万古霉素的临床合理应用简介

万古霉素的临床合理应用简介首都医科大学附属北京潞河医院药学部：夏彬彬首都医科大学附属北京潞河医院，药学部主要内容万古霉素概述药代动力学药物相互作用用药剂量调整血药浓度监测2首都医科大学附属北京潞河医院，药学部主要内容万古霉素概述药代动力学药物相互作用用药剂量调整血药浓度监测3万古霉素概述全国细菌耐药监测网数据显示，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillinresistantStaphylococcusaureus，MRSA）分离率逐年上升，已成为医院感染重要的革兰阳性细菌。万古霉素目前是治疗MRSA感染的首选药物之一。万古霉素为糖肽类抗生素，结构复杂，临床应用的是盐酸万古霉素，分子量为1485.74，在pH=3～5酸性环境中稳定。首都医科大学附属北京潞河医院，药学部万古霉素结构式4万古霉素概述首都医科大学附属北京潞河医院，药学部万古霉素的作用机制：三重杀菌抑制细胞壁的合成改变细胞膜的通透性阻止细菌包浆内RNA合成5050503030核糖体（mRNA）THFA（四氢叶酸）DHFA（二氢叶酸）[细菌细胞]30×××NailorMD,SobelJD.AntibioticsforGram-PositiveBacterialInfections:Vancomycin,Teicoplanin,Quinupristin,Oxazolidinones,Daptomycin,Dalbavancin,andTelavancin.InfectDisClinNAm2009;23:965-982.三重杀菌机制可以延迟耐药菌的出现，是万古霉素持久敏感的基础。5万古霉素概述注射液的配置

静脉输注液配制

在含有本品0.5g的小瓶中加入10mL灭菌注射用水溶解，再加入相应体积的0.9%氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液，稀释至万古霉素的终浓度＜5mg/mL的注射液供静脉滴注。溶媒的选择1、万古霉素说明书：

0.9%氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液；

2、北京市医疗机构处方专项点评指南（试行）：溶媒仅可选择0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液；

3、广东省药学会《万古霉素个体化给药临床药师指引》：0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、乳酸林格氏液、5%葡萄糖氯化钠注射液。首都医科大学附属北京潞河医院，药学部6万古霉素概述静脉滴注速率

万古霉素静脉滴注时间至少1h，输注时间见下表：万古霉素输注过快可引起红人综合征、低血压等不良反应，因此滴注速率应＜10mg/min。如需要采用负荷剂量治疗，则可延长输注时间或在输液前给予抗组胺药。

首都医科大学附属北京潞河医院，药学部万古霉素剂量最少输注时间*≤1g1h1.25-1.5g1.5h1.75-2g2h2.25-3g3h注:*如患者不能耐受,可适当延长输注时间红人综合征：是表现为面部、上胸部充血为主的一种不良反应，严重者可能导致患者喘憋、呼吸困难、血管神经性水肿、血压下降等，主要源于药物导致肥大细胞脱颗粒、组胺释放有关。7万古霉素概述杂质多可能是万古霉素不良反应比较多的原因：1960年代，礼来公司的万古霉素产品纯度约75％，1985年纯度提高到92％-95％；目前盐酸万古霉素注射液纯度＞95%。随着万古霉素纯度的提升，严重不良事件的报告也减少了。

首都医科大学附属北京潞河医院，药学部不良反应发生情况肾功能损害发生率约1%-5%，与其他常用抗菌药物没有差别；正常的用药剂量（15-20mg/kg）导致肾功能损害少见；耳毒性近年来的报道越来越少，随纯度提高已非常罕见；单药治疗患者不推荐监测耳毒性；红人综合症与药物纯度和输液速度有关；当前，由于万古霉素纯度的提高，通常1g万古霉素在输液时间＞60min时，一般不会发生红人综合征；其他胃肠道反应、注射部位疼痛、过敏反应、血小板减少、白细胞减少、嗜酸性粒细胞增加等；发生率都很低；安全性8首都医科大学附属北京潞河医院，药学部主要内容万古霉素概述药代动力学药物相互作用用药剂量调整血药浓度监测9万古霉素的药代动力学首都医科大学附属北京潞河医院，药学部腹腔注射：

生物利用度38%；口服：

几乎不吸收，生物利用度

可忽略不计。万古霉素体内基本不代谢。蛋白结合率：30%-55%；各体液分布广泛（除脑脊液外）；表观分布容积：0.2-1.25

L/kg；脑膜无炎症：0-4mg/L；脑膜有炎症：6.4-11.1mg/L。肾清除率为1.09~1.37mL/（kg•min）；90%以原型经肾清除，微量经胆汁消除；普通血透与腹透均不能清除。消除半衰期（h）正常肾功能儿童早产儿＞65岁老人肾衰4-65-114.3-21.6延长延长吸收[A]分布

