研究生病理学总论局部血液循环障碍

当前第1页\共有105页\编于星期四\9点

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程

抗凝与纤维蛋白溶解系统当前第2页\共有105页\编于星期四\9点

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程

抗凝与纤维蛋白溶解系统组织因子途径抑制因子（tissuefactorpathwayinhibitor，TFPI）（LACI）合成：小血管内皮细胞巨核细胞单核细胞巨噬细胞血小板结构:Kunitz1,2,3

氨基端

羧基

分布：结合内皮细胞血小板结合脂蛋白

(41kD:HDL,34kD:LDL)

当前第3页\共有105页\编于星期四\9点

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程抗凝与纤维蛋白溶解系统结构及作用：Kunitz2：FXaKunitz1：FVIIa/TF

TFPI清除：肝脏：受体→LDP内皮细胞:Fxa+TFPI凝血酶纤溶酶组织因子途径抑制因子（tissuefactorpathwayinhibitor，TFPI）当前第4页\共有105页\编于星期四\9点

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程抗凝与纤维蛋白溶解系统当前第5页\共有105页\编于星期四\9点

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程抗凝与纤维蛋白溶解系统抗凝血酶（antithrombinIII,AT-III）合成：肝脏内皮细胞单链糖蛋白结构及功能：精氨酸→丝氨酸活性中心

Xa

thrombinXIIaXIaIXaTF当前第6页\共有105页\编于星期四\9点肝素辅助因子Ⅱ(heprincofactorII,HC-II)

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程抗凝与纤维蛋白溶解系统HC-II↓Thrombin↓VVIIPCplatelet当前第7页\共有105页\编于星期四\9点

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程抗凝与纤维蛋白溶解系统肝素辅助因子Ⅱ(heprincofactorII,HC-II)

当前第8页\共有105页\编于星期四\9点

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程抗凝与纤维蛋白溶解系统当前第9页\共有105页\编于星期四\9点纤维蛋白溶解系统血液凝固过程中形成的纤维蛋白，被溶解的过程。（简称纤溶）纤溶是体内重要的抗凝血过程。它和血凝过程一样，也是机体的一种保护性生理反应。对体内血液经常保持液体状态与管道畅通起着重要的作用。

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程纤维蛋白溶解系统组成：

纤溶酶原

纤溶酶组织纤溶酶原激活物（t-PA）尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）纤溶酶原激活抑制物（PAI）

α2-抗纤溶酶抑制物(α2-PI)α

2-巨球蛋白(α

2-M)C1-抑制物

因子XII、PK、HMWK

玻璃连接蛋白当前第10页\共有105页\编于星期四\9点

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程

纤维蛋白溶解系统当前第11页\共有105页\编于星期四\9点

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程纤维蛋白溶解系统纤维蛋白溶解系统激活途径：内激活途径因子XIIaHMWK→PK→K→纤溶酶活化外激活途径组织纤溶酶原激活物（t-PA）尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）→纤溶酶活化链激酶（SK）当前第12页\共有105页\编于星期四\9点纤溶系统各成分的性质及功能（1）纤容酶原(plasminogen,plg)合成：主要在肝脏嗜酸性粒细胞肾脏，血管内皮细胞分子结构：单链糖蛋白，分子量为92000，由791个氨基酸组成，有24个二硫键谷氨酸纤容酶原：赖氨酸纤容酶原：易激活亲和力高当前第13页\共有105页\编于星期四\9点（2）纤容酶

在血管内皮细胞表面被组织纤溶酶原激活物、尿激酶型纤溶酶原激活物等激活（精561-缬562）轻链：催化区

重链：5个饼环区（kringle）1，5keingle：纤维蛋白（原）Lys4，5keingle：维持纤溶酶原空间结构功能：属丝氨酸蛋白可裂解：精-赖氨酸键碱性氨基酸酯酰胺当前第14页\共有105页\编于星期四\9点纤容酶功能：降解纤维蛋白原：纤维蛋白原降解产物（FgDP）降解纤维蛋白：纤维蛋白降解产物（FDP）当前第15页\共有105页\编于星期四\9点D-二聚体定义

D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子XIII交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是一个特异性的纤溶过程标记物。D-二聚体来源于纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块。定量应小于200μg／L。

