vmax)表示兴奋传导速度

1相(快速复极初期)：

短暂K+外流

2相(平台期):

Ca2+和少量Na+缓慢内流；少量K+外流;

3相(快速复极末期)：

K+外流

4相(静息期)：Na+外流；K+内流，恢复极化状态4期恢复到极化状态后，非自律细胞维持在RP水平，自律细胞则有舒张期自动除极。Na+内流；

Ca2+内流

当前第11页\共有63页\编于星期五\21点静息电位心肌细胞膜电位300-70-90mvAPD0相Na+内流1相K+外流2相K+外流,Ca2+内流3相K+外流4相Ca2+或Na+内流AP静息电位当前第12页\共有63页\编于星期五\21点

0相至3相的时程合称为动作电位时程(actionpotentialduration，APD),为膜电位恢复所需时间,其长短与膜对K+的通透性有关;4相为静息期。

非自律细胞的膜电位维持在静息水平，自律性细胞则发生自发性舒张期缓慢除极，达到阈电位时引发新的动作电位。离子通道：Na+

、Ca2+

、K+通道当前第13页\共有63页\编于星期五\21点（二）快、慢反应电活动

根据0相除极速度、幅度和传导速度,分为：

快反应电活动

为Na+内流所致(起搏电流)，此时膜内外电位差较大(-80～-95mV),除极快,传导速度快。主要指心房肌、心室肌、普肯耶纤维快反应细胞。

慢反应电活动

为Ca2+内流所促成，膜电位较小（-50～-70mV),除极慢、传导也慢。主要指窦房结、房室结细胞。心肌缺血缺氧时,膜电位减小,快反应细胞可表现出慢反应电活动。当前第14页\共有63页\编于星期五\21点300-90440123心室肌

快反应电位与慢反应电位0-40-800344窦房结阈电位慢反应电活动快反应电活动当前第15页\共有63页\编于星期五\21点（三）膜反应性和传导速度

膜反应性是膜电位水平与其所激发的0相最大上升速率Vmax之间的关系。

膜反应性是决定传导速度的重要因素。

膜电位高,0相上升速率快,AP振幅大,传导速度快。药物可影响膜反应性。

因此0相Na+电流、Ca2+电流对传导性起决定作用。抑制Na+电流、Ca2+电流都可抑制传导性。

当前第16页\共有63页\编于星期五\21点V/s600300-100-75-50mV正常膜反应曲线奎尼丁当前第17页\共有63页\编于星期五\21点（四）有效不应期（ERP）

心肌除极后，膜电位必须复极到-60mv时，细胞才对刺激产生可扩布的动作电位。从除极开始到这以前的一段时间即为有效不应期(effectiverefractoryperiod,ERP)。是由于钠或钙通道失活引起的。

ERP的长短与动作电位时程（actionpotentialdurationAPD)相应，但程度可有不同，不相应时易形成折返激动，诱发心律失常。

当前第18页\共有63页\编于星期五\21点正常心脏电生理特性--有效不应期ERP不可扩布可扩布

抑制钠通道（或L-型钙通道）的复活过程，可延长快反应细胞（或慢反应细胞）的有效不应期（ERP

）-60mv当前第19页\共有63页\编于星期五\21点第二节心律失常发生机制当前第20页\共有63页\编于星期五\21点

窦房结是心脏的正常起搏点，窦房结的兴奋沿着正常传导通路依次传导下行，直至整个心脏兴奋，完成一次正常的心脏节律。这一过程的任一环节发生异常，都会产生节律失常。

心律失常发生的原因可归为：心肌兴奋冲动形成异常(自律性异常、后除极)或者冲动传导异常(传导障碍、折返形成)，或者两者都有。当前第21页\共有63页\编于星期五\21点（一）

冲动形成障碍

1.

自律性异常

当决定自律性的因素：4相舒张期自动缓慢除极速率加快、阈电位水平下移或最大舒张电位水平上移时→膜电位与阈电位的差距减小，膜自动除极到阈电位的时间缩短→使自律性增高。

分型:

①正常自律机制改变:窦房结功能降低或潜在起搏点律性增高②异常自律机制形成:非自律细胞如心房肌，心室肌缺血缺氧：静息电位﹤-60mV时，亦能出现自律性异常。当前第22页\共有63页\编于星期五\21点（一）

冲动形成障碍

2.后除极与触发活动某些情况下，心肌细胞在动作电位后产生的一个提前出现的除极化，称为后除极。有两种类型：早后除极

(earlyafterdepolarization,EAD)发生在完全复极之前的后除极，常见于2、3相复极中，因膜电位不稳定而产生的振荡性除极。诱发因素有药物、低血钾等。迟后除极

(delayedafterdepolarization,DAD)细胞内钙超载时发生在动作电位完全或者接近完全复极时的一种短暂的振荡性除极。诱因有强心苷中毒、心肌缺血、细胞外高钙及低钾等。当前第23页\共有63页\编于星期五\21点早后除极(ealyafterdepolarization)特点：.是在心肌尚未完全复极时出现的除极，多出现于2相或3相；.主要由Ca2+内流增多所引起；.最大舒张电位水平较高（负值较小),除极频率快，振幅小。C早后除极与触发活动AB当前第24页\共有63页\编于星期五\21点AB1000ms60/min750ms80/min迟后除极与触发活动迟后除极(delayedafterdepolarization)