[D]代谢

[M]排泄

[E]10首都医科大学附属北京潞河医院，药学部主要内容万古霉素概述药代动力学药物相互作用用药剂量调整血药浓度监测11万古霉素的药物相互作用不得合用：万古霉素在pH=3-5的环境下稳定，碱性药物会

影响其稳定性，故不宜与碱性药物合并输注，包括氨茶碱、磷

酸地塞米松、苯巴比妥钠以及碱性溶液等。慎用：万古霉素为阳离子药物，故一般不应与其他经肾小管、排泄阳

离子的药物合用，如二甲双胍等。万古霉素的潜在肾损害作用，故一般不应与具有肾损害的其他药物合用，包括利尿药、氨基糖苷类抗菌药物等。万古霉素能增强神经肌肉阻断作用，故当与雷库溴铵、阿曲库铵等神经阻断剂合用时，应调整神经阻断剂的剂量。万古霉素与华法林合用时会影响凝血酶原时间，增大出血危险，万古霉素使华法林作用增强45%。

在含有本品0.5g的小瓶中加入10mL灭菌注射用水溶解，再加入相应体积的生理盐水或5％葡萄糖注射液，稀释至万古霉素的终浓度＜5mg/mL的注射液供静脉滴注。

静脉输注速率

终浓度＜5mg/mL静脉输注，至少滴注1h；或最大输注速率应＜10mg/min。万古霉素注射液的稳定性

万古霉素在室温下保存，配制后的溶液应尽早使用，若必须保存，则可保存于室温、冰箱内，在24h内使用。首都医科大学附属北京潞河医院，药学部12万古霉素的药物相互作用首都医科大学附属北京潞河医院，药学部药物名称临床症状及处置方法机理及危险因素全身麻醉药：硫喷妥钠等临床症状：同时给药时可出现红斑、组胺样潮红、过敏反应等副作用；处置方法：在全身麻醉开始前1小时停止静滴本药。机理：全身麻醉有致过敏释放组胺的作用，本品也有释放组胺作用，但其相互作用的机理不明。有肾毒性和耳毒性的药：氨基糖苷类抗生素阿米卡星、妥布霉素等；含铂抗肿瘤药物；临床症状：可引起肾功能、听觉的损害及加重；处置方法：应避免联用，若必须合并用药应慎重给药。机理：两种药物均有肾毒性和耳毒性，其相互作用的机理不明；危险因素：肾功能损害、老年及长期用药患者。有肾毒性药物：两性霉素Ｂ、环孢菌素临床症状：引起肾功能的损害及加重；处置方法：应避免联用，若必须合并用药应慎重给药。机理：两种药物均有肾毒性，其相互作用的机理不明；危险因素：肾功能损害、老年及长期用药患者。13首都医科大学附属北京潞河医院，药学部主要内容万古霉素概述药代动力学药物相互作用用药剂量调整血药浓度监测14万古霉素的血药浓度监测治疗药物监测（Therapeuticdrugmonitoring，TDM）目的通过测定血液中或其它体液中药物的浓度并利用药代动力学的原理和公式使给药方案个体化，以提高药物的疗效，避免或减少毒副反应。万古霉素的TDM

是否应该常规开展万古霉素的TDM？根据美国感染病学会（IDSA）《成人金黄色葡萄球菌感染万古霉素治疗与监测实践指南》和《中国万古霉素治疗药物监测指南（2016版）》、《万古霉素临床应用中国专家共识（2011版）》、《万古霉素个体化给药临床药师指引》等国内指南：

对于肾功能正常患者及没有合用肾损害药物的患者，不推荐常规开展万古霉素的TDM；对于特殊人群的患者，推荐常规开展万古霉素的TDM。首都医科大学附属北京潞河医院，药学部15万古霉素的血药浓度监测需要进行万古霉素TDM人群：

合用肾损害药物的患者、重症监护病房（ICU）

患者、肥胖患者、烧伤患者及肾功能不全的患者，推荐进行万古霉素TDM。

(1C)建议老年患者（＞65岁）及合并肝疾病的患者进行万古霉素TDM。(2C)首都医科大学附属北京潞河医院，药学部16万古霉素的血药浓度监测监测的主要参数：推荐监测万古霉素血药谷浓度以提高疗效和降低肾毒性。(1C)万古霉素为时间依赖性抗生素，其疗效与给药间隔内浓度大于MIC的时间有关；