D-二聚体主要反映纤维蛋白溶解功能

继发性纤维蛋白溶解功能亢进，如高凝状态、弥散性血管内凝血、肾脏疾病、器官移植排斥反应、溶栓治疗等。

血管内有活化的血栓形成及纤维溶解活动：深静脉血栓(DVT)诊断

心肌梗死、脑梗死、肺栓塞、静脉血栓形成、手术、肿瘤、弥漫性血管内凝血、感染及组织坏死等。老年人及住院患者，因患菌血症等病易引起凝血异常而导致D-二聚体升高。

当前第16页\共有105页\编于星期四\9点纤容酶的其他功能：将谷氨酸纤容酶原转变为赖氨酸纤容酶原将单链纤溶酶原激活物转变为双链分解各种凝血因子：V,VIII,X,VII,XI,II降解血小板糖蛋白降解基质蛋白：纤维连接蛋白、层连接蛋白、凝血酶敏感蛋白等激活前激素：前胰岛素、人胎盘催乳素等激活前蛋白酶：前胶原酶等当前第17页\共有105页\编于星期四\9点（3）纤溶酶原激活剂组织纤溶酶原激活物（tissue-typeplasminogenactivator，tPA）尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinase-type

plasminogenactivator，uPA）组织纤溶酶原激活物（t-PA）分布：存在于机体所有组织中，以子宫、肺、前列腺、卵巢、甲状腺及淋巴结表达量最高。合成：血管内皮细胞、单核细胞、巨核细胞、间皮细胞等血浆水平：2-5ug/L半衰期为4-5分钟分子结构：丝氨酸糖蛋白相对分子量为6800-7200

由527个氨基酸构成

当前第18页\共有105页\编于星期四\9点单链t-PA双链t-PA：纤溶酶轻链：含230个氨基酸组、门冬或丝氨酸构成活性中心重链：指状结构上皮生长因子环状区k1环状区k2当前第19页\共有105页\编于星期四\9点单链t-PA:与纤维蛋白内皮细胞亲和力高双链t-PA:激活纤溶酶能力强易被灭活t-PA的功能：裂解纤溶酶561精氨酸—562缬氨酸肽键生成活性纤溶酶当前第20页\共有105页\编于星期四\9点t-PA合成及释放的刺激因素：凝血酶炎症因子：缓激肽、组胺、前列环素、白介素-1等氧应激运动t-PA合成及释放的调节：蛋白激酶C依赖途径；如磷脂酶C活化蛋白激酶A依赖途径：如cAMP升高酪氨酸激酶依赖途径：如EGF激素途径:如视黄醛t-PA灭活：tPA/PAI、肝细胞、内皮细胞、巨噬细胞当前第21页\共有105页\编于星期四\9点（3）纤溶酶原激活剂

尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）

分布：主要由泌尿生殖上皮细胞分泌

血管内皮细胞（内毒素、TNF刺激）广泛存在于结缔组织具有成纤维细胞形态的细胞在肝脏被清除

分子结构：糖蛋白411个氨基酸组成分子量为54000

功能：协同t-PA激活纤溶酶单链u-PA（scuPA）无Lys结合部位与纤溶酶原亲和性高双链u-PA（tcuPA）活性高与纤溶酶原亲和性高当前第22页\共有105页\编于星期四\9点FibrintPAplgplasminscuPAtcuPAplgplasmin当前第23页\共有105页\编于星期四\9点纤溶系统各成分的性质及功能（4）纤溶酶原激活物抑制物（plasminogenactivatorinhibitorPAI）

PAI-1生成部位：血管内皮细胞、平滑肌细胞、巨核细胞结构：属丝氨酸蛋白酶抑制物家族单链糖蛋白相对分子量为5200由379氨基酸组成血浆水平：早晨高于午后、男性高于女性、随年龄下降半衰期20分钟当前第24页\共有105页\编于星期四\9点纤溶系统各成分的性质及功能（4）纤溶酶原激活物抑制物PAI-1功能：灭活t-PA及u-PA与t-PA及u-PA形成不可逆复合物PAI-1活性中心：346精氨酸—347蛋氨酸

