生物被膜与CVC相关感染的抗真菌管理演示文稿

生物被膜与CVC相关感染的抗真菌管理演示文稿当前第1页\共有31页\编于星期四\19点生物被膜与CVC相关感染的抗真菌管理当前第2页\共有31页\编于星期四\19点念珠菌生物膜的结构与形成（31-72h）a)PVC管表面吸附一层宿主蛋白质b)念珠菌黏附于物体表面c)形成微菌落，然后沿表面形成“基膜”。d)菌落上形成一层由菌丝和胞外基质组成的结构。成熟的生物膜是由较多的微菌落和水通道构成。后者是一个便于营养物质流入，代谢产物排出的最佳空间TRENDSinMicrobiologyVol.11No.1January2003PVC聚氯乙烯当前第3页\共有31页\编于星期四\19点内容念珠菌生物被膜念珠菌生物膜的流行病学念珠菌生物膜与β-葡聚糖的关系念珠菌生物膜对抗真菌药物的影响生物被膜对CVC相关感染的抗真菌管理的影响当前第4页\共有31页\编于星期四\19点念珠菌生物膜的流行病学特点

——与白念相比，非白念更容易形成生物膜菌株数生物膜形成比例白念珠菌243株40%光滑念珠菌81株95%近平滑念珠菌33株66.7%都柏林念珠菌14株85.7%热带念珠菌8株100%葡萄牙念珠菌8株100%克柔念珠菌5株100%总体393株58.8%瑞典临床微生物实验室2005年9月-2006年8月收集共393株念珠菌，结果发现40%白念珠菌形成生物vs88.7%非白念形成生物膜（p＜0.05）Mycoses,2013,56,264–272当前第5页\共有31页\编于星期四\19点BiofilmProductionbyCandidaSpeciesandInadequateAntifungalTherapyasPredictorsofMortalityforPatientswithCandidemia.JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,2007,45(6):1843–18502000年-2004年天主教大学回顾性研究294例念珠菌血症患者.图1以白色念珠菌为主，近平滑念珠菌有所增加图2产生物被膜非白色念珠菌逐年增加，生物被膜白色念珠菌无增加趋势念珠菌生物膜的流行病学特点

——与白念相比，产膜的非白念呈增加趋势当前第6页\共有31页\编于星期四\19点BiofilmProductionbyCandidaSpeciesandInadequateAntifungalTherapyasPredictorsofMortalityforPatientswithCandidemia.JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,2007,45(6):1843–1850念珠菌生物膜的流行病学特点

——由产膜念珠菌引起的血症患者预后更差当前第7页\共有31页\编于星期四\19点内容念珠菌生物被膜念珠菌生物膜的流行病学念珠菌生物膜与β-葡聚糖的关系念珠菌生物膜对抗真菌药物的影响生物被膜对CVC相关感染的抗真菌管理的影响当前第8页\共有31页\编于星期四\19点真菌细胞壁组成成分NatRevMicrobiol.;10(2):112–122.β-1,3和β-1,6葡聚糖(50to60%),甘露聚糖(30to40%),几丁质(0.6to9%)当前第9页\共有31页\编于星期四\19点口腔白色念珠菌感染模型绿色为白色念珠菌，蓝色为核酸物质，红色为β-glucan。念珠菌形成生物被膜β-葡聚糖增加BiofilmFormationbytheFungalPathogenCandidaalbicans:Development,Architecture,andDrugResistance。OURNALOFBACTERIOLOGY,Sept.2001,p.5385–5394 Vol.183,No.18当前第10页\共有31页\编于星期四\19点β-glucan在产生物被膜念珠菌种中增加形成生物被膜念珠菌细胞壁β-1,3glucan含量显著高于静止期和对数生长期念珠菌(P<0.001)PutativeRoleof-1,3GlucansinCandidaalbicansBiofilmResistance.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2007,51(2):510–520当前第11页\共有31页\编于星期四\19点β-glucan在产生物被膜念珠菌的合成生物被膜念珠菌合成、释放更多β-1,3glucanACandidaBiofilm-InducedPathwayforMatrixGlucanDelivery:ImplicationsforDrugResistance.PLoSPathog8(8):e1002848念珠菌合成、分泌beta-glucan在生物被膜念珠菌感染中的示意图当前第12页\共有31页\编于星期四\19点内容念珠菌生物被膜念珠菌生物膜的流行病学念珠菌生物膜与β-葡聚糖的关系念珠菌生物膜对抗真菌药物的影响生物被膜对CVC相关感染的抗真菌管理的影响当前第13页\共有31页\编于星期四\19点抗真菌药物药代动力学-药效动力学Pharmacokinetic–pharmacodynamicoptimizationoftriazoleantifungaltherapy.CurrOpinInfectDis24(suppl2):S14–S29CritCareMed2013;41:580–637InternationalJournalofAntimicrobialAgents39(2012)1–102003，2008，2012脓毒症指南：初始经验性抗感染治疗包括一种或多种对可能致病菌(细菌，和/或真菌，或病毒)敏感，且以足够药物浓度抵达导致脓毒症的感染部位的药物(I-B)当前第14页\共有31页\编于星期四\19点产生物被膜念珠菌的超微结构形成生物被膜过程中，念珠菌形态发生改变体内生物被膜念珠菌细胞壁厚度为浮游念珠菌的2倍Inaddition,theperiplasmiclayerwasmoreprominentinthebiofilmcellsPutativeRoleof-1,3GlucansinCandidaalbicansBiofilmResistance.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2007,51(2):510–520当前第15页\共有31页\编于星期四\19点棘白菌素类药物作用机制棘白菌素类抗真菌药物作用靶点为真菌细胞壁β-1.3-葡聚糖，生物被膜基质中含有β-1.3-葡聚糖通过减少、抑制β-葡聚糖产生，破坏生物被膜完整性，有利控制念珠菌生物被膜感染Stress,