最佳杀菌浓度万古霉素血药浓度为4-5倍的MIC；较高的AUC0-24/MIC（＞400）与抗感染治疗效果相关；但是计算AUC需要测定多个血药浓度，且不是所有患者都能培养出MＲSA并得到MIC，因此监测AUC0-24/MIC不易操作实践；万古霉素谷浓度与感染治疗失败率和肾毒性相关性较强，且谷浓度与AUC相关性良好，因此推荐监测万古霉素血药谷浓度。首都医科大学附属北京潞河医院，药学部非浓度依赖性万古霉素对金葡菌的活性与其浓度无关17万古霉素的血药浓度监测万古霉素推荐的目标谷浓度：对于一般成人患者，推荐万古霉素目标谷浓度维持在10-15mg/L。(1C)对于严重MRSA感染的成人患者，建议万古霉素目标谷浓度维持在10-20mg/L。(2C)与万古霉素谷浓度低于15mg/L相比，万古霉素谷浓度高于15mg/L可以显著降低感染治疗失败率和增加肾毒性发生率；

万古霉素谷浓度越高，肾毒性发生率越高。万古霉素谷浓度应该维持在10mg/L以上以避免MRSA对万古霉素耐药。首都医科大学附属北京潞河医院，药学部18万古霉素的血药浓度监测首次监测万古霉素血药谷浓度的时间：

对于肾功能正常的患者，有的推荐第4次给药之前监测、有的推荐首次用药48h后监测。以1g、bid给药方案为例，通常在第4次或第5次用药之前（30min）采血。对于透析患者中，由于存在药物浓度的反弹，TDM宜在透析结束后6h进⾏。

以下为《中国万古霉素治疗药物监测指南（2016版）》的推荐：对于肾功能正常的患者，建议第3天(首次给药48h后)开始监测万古霉素血药谷浓度。(2D)对于肾功能不全的患者，推荐首次给药72h后开始监测万古霉素血药谷浓度。(1B)首都医科大学附属北京潞河医院，药学部19万古霉素的血药浓度监测重症患者万古霉素首次监测时间：对于重症患者，如需要在达稳态血药浓度前进行评估，则可在开始治疗后的48-72h内进行检测以及评估，具体见下表：

后续谷浓度的监测：调整剂量后需要再次检测谷浓度，直至患者在新的剂量方案中达到稳态血药浓度(至少在第4剂时进行测定)。一旦患者达到目标谷浓度时，除非患者临床指标发生急剧变化(如:肾功能的急剧改变等)，至少1周测定1次谷浓度。首都医科大学附属北京潞河医院，药学部20万古霉素给药间隔血药浓度评估推荐监测时间Q48h给药第2剂前30minQ24h给药第3剂前30minQ12h或Q8h给药第4剂前30min万古霉素的血药浓度监测给予首剂负荷剂量的重要性：对于严重MRSA感染的成人患者，建议给予首剂负荷剂量。

(2D)

尽管首剂给予负荷剂量没有显著提高感染治疗有效率和目标浓度达标率，但从药代动力学理论来看，首剂给予负荷剂量可以快速达到稳态血药浓度，可能有助于控制严重感染。因此，对于成人严重MＲSA感染患者，建议给予首剂负荷剂量以帮助控制感染症状。首都医科大学附属北京潞河医院，药学部21万古霉素的血药浓度监测万古霉素给药剂量的计算和调整：建议基于群体药代动力学方法个体化计算和调整万古霉素给药剂量。(2D)

临床上主要是按经验计算万古霉素的初始给药剂量，比如按照万古霉素的说明书给药或者给予常规剂量（15-20mg/kg，12h/次），这种方法容易导致患者达不到目标谷浓度。