心肌梗死、心绞痛、肥胖、高甘油三酯等PAI-1血浆水平显著增高PAI-2：tcuPAPAI-3：活化蛋白C抑制物当前第25页\共有105页\编于星期四\9点纤溶系统各成分的性质及功能（5）纤溶酶抑制物

α2抗纤溶酶(α2-antiplasmin)

单链糖蛋,分子量约60一70ku，人α2抗纤溶酶基因含10个外显子和9个内含子，长约16kb,17号染色体(17pl2-13)表达及合成:主要在肝脏进行，内皮细胞、肾脏、肌肉、肠、中枢神经系统和胎盘组织也有不同水平的表达。功能：与纤溶酶形成复合物，灭活纤溶酶．与纤维蛋白共价结合，抑制纤溶酶(纤溶酶原)与纤维蛋自结合．当前第26页\共有105页\编于星期四\9点纤溶系统各成分的性质及功能（5）纤溶酶抑制物

α2巨球蛋白（α2

-MG）(丝氨酸蛋白酶抑制物)富组氨酸糖蛋白（HRGP）(半胱氨酸蛋白酶抑制物)凝血酶活化纤溶抑制物凝血酶反应素

当前第27页\共有105页\编于星期四\9点

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程抗凝与纤维蛋白溶解系统蛋白C系统组成：ProteinCThrombomodulinProteinSAPCI功能：灭活辅助凝血因子抑制FXa结合血小板促进纤溶酶原释放当前第28页\共有105页\编于星期四\9点

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程抗凝与纤维蛋白溶解系统当前第29页\共有105页\编于星期四\9点

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程抗凝与纤维蛋白溶解系统当前第30页\共有105页\编于星期四\9点

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程血小板活化与血栓形成当前第31页\共有105页\编于星期四\9点

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程血小板活化与血栓形成当前第32页\共有105页\编于星期四\9点

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程血小板活化与血栓形成当前第33页\共有105页\编于星期四\9点

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程血小板活化与血栓形成当前第34页\共有105页\编于星期四\9点

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程血小板活化与血栓形成当前第35页\共有105页\编于星期四\9点MetabolicallyactivePhospholipidsourceforclotformationReleasechemicalsthatmediatephysiologicalresponsetotissuedamageleadingtohemorrhage,thrombosisandtissuerepairHousereceptorsthatfacilitatePLTactivationandPLTparticipationinprimaryandsecondaryhemostasis

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程血小板活化与血栓形成当前第36页\共有105页\编于星期四\9点GlycocalyxPlasmamembraneLipidsReceptorsSCCSDTSCytoskeletonMicrotubulesMicrofilamentsCytoplasmicContentPLTGranulesAlphaDenseLysosomes

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程血小板活化与血栓形成当前第37页\共有105页\编于星期四\9点GlycocalyxAmorphousexteriorcoatAdhesiveNegativelychargedSiteofPLTfunctionalenvironmentBLDGroupspecificityTissuecompatibilityPLTantigenicityAdhesionreceptors当前第38页\共有105页\编于星期四\9点GlycocalyxPlasmaMembrane-BilayeredLipidsReceptorsSurface-connectedcanalicularsystem(SCCS)

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程血小板活化与血栓形成当前第39页\共有105页\编于星期四\9点PlasmalayerPhosphotidylcholine(卵磷脂)Sphingomyelin(鞘磷脂

)CytoplasmiclayerPhosphotidylinositol(磷脂酰肌醇)Phosphotidylethanolamine(脑磷脂)Phosphotidylserine(磷脂酰丝氨酸)SourcesofarachidonicacidPLTactivationTXA2PLTPlasmaMembrane:Lipids当前第40页\共有105页\编于星期四\9点当前第41页\共有105页\编于星期四\9点PLTPlasmaMembrane:ReceptorsMediateadhesion&aggregationFacilitatesecretionCategorizedCellularadhesionmolecules(CAMs)IntegrinsLeucine-richrepeatImmunoglobulingeneSelectinSeven-transmembranereceptor(7-TMR)当前第42页\共有105页\编于星期四\9点PLTPlasmaMembran:ReceptorsNameCategoryLigandEffectGPIIb/IIIaIntegrinFibrinogenvWFPLTaggregationGPIb/IX/VLRRvWFThrombinPLTadhesionPAR1PAR2P2Y1P2Y127-TMRThrombinADPPLTactivation:aggregationGPVIIgGeneCollagenPLTactivation:aggregationP-selectinLectinPSGLWBCtethering&binding当前第43页\共有105页\编于星期四\9点糖蛋白复合物：GPIIb/IIa：纤维蛋白原受体GPIb-IVb-V:vW受体凝血酶受体受体：