特点：

.发生在完全复极之后的4相中（舒张早期）；.是细胞内Ca2+过多诱发短暂Na+内流所引起；.最大舒张电位水平较低（负值大),除极振幅较大。当前第25页\共有63页\编于星期五\21点（二）冲动传导障碍1、传导障碍:传导减慢、传导阻滞(阿托品等治疗)2、折返激动：指一次冲动下传后，沿着环形通路回到起始部位反复兴奋心肌的现象。它是引发快速型心律失常的重要机制之一。

单次折返——期前收缩（早搏）连续折返——心动过速、扑动或颤动当前第26页\共有63页\编于星期五\21点折返激动（reentrantexcitation）

产生折返激动的条件：①(解剖或功能性)环形通路②单向传导阻滞③相邻细胞ERP不一致当前第27页\共有63页\编于星期五\21点A.正常冲动传导ABC当前第28页\共有63页\编于星期五\21点B.折返激动的形成机制ABC当前第29页\共有63页\编于星期五\21点折返激动过程

在正常心肌组织，兴奋冲动沿普肯野纤维AB和AC两分支下传，同时到达心室肌，激发除极与收缩反应，而后冲动在BC段内各自消失在对方相邻细胞的不应期内。

当普肯野纤维分支(如AB段发生病变)，引起单向传导阻滞，冲动不能沿病变的普肯野纤维分支下传，只能由正常分支AC下传，经心室肌BC段传至AB分支，并能通过病变心肌逆行传播，折回AC段，然后冲动再次沿上述通路运行，形成折返冲动，导致心律失常。当前第30页\共有63页\编于星期五\21点第三节

抗心律失常药物的基本作用机制和分类

当前第31页\共有63页\编于星期五\21点1）促进3相K+外流---最大舒张电位↑远离阈电位---自律性↓2）快反应细胞：抑制4相Na+内流降低4相去极斜率---自律性↓慢反应细胞：抑制4相Ca2+内流3）延长APD

---自律性↓一、抗心律失常药的基本作用机制（针对起源异常）1.降低自律性：2.减少后除极与触发活动：早后除极：Ca2+内流↑所致——钙拮抗药迟后除极：细胞内Ca2+过多和短暂Na+内流——钙拮抗药+Na+通道阻滞药当前第32页\共有63页\编于星期五\21点（针对传导异常）增强膜反应性改善传导取消单向阻滞折返激动；

苯妥英钠：促K+外流最大舒张电位↑与阈电位距离↑传导↑；减弱膜反应性减慢传导单向阻滞变为双向阻滞折返；

奎尼丁：抑制Na+内流

Vmax↓传导↓4.延长或相对延长有效不应期(使ERP/APD比值↑)

ERP↑﹥APD↑

--（绝对延长）

奎尼丁：抑制Na+通道恢复重新开放的时间延长冲动更多落入ERP中消除折返ERP↓﹤APD↓--（相对延长）

利多卡因：促K+外流﹥抑制Na+内流APD缩短，ERP相对↑3.改变传导速度：当前第33页\共有63页\编于星期五\21点二、抗心律失常药分类

类别药物

Ⅰ类钠通道阻断药（Sodiumchannelblokers）:Ⅰa(适度阻滞)

奎尼丁(Quinidine),普鲁卡因胺;

Ⅰb(轻度阻滞)

利多卡因(Lidocaine),苯妥英钠,

Ⅰc(明显阻滞)普罗帕酮,氟卡尼

Ⅱ类-受体阻断药:

普萘洛尔(Propanolol)

Ⅲ类延长APD药:

胺碘酮(Amiodarone)

(阻断Na+通道,

Ca2+,K+通道)Ⅳ类钙拮抗药:

维拉帕米(Verapamil),Diltiazem

Otheragents:

腺苷（Adenosine）当前第34页\共有63页\编于星期五\21点第四节

常用抗心律失常药

当前第35页\共有63页\编于星期五\21点

一、Ⅰ类钠通道阻滞药当前第36页\共有63页\编于星期五\21点【来源】源于茜草科植物金鸡纳树皮中的生物碱，为抗疟药奎宁（左旋）的光学异构体（右旋），二者作用相似，但奎尼丁对心脏作用较奎宁强5-10倍，故用于抗心律失常。奎尼丁（quinidine）Ia类当前第37页\共有63页\编于星期五\21点

奎尼丁（quinidine）[药理作用]

阻滞Na+内流、K+外流1、降低自律性减慢4相Na+内流→自律性↓对正常起搏点(窦房结)影响小,抑制异位起搏点，2、减慢传导抑制0相Na+内流除极速度→传导性↓3.延长不应期阻滞K+外流负性肌力减少Ca2+内流抗胆碱作用：阻断M-受体；阻断受体，扩血管—低血压当前第38页\共有63页\编于星期五\21点奎尼丁对心肌动作电位、ERP/APD比值的影响01234