drugs,and

evolution:the

role

of

cellular

signaling

in

fungal

drugresistance.EukaryotCell.2008;7(5):747-64.Resistancetoechinocandin-classantifungaldrugs.DrugResistUpdat.2007June;10(3):121–130.Fungalechinocandinresistance.FungalGenetBiol.

2010;47(2):117-26.ChoiHWetal.AntimicrobAgentsChemother2007;51:1520-23当前第16页\共有31页\编于星期四\19点抗真菌药物对产膜白念珠菌的活性

——棘白菌素优于氟康唑和AmBAntifungalSusceptibilityofCandidaBiofilms:UniqueEfficacyofAmphotericinBLipidFormulationsandEchinocandins.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,June2002,46(6):1773–1780传统药物(FLCandAMB)与新型药物(CaspandABLC)抗白念珠菌生物被膜活性存在较大差异白念珠菌当前第17页\共有31页\编于星期四\19点抗真菌药物对产膜近平滑念珠菌活性

——棘白菌素优于唑类评价伏立康唑、泊沙康唑、卡泊芬净、阿尼芬净治疗近平滑念珠菌生物被膜感染疗效伏立康唑和泊沙康唑MIC分别为256mg/L和>256mg/L卡泊芬净和阿尼芬净MIC分别为1和2mg/LDifferentialActivitiesofNewerAntifungalAgentsagainstCandidaalbicansandCandidaparapsilosisBiofilms.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2008,51(1)：357–360近平滑念珠菌当前第18页\共有31页\编于星期四\19点生物被膜对念珠菌血症预后的影响BFisolate:形成生物膜菌株HAABtherapy:高效抗生物膜治疗

NBFisolate:无形成生物膜菌株non-HAABthrepy:非高效抗生物膜治疗TumbarelloMetal.PLoSONE2012;7(3):e33705.doi:10.1371念珠菌生成的生物被膜对临床预后产生不良影响。对产生生物被膜的患者采用HAAB药物治疗能获得更好的预后。当前第19页\共有31页\编于星期四\19点内容念珠菌生物被膜念珠菌生物膜的流行病学念珠菌生物膜与β-葡聚糖的关系念珠菌生物膜对抗真菌药物的影响生物被膜对CVC相关感染的抗真菌管理的影响当前第20页\共有31页\编于星期四\19点血管内导管相关真菌血症据美国CDC统计,ICU医院获得性感染约20%为血流感染(BSI)，87%与中心静脉导管(CVC)有关血管内导管分离出的病原体中白色念珠菌占第二位导管感染方式：皮肤表面细菌、真菌在穿刺时或之后，通过皮下致导管皮内段至导管尖端定植，随后引起局部或全身感染另一感染灶微生物血行播散到导管、黏附定植，引起CRBSI微生物污染导管接头和内腔(手污染)，导致腔内细菌繁殖、感染世界临床药物,2011年,第07期中国真菌学杂志，2006年，第1卷，第五期VallésJ,etal.InfectDisClinNorthAm,2009,23:557-569当前第21页\共有31页\编于星期四\19点在CVC相关念珠菌血症中，生物被膜广泛存在(A)×450;(B)×1100;(C)×4500.×35由塔状或蘑菇状微菌落组成，其余空间被网状分布的胞外多聚基质所占据一张不破的网AssessmentofthetypesofcatheterinfectivitycausedbyCandidaspeciesandtheirbiofilmformation.FirststudyinanintensivecareunitinAlgeria.IntJGenMed.2013;6:1–7.