ADP受体凝血酶受体血栓素A2受体

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程血小板活化与血栓形成当前第44页\共有105页\编于星期四\9点

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程血小板活化与血栓形成当前第45页\共有105页\编于星期四\9点当前第46页\共有105页\编于星期四\9点PLTPlasmaMembrane:surface-connectedcanalicularsystem,SCCSTubularinvaginationofmembraneglycocalyxTransportofsubstancesreleasedfromPLTgranulestoexteriorAdsorption/storageofhemostaticproteins

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程血小板活化与血栓形成当前第47页\共有105页\编于星期四\9点DenseTubularSystem(DTS)EndoplasmicreticulumremnantFrommegakaryocyteCalciumstorage/releaseProstaglandin&Thromboxanesynthesis

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程血小板活化与血栓形成当前第48页\共有105页\编于星期四\9点PLTCytoskeletonMicrotubulesTubulinPLTdiscoidshapeSecretoryprocessPLTpseudopodmorphologyMicrofilamentsActin/MyosinContractileprotein:PLTshape-change

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程血小板活化与血栓形成当前第49页\共有105页\编于星期四\9点AnucleateFewmitochondriaGranulesAlphaDenseLysosomes

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程血小板活化与血栓形成当前第50页\共有105页\编于星期四\9点Alpha:血小板第四因子(PF4)Beta血小板球蛋白(beta-TG)凝血酶敏感蛋白(TSP)血小板源生长因子(PDGF)Dense:5-HTADPATPCa++肾上腺素溶酶体:

组织蛋白酶D,E,O

水解酶

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程血小板活化与血栓形成当前第51页\共有105页\编于星期四\9点PRIMARYHEMOSTASISFormplateletplug:damagedendotheliaNurtureendotheliaSECONDARYHEMOSTASISReactionsurfaceforcoagulation

局部血液循环障碍—血栓性疾病一血栓形成的机制和过程血小板活化与血栓形成当前第52页\共有105页\编于星期四\9点PlateletPlugFormation:AdhesionPlateletsbindtoexposedadhesivesubendothelialconnectivetissueCollagenvWFFibronectinMechanismcomponentsvWF:linksPLTtoendothelialbindingsitePLTreceptorGPIbCollagenfibersActincontracts&pseudopodsformREVERSIBLEFacilitatesactivationM&Mgraphicaccessed,2009.当前第53页\共有105页\编于星期四\9点血管性血友病因子(vonWillebrandfactor,vWF):多聚糖蛋白，vWF基因定位于12号染色体短臂末端vWF主要由内皮细胞合成，贮存在韦伯氏小体（Weibel-Paladebody）内血浆中vWF为分子量不等的多聚体，可与凝血因子VIII以非共价方式结合成复合物存在于血浆中当前第54页\共有105页\编于星期四\9点A1与血小板膜糖蛋白Ⅰb的结合有关D3与FⅧ的结合有关C2与血小板糖蛋白Ⅱb-Ⅲa受体的结合有关A3与胶原的结合有关。当前第55页\共有105页\编于星期四\9点vWF的功能：作为分子桥介导血小板与内皮下胶原的粘附反应，这是通过血小板膜糖蛋白（GP）Ib-Ⅸ（vWF受体）和内皮下胶原成分精氨酸-甘氨酸-门冬酰胺（Arg-Gly-Asp，RGD）三肽结合；vWF还能粘附于受刺激的内皮细胞，这一作用是通过上皮细胞表面玻璃连接蛋白（αvβ3）和vWF分子上的RGD三肽位点结合而实现的。作为分子桥介导血小板与血小板之间的聚集反映，这一作用主要通过血小板表面存在vWF受体，血小板膜糖蛋白（GP）Ib-ⅨⅡb-Ⅲa而实现。作为凝血因子Ⅷ的保护性载体，即vWF可保护因子Ⅷ的活性，还能稳定因子Ⅷ的mRNA，促进因子Ⅷ的合成与分泌。