基于群体药代动力学模型和方法，个体化计算给药剂量可以显著提高目标浓度达标率和细菌清除率，这样可能有助于控制感染。首都医科大学附属北京潞河医院，药学部22万古霉素的血药浓度监测基于群体药代动力学（PPK）方法调整给药剂量：与按经验调整给药剂量的方法相比，TDM结合Bayesian方法可以显著提高目标浓度达标率。Bayesian方法根据已测定的谷浓度、年龄、肌酸酐水平、体重及设定的目标谷浓度可以精确计算出调整给药剂量。临床常用的免费群体药动学软件：JPKD3.1，SmartDose等。JPKD3.0群体药动学软件简介：JPKD软件是建立在公开发表的PPK模型基础上，应用Bayesian原理，根据患者的病理生理特征（年龄、肌酸酐水平、体重等）与TDM结果，来计算更改给药方案后预测的药物浓度，也可以通过预期浓度设计给药方案。首都医科大学附属北京潞河医院，药学部23万古霉素的血药浓度监测JPKD3.1群体药动学软件的应用范围：JPKD软件可用于抗菌药物（万古霉素、伏立康唑等）、免疫抑制剂（他克莫司）、抗癫痫药物（卡马西平等）、心血管药物（华法林、地高辛）等15种常规监测药物的个体化用药方案的制定与调整。首都医科大学附属北京潞河医院，药学部24JPKD3.1初始界面首都医科大学附属北京潞河医院，药学部主要内容万古霉素概述药代动力学药物相互作用用药剂量调整血药浓度监测25万古霉素的用药剂量调整万古霉素在不同人群的用药剂量调整：基于群PPK模型和方法的个体化计算给药剂量可以显著提高目标浓度达标率和细菌清除率，但这种方法目前尚未在临床上普及。针特殊人群（肾功能不全患者、＞65岁老人和儿童患者等）用药剂量的调整，相关指南和专家共识推荐如下：万古霉素在肾功能不全患者的应用：可采用单次给药剂量不变而延长给药间歇的给药方案；初始给药剂量为15mg/kg，给药间隔时间的推荐方案如下表：首都医科大学附属北京潞河医院，药学部26肌酐清除率(ml/min)万古霉素给药间歇≥60Q12h41-60Q24h31-40Q36h21-30Q48h≤20根据实际血药浓度来定Cockcroft-Gault公式：Ccr(ml/min)=(140-年龄)*体重(kg)/(血肌酐值*K)Scr单位为mg/dl，K=72；

mmol/L，K=0.81.女性患者上述计算结果再乘以0.85；肥胖患者需要把体质量换算为理想体重进行计算万古霉素的用药剂量调整万古霉素在肾功能不全患者的应用：

此外，《万古霉素临床应用剂量中国专家共识》对肾功能不全患者的万古霉素推荐剂量及用药间隔的推荐方案如下表：首都医科大学附属北京潞河医院，药学部27肌酐清除率(ml/min)剂量（mg）万古霉素给药间歇（h）＜205004820-5002430-7502440-5001255-7501275-10001290-1101250*121000*8＞1101500*12注：1、*为最大允许剂量。

2、应根据患者体重、感染类型、病情严重程度和临床治疗反应决定实际使用剂量。首都医科大学附属北京潞河医院，药学部万古霉素的用药剂量调整万古霉素在老年患者（＞65岁）的应用：老年患者器官功能衰退，多数伴随不同程度肾功能的受损；除非肌酐清除率检测证实为肾功能正常，否则万古霉素应按照轻度肾功能不全来调整给药剂量，即0.5g，q12h。万古霉素在儿童的应用：儿童应用万古霉素治疗时，常规推荐剂量位40mg/(kg·d)，推荐谷浓度为10-15ug/mL；若患儿为重症感染，可应用较高的起始剂量：60mg/(kg·d)，目标谷浓度为10-15ug/mL；患儿万古霉素推荐给药间隔见下表：首都医科大学附属北京潞河医院，药学部29肌酐清除率(ml/min)万古霉素给药间歇≥60Q6h-Q8h41-60Q12h31-40Q24h21-30Q36h≤20根据实际血药浓度来定万古霉素的用药剂量调整基于TDM的万古霉素剂量调整的原则：标准给药间隔为q8h、q12h、q24h、q36h、q48h。例如，患者的给药频次为q12h，增加1个给药间隔则变为q24h；反之，减少1个给药间隔则为q8h。目标谷浓度设定在10-15ug/mL剂量调整原则：首都医科大学附属北京潞河医院，药学部30TDM实测谷浓度剂量调整＜10μg/mL减少1个给药间隔10-15μg/mL无须调整15.1-20μg/mL降低25%的剂量，或增加1个给药间隔>20μg/mL适当增加给药间隔或者暂停下1剂；

在1个给药间隔后获取随机浓度进行调整（如给药间隔为q12h，那么可以上次给药后的24h后获取1随机浓度）；

如果浓度仍相当高，建议应用临床症状予以判断疗效。万古霉素的用药剂量调整目标谷浓度设定在15-20ug/mL剂量调整原则：首都医科大学附属北京潞河医院，药学部31TDM实测谷浓度剂量调整＜15μg/mL减少1个给药间隔15-20μg/mL无须调整>20μg/mL建议应用临床症状予以判断疗效，可考虑延长1个给药间隔首都医科大学附属北京潞河医院，药学部[1]YeZ,ChenY,ChenK,etal.Therapeuticdrugmonitoringofvancomycin:aguidelineoftheDivisionofTherapeuticDrugMonitoring,ChinesePharmacologicalSociety[J].JOURNALOFANTIMICROBIALCHEMOTHERAPY,2016,71(11):3020-3025.[2]翟所