当前第22页\共有31页\编于星期四\19点

非白念珠菌

是中国ICU侵袭性念珠菌感染主要致病菌95%为念珠菌血症总计由244例患者获得389株念珠菌*，非白念珠菌是主要致病菌（59.9%）最常见非白念珠致病菌为近平滑念珠菌、热带念珠菌及光滑念珠菌。23*虽然共计306例患者纳入研究，但是由于个别医院的政策和菌株的非理想的存储或处理，导致部分样本未送达中心实验室。因此，数据并非完整。LiuWeietal.JAntimicrobChemotherdoi:10.1093/jac/dkt330JAntimicrobChemother2013;68:1660–1668当前第23页\共有31页\编于星期四\19点ChinaSCAN研究的启示：

中央静脉插管与近平滑念珠菌感染本研究近平滑比例较高，与确诊人群的高插管率(91.2%)有关1。中心静脉插管是近平滑念珠菌血症的高危因素。有研究显示近平滑念珠菌血症的流行与护理人员的手接触过的长期中心静脉导管有关2。棘白菌素对于近平滑的疗效？IDSA：棘白菌素对于念珠菌的MIC值均较低，但是近平滑念珠菌的体外敏感性较其他念珠菌稍差，因此认为近平滑念珠菌可能对于棘白菌素有着较差的疗效。但是临床试验并没有证实上述推断。ESCMID：棘白菌素是否适用于近平滑念珠菌，仍然存在争议，这是因为棘白菌素对于近平滑念珠菌的MIC值高于其他念珠菌。但是棘白菌素类药物对于近平滑的疗效（临床反应、微生物学反应）与对照药物并无明显的差异。1.JAntimicrobChemother2013;68:1660–16682.DIAGNMICROBIOLINFECTDIS1998;30:243–249当前第24页\共有31页\编于星期四\19点棘白菌素类药物对近平滑念珠菌的体外敏感性

——与米卡芬净相比，卡泊芬净MIC值较低卡泊芬净米卡芬净N=5,346Pfalleretal.JCM2008;46:150.02004006008001000120014001600180020002200<=0.0070.0150.030.012>2棘白菌素类药物对念珠菌敏感性当前第25页\共有31页\编于星期四\19点AAC.2010;54(5):1864-71荟萃分析5个使用卡泊芬净单药治疗确诊侵袭性念珠菌病的临床试验数据，白念感染167例，非白念感染212例，其中近平滑感染71例。卡泊芬净对近平滑念珠菌临床疗效

——与治疗其他念珠菌引起的感染疗效相似当前第26页\共有31页\编于星期四\19点Pharmacotherapy2010;30(12):1207–1213)当前第27页\共有31页\编于星期四\19点基于7篇RCT研究的定量分析，病人原始资料由上述RCT研究主要研究者或主要赞助商提供。探讨宿主因素、微生物因素、以及治疗因素对患者30天死亡率的影响ClinicalInfectiousDiseases2012;54(8):1110–22相关因素OR宿主因素高龄1.01（1.00-1.02）APACHII评分1.11（1.08-1.14）免疫抑制剂的使用1.69（1.18-2.44）微生物因素热带念珠菌1.64（1.11-2.39）治疗因素棘白菌素类药物0.65（0.45-0.94）CVC的移除0.50（0.35-0.72）当前第28页\共有31页\编于星期四\19点单中心，回顾性队列研究