当前第56页\共有105页\编于星期四\9点血小板糖蛋白--vWFA1---胶原(精氨酸-甘氨酸-门冬酰胺三肽,RGD)vWF分子的RGD三肽位点---玻璃连接蛋白（αvβ3）---受刺激的内皮细胞血小板膜糖蛋白---vWF受体--血小板膜糖蛋白

当前第57页\共有105页\编于星期四\9点ADAMTS:具有凝血酶敏感蛋白模体的去整合素域和金属蛋白酶域蛋白ADAMTS13

:血管性血友病因子裂解酶（vWF-cp）当前第58页\共有105页\编于星期四\9点vWF的功能与多聚体的大小密切关系，其分子量越大，与血小板结合能力越强，更能促进血小板聚集、血栓形成。当前第59页\共有105页\编于星期四\9点PlateletPlugFormation:AggregationPlatelet-PlateletinteractionMechanismcomponentsATPIonizedcalciumFibrinogenPLTreceptorGPIIb/IIIaInitialaggregation–REVERSIBLESecondaryaggregation-IRREVERSIBLE=whiteclot,a.k.aplateletplugformed.GraphicaccessedURL,2008.当前第60页\共有105页\编于星期四\9点PlateletPlugFormation:SecretionDischargeofgranules’contentsMarkersofPLTactivationPF4PDGFThromboglobulinPromote&AmplifyPLTactivitiesPrimaryhemostasisSecondaryhemostasis当前第61页\共有105页\编于星期四\9点当前第62页\共有105页\编于星期四\9点DrugsandPLTFunctionAspirinAcetylsalicyclicacidIrreversiblyinhibitsCyclooxygenaseClopidogrelPlavixirreversiblyinhibitsP2Y12DipyridamoleinhibitsThromboxanesynthaseAbciximabReoProinhibitsGPIIb/IIIa当前第63页\共有105页\编于星期四\9点

局部血液循环障碍—血栓性疾病血栓形成的原因和条件

1.血管内皮细胞的功能：

当前第64页\共有105页\编于星期四\9点

局部血液循环障碍—血栓性疾病血栓形成的原因和条件

1.血管内皮细胞的抗凝功能：

当前第65页\共有105页\编于星期四\9点Tightjunction:闭锁小带蛋白(zonulecooludin-1,2)当前第66页\共有105页\编于星期四\9点Gapjunction缝管连接

当前第67页\共有105页\编于星期四\9点Adherencejunction,粘附连接(E-,N-,P-cadherin)当前第68页\共有105页\编于星期四\9点

局部血液循环障碍—血栓性疾病二血栓形成的原因和条件

血管内皮细胞的抗凝功能：

1）作为完整的物理屏障隔绝血小板与内皮下胶原接触

2）合成并分泌多种抗凝物质：凝血调节蛋白（TM）

α2-巨球蛋白硫酸乙酰肝素：结合抗凝血酶III,增强其灭活凝血酶、凝血因子的作用

合成蛋白S当前第69页\共有105页\编于星期四\9点

局部血液循环障碍—血栓性疾病血栓形成的原因和条件血管内皮细胞的抗凝功能：

硫酸已酰肝素(HSPG)当前第70页\共有105页\编于星期四\9点

局部血液循环障碍—血栓性疾病二血栓形成的原因和条件

（1）心血管内膜损伤血管内皮细胞的抗凝功能：

3）合成并分泌抑制血小板粘集的物质：

ADP酶前列腺环素（PG）

NO当前第71页\共有105页\编于星期四\9点当前第72页\共有105页\编于星期四\9点当前第73页\共有105页\编于星期四\9点

局部血液循环障碍—血栓性疾病二血栓形成的原因和条件

内皮细胞的抗凝功能：4）生成组织因子途径抑制物（TFPI）,与因子Xa-因子VIIa-组织因子形成四联体复合物，抑制外源性凝血.5）生成并释放组织纤溶酶原激活物尿激酶型纤溶酶原激活物6）摄取并降解对血小板聚集有促进作用的活性胺类物质：如5-HT、儿茶酚胺等当前第74页\共有105页\编于星期四\9点