200-20-40-60-80-100

动作电位ERPERP/APD比值APD当前第39页\共有63页\编于星期五\21点

[临床应用]

广谱抗心律失常药。用于室上性和室性心动过速；频发室上性和室性早搏；房颤、房扑。

奎尼丁（quinidine）当前第40页\共有63页\编于星期五\21点奎尼丁（quinidine）不良反应安全范围小中毒剂量降低窦房结、房室结和浦氏纤维的传导性，引起房内及室内传导阻滞Ⅲ度房室传导阻滞者禁用严重中毒者浦肯纤维自律性↑，出现室性心动过速和心室纤颤发生严重心律失常时，静注乳酸钠，提高血PH，降低血钾浓度，减轻其心脏中毒当前第41页\共有63页\编于星期五\21点奎尼丁（quinidine）不良反应低血压：阻断受体所致栓塞：心房附有栓子，在恢复窦性心律后，由于节律和收缩力增加而脱落金鸡钠反应：耳鸣、听力减弱、视力模糊、胃肠不适，严重时复视、神志不清其它：胃肠道症状，血小板减少当前第42页\共有63页\编于星期五\21点普鲁卡因胺(procainamide)作用与奎尼丁相似而较弱对心脏作用与奎尼丁相似，无抗胆碱作用和受体阻断作用降低浦氏纤维自律性减慢传导速度延长ERP和APD当前第43页\共有63页\编于星期五\21点普鲁卡因胺(procainamide)临床应用同奎尼丁，均为广谱。静脉注射或静滴用于抢救危急病例对于急性心肌梗死所致的持续性心律失常不作为首选当前第44页\共有63页\编于星期五\21点普鲁卡因胺(procainamide)不良反应口服有胃肠道反应静脉给药易引起低血压及传导抑制用量过大可致白细胞减少40%者发生系统红斑狼疮样综合征，停药即好尚有幻觉、精神失常的中枢反应。当前第45页\共有63页\编于星期五\21点利多卡因（lidocaine）[药理作用]抑制浦肯野纤维和心室肌细胞的Na+内流，促进K+外流降低自律性:

减慢4相Na+内流—降低4相去极化速率促进K+外流—最大舒张电位下移—远离阈电位2.影响传导抑制Na+内流(对激活态和失活态都有)

心肌缺血——减慢传导

血K+↓，部分除极——加快传导

3.缩短复极(APD、ERP)过程,相对延长ERPⅠB类当前第46页\共有63页\编于星期五\21点

促进K+外流—复极过程加快--APD↓；抑制2相少量Na+内流—2相平台期缩短--ERP↓

促进K+外流＞轻度抑制2相Na+内流－－APD↓＞

ERP↓ERP/APD比值↑（相对延长）（折返↓）当前第47页\共有63页\编于星期五\21点利多卡因对心肌动作电位、ERP/APD比值的影响01234

200-20-40-60-80-100

动作电位ERPERP/APD比值APD当前第48页\共有63页\编于星期五\21点[体内过程]首过消除明显，需静注给药。2min起效，作用仅维持10－20min。[临床应用]

各种室性心律失常，多为首选药(早博.心动过速.室颤)（包括急性心肌梗死、洋地黄中毒、外科手术引起的室性心律失常）当前第49页\共有63页\编于星期五\21点[不良反应]1中枢神经系统：思睡、头痛、视力模糊2过量时抑制心脏:窦性停搏、血压下降和房室传导阻滞；

Ⅱ、Ⅲ度传导阻滞禁用此药。当前第50页\共有63页\编于星期五\21点[药理作用特点]：与利多卡因相似,但作用与希-普系统。

与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶,抑制强心苷所引起的迟后除极

（增加房室结0相除极化速率→加快传导,可对抗强心苷中毒所致房室传导阻滞）临床应用：

室性心律失常,特别是强心苷中毒所致(有效率达90%)；抗癫痫。不良反应常见中枢不良反应头晕、震颤、共济失调

苯妥英钠（phenytoinsodiun）当前第51页\共有63页\编于星期五\21点

美西律（mexiletine）特点：可口服，F=90%,t1/2为12h药理作用作用与利多卡因相似临床作用

室性心律失常,特别是心梗后急性室性心律失常，常用于维持利多卡因的疗效。当前第52页\共有63页\编于星期五\21点

普罗帕酮（propafenone，心律平）

[药理作用]1.↓自律性，2.↓传导3.适度延长复极过程(APD、ERP)

4.阻断β-R，阻滞Ca2+通道。Ic类当前第53页\共有63页\编于星期五\21点[临床应用]

室上性及室性心动过速；室上性和室性早搏；伴心动过速或房颤的预激综合征。[不良反应]1.心律失常：房室传导阻滞。2.加重心衰、低血压。

不宜与其他抗心律失常药合用。当前第54页\共有63页\编于星期五\21点二、II类β-肾上腺素受体阻断药当前第55页\共有63页\编于星期五\21点普萘洛尔（propranolol）心得安

[药理作用]

1.(窦房结、心房和普肯野纤维)自律性↓2.（房室结）↓0相除极速率→传导速度↓

3.(房室结)延长ERP

[临床应用]

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