局部血液循环障碍—血栓性疾病二血栓形成的原因和条件

当前第75页\共有105页\编于星期四\9点

局部血液循环障碍—血栓性疾病二血栓形成的原因和条件

（1）心血管内膜损伤血管内皮细胞的促凝功能：合成并释放血管性血友病因子(vonWillebrandfactor,vWF):合成并释放血小板活化因子（plateletactivatingfactor,PAF）是目前发现的作用最强的脂质递质，广泛存在各种组织，并通过与其受体结合产生生物学效应生成：是由磷脂酶A2和乙酰基转移酶共同作用于细胞膜甘油磷酸胆碱而生成的一种生物活性磷脂，受体分布：血小板、中性粒细胞、白血病分化细胞、T或B淋巴细、单核细胞、巨噬细胞、枯否细胞和平滑肌细胞等.当前第76页\共有105页\编于星期四\9点（1）心血管内膜损伤

合成并释放血栓素A2(TXA2)合成并释放组织因子合成并表达因子V产生血管紧张素转化酶

局部血液循环障碍—血栓性疾病二血栓形成的原因和条件

当前第77页\共有105页\编于星期四\9点

局部血液循环障碍—血栓性疾病二血栓形成的原因和条件

（1）心血管内膜损伤内皮细胞受损后促凝功能增高：

1）促进血小板激活：释放vWF血小板活化因子等

2）促凝作用增强：合成并释放组织因子

3）内皮细胞抗纤溶功能增高：释放PAI抑制t-PAu-PA当前第78页\共有105页\编于星期四\9点

局部血液循环障碍—血栓性疾病血栓形成的原因和条件损伤内皮细胞的主要因素1.氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)

当前第79页\共有105页\编于星期四\9点

1修饰低密度脂蛋白（ox-LDL,mm-LDL，Gly-LDL）降低EC纤溶活性(PAI-1/t-PA)激活与炎症相关的核因子（NF-kBAP-1）

细胞毒性增加EC通透性诱导EC表达细胞粘附分子生长因子

局部血液循环障碍—血栓性疾病血栓形成的原因和条件损伤内皮细胞的主要因素

当前第80页\共有105页\编于星期四\9点当前第81页\共有105页\编于星期四\9点当前第82页\共有105页\编于星期四\9点当前第83页\共有105页\编于星期四\9点当前第84页\共有105页\编于星期四\9点同型半胱胺酸（HomocysteineHcy）诱导组织因子表达抑制硫酸乙酰肝素释放抑制C蛋白活性抑制NO的功能促进血小板聚集诱发脂质过氧化损伤当前第85页\共有105页\编于星期四\9点慢性感染（肺炎衣原体）TFPAI-1分泌增多激活核因子NF-kB

表达VACM-1ICAM-1MCP-1

免疫反应

4高血糖（EC分泌IL-8）高血压吸烟当前第86页\共有105页\编于星期四\9点

局部血液循环障碍—血栓性疾病血栓形成的原因和素条件血流状态的变化

当前第87页\共有105页\编于星期四\9点（2）血流变化τ=6μQ/whτ

：切应力Q：流量Μ：液体黏度,W：流动腔宽

h：流动腔高梯度切应力和均匀切应力

局部血液循环障碍—血栓性疾病二血栓形成的原因和条件

当前第88页\共有105页\编于星期四\9点当前第89页\共有105页\编于星期四\9点当前第90页\共有105页\编于星期四\9点

局部血液循环障碍—血栓性疾病二血栓形成的原因和条件

血流状态状态的变化当前第91页\共有105页\编于星期四\9点当前第92页\共有105页\编于星期四\9点当前第93页\共有105页\编于星期四\9点血液性质的变化：血小板数量增多血小板功能亢进凝血因子异常增多抗凝物质异常（抗凝血酶III缺乏症）纤溶系统功能下降

局部血液循环障碍—血栓性疾病二血栓形成的原因和条件

当前第94页\共有105页\编于星期四\9点血栓形成动物模型损伤内皮细胞1机械性损伤法原理机械损伤血管内膜后,使内皮下细胞外基质裸露,促使血小板与胶原接触而被激活和粘附,启动凝血过程,导致血栓形成方法球囊内皮剥脱术：常采用家兔、大鼠,麻醉后分离股动脉,然后用球囊剥脱血管内皮优点成功率达100%,操作简便易行。当前第95页\共有105页\编于星期四\9点2.2电流损伤法原理利用电刺激,破坏局部血管,使血管内膜损伤,促使血小板粘附聚集从而形成血栓。可根据需要建立冠状动脉、颈总动脉、髂动脉、等部位的血栓形成模型冠状动脉内直流电刺激法方法分离冠状动脉左旋支,放入电磁流量仪探头记录血流量。于电磁流量仪探头远端将正电极穿过左旋支管壁作刺激电极,负电极缝在胸部皮下,以形成回路。用100μA直流电刺激300min即形成血栓。问题血栓形成时,由于血流量的减少,冠状动脉血流会出现反应性增加而影响血栓的形成。为避免这种情况的发生,可在电极刺激部位放置一缩窄器,此时刺激时间可大大缩短。当前第96页\共有105页\编于星期四\9点冠状动脉外直流电刺激方法家犬分离左冠状动脉前降支,用塑料片置于游离的冠状动脉下方,将双型刺激电极置于塑料片上,直流电0～5mA范围内可调。当刺激部位冠状动脉外膜呈黄褐色并失去弹性及远端冠脉充盈状态消失后即停止刺激。优点此方法和冠状动脉内直流电刺激法一样,所形成的血栓与人类动脉血栓形态结构类似,其主要成分为血小板,白细胞等。该方法是国内外常用的冠状动脉血栓形成方法。冠状动脉外电刺激比冠状动脉内电刺激法血栓形成耗时短,并保持了动脉管壁的完整要点选择合适的刺激电量当前第97页\共有105页\编于星期四\9点动脉异物法

原理动脉管腔狭窄形成湍流以及异物的诱导均可激活血小板,使其粘附性和聚集性增加。血小板粘附于受损内膜下的胶原和异物,激活凝血途径形成血栓方法犬麻醉后,穿刺左颈总动脉,在导丝引导下,将固定有铜网圈的球囊送到左前降支中段,扩张球囊,将网圈固定在冠状动脉内膜上,退出球囊,即可诱发血栓形成。优点本法除直接影响血小板功能外,植入的铜网圈也可能诱发冠状动脉痉挛加速血栓形成。对研究抗冠状动脉血栓形成所致心肌梗死和药理学的研究及溶栓治疗非常有价值当前第98页\共有105页\编于星期四\9点结扎法原理扎后引起局部血流淤滞、低氧、导致血管内皮损伤,启动凝血过程而致静脉血栓形成方法大鼠：分离下腔静脉,结扎下腔静脉2～6小时后于结扎线下方剖开管腔,取出血栓称重犬：手术显露双侧股静脉,在其近、远端分别结扎,持续48小时,可造成犬股静脉血栓。该法所形成血栓为红色血栓

该法常用于制备下腔静脉血栓模型当前第99页\共有105页\编于星期四\9点光化学法原理本法系将光敏物质引入机体后,在特定波长光线的照射下发生光化学反应而产生单线态氧等活性氧,继而损伤血管内皮细胞,引起白细胞附壁,激发血小板粘附、聚集而形成血栓。方法常用的光敏物质有荧光素钠、血卟啉、二碘曙红、伊文思蓝等。用于照射的光源为单色绿光,滤去紫外光的汞灯,He2Ne激光等如肠系膜微循环栓塞模型：1由大鼠尾静脉注入血卟啉,210min后进行肠系膜微循环观察,选择直径为40～50μm的细静脉作为血栓形成的靶血管3用落射荧光显微镜100W汞灯作光源经紫外滤光片(波长为455nm),光斑直径为200μm,照射在靶血管上以形成血栓优点：可控性强，利用荧光显微镜自身配置的光源照明简便,光照度强,照射区域的大小易掌握。梗塞形成过程与人类血管内