6胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药课件

13:31胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药第六章主要内容第一节胆碱受体激动药第二节胆碱酯酶抑制剂第三节胆碱酯酶复活剂13:31直接作用于受体：M受体激动药,如毛果云香碱，N受体激动药。抗胆碱酯酶药：易逆性如新斯的明、毒扁豆碱等，难逆性如有机磷酸酯类。拟胆碱药按作用原理可分为：13:31烟碱一、M、N胆碱受体激动药二、M胆碱受体激动药三、N胆碱受体激动药乙酰胆碱（acetylchline，Ach）毛果芸香碱(匹鲁卡品，pilocarpine)第一节胆碱受体激动药13:31药理作用药用都是人工合成主要是药理学工具药，临床应用少直接激动M、N胆碱受体M样作用

N样作用中枢神经系统作用一、M、N胆碱受体激动药乙酰胆碱（acetylchline，Ach）13:31M样作用缩瞳心率↓，收缩力↓消化道、支气管、膀胱等平滑肌兴奋↑消化腺分泌↑全身汗腺分泌↑扩张血管Ach

血管内皮NO血管舒张13:31N样作用（Ach大时可激动N受体）-N2受体骨胳肌收缩

中枢作用学习记忆，觉醒-肾上腺髓质释放肾上腺素-双重支配脏器优势支配神经的作用

-心血管血压↑、心率↑

-消化道兴奋-N1受体兴奋神经节兴奋氨甲酰胆碱

-毒性大，临床不常用，只是偶尔用于治疗青光眼13:31问题：给犬注射M－受体阻滞剂（阿托品）后，再注射大剂量Ach，犬的血压、心率将有何改变？13:31AChACh阿托品AChACh2μg50μg2mg50μg

5mgACh对犬血压的影响13:31二、M胆碱受体激动药（人工合成，对眼的选择性）［药理作用］毛果芸香碱(匹鲁卡品，pilocarpine)1.对眼的作用--缩瞳--降低眼内压--调节痉挛2.腺体：分泌增加唾液腺、汗腺明显3.平滑肌：收缩作用毛果芸香碱13:3113:31房水是由睫状肌上皮细胞及血管渗出产生，经瞳孔流入前房，到达前房间隙，主要经虑帘流入巩膜静脉窦，最后进入血循环。13:31

何谓眼调节作用？通过晶状体聚焦，使物体成像于视网膜上，看清物体的作用。

毛果芸香碱：(+)M-受体，收缩睫状悬韧带放松

晶状体变凸(变厚）

屈光度增加

远目标影象映在视网膜前，视远物模糊，视近物清晰(调节痉挛)。（环状）肌13:31临床应用青光眼适用于开角型与闭角型缩瞳作用-虹膜炎与阿托品交替使用，防止炎症时虹膜与晶状体粘连注意：滴眼时应压住内眦，否则通过鼻粘膜吸收而表现出全身M样作用13:31先用药物治疗，若药物治疗眼压不能控制或视功能、视神经损害继续恶化者，需采取镭射或手术治疗。先用低浓度后高浓度的药液滴眼，滴药次数先少然后酌情增多，保证在24小时内均有药效维持。长期应用抗青光眼药物，若出现药效降低时，可改用其他药物或联合用药。应用改善血循环及神经营养药物，以帮助保护或改善视功能。青光眼的治疗13:31首先应测量眼压。眼压大于3.20kPa（24mmHg），日眼压波动大于1.07kPa（8mmHg），双眼压差大于0.67kPa（5mmHg）。其次应检查眼底。

目前普遍采用陷凹与视盘直径的比值（C/D）表示陷凹大小。C/D大于0.6或双眼C/D差大于0.2为异常；视盘沿变薄，常伴有视盘沿的宽窄不均和切迹，表示视盘沿视神经纤维数量减少；视盘血管改变，表现为视盘边缘出血，血管架空，视盘血管鼻侧移位和视网膜中央动脉搏动。此外，眼底检查可观察视网膜神经纤维层缺损。视野检查对青光眼的诊断有重要价值。检查前房角，房角开放者为开角型青光眼，反之则为闭角型青光眼。了解造成高眼压的原因是房角关闭还是小梁滤过功能障碍。青光眼的诊断13:31烟碱为N胆碱受体激动剂的代表药。三、N胆碱受体激动药

烟碱（Nicotine）尼古丁，由烟草中提取13:31第二节胆碱酯酶抑制剂

又称抗胆碱酯酶药，通过抑制胆碱酯酶,使ACh水解减少,产生M样作用和N样作用。一、易逆性胆碱酯酶抑制剂二、难逆性胆碱酯酶抑制剂新斯的明（neostigmine）毒扁豆碱（physostigmine，依色林，eserine）有机磷酸酯类13:31一、易逆性胆碱酯酶抑制剂新斯的明（neostigmine）[药动学]1.本品具有季胺基团，极性大，不易通过血脑屏障，无中枢作用；不易透过角膜，对眼睛无明显作用。2.口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后5~10min起作用，维持2~4h。为人工合成品（主要对肌肉有作用）3.新斯的明在体内部分被血浆酯酶水解，部分以原形肾排。13:31[药理作用]

与AChE的结合，形成的复合物氨基甲酰化胆碱酯酶的水解速度非常慢，抑制AChE活性，使ACh破坏减少，突触间隙中ACh积聚，表现出M样和N样作用。前提是N必须是完好的，能分泌Ach（又称间接作用的拟胆碱药）。1．对骨骼肌兴奋作用强大：

(1)抑制AChE的活性，使ACh破坏减少

(2)对骨骼肌运动终板上的N2受体有直接兴奋作用

(3)促进运动神经末梢释放ACh2．对平滑肌的作用：对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强，对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的作用较弱13:31神经科常见，自身免疫性疾病。骨骼肌出现进行性肌无力，眼睑下垂，肢体无力，咀嚼和吞咽困难，严重者可致呼吸困难。血清中存在抗ACh受体的抗体，影响结合，诱导受体解体，数目减少。[临床应用]用于非去极化型骨骼肌松弛药和阿托品中毒：如筒箭毒碱。禁用于去极化型骨骼肌松弛药如琥珀胆碱过量的解毒。1．重症肌无力：治疗原则：①抑制AchE②直接激动N2受体③促进运动N末梢释放ACh2．手术后腹气胀和尿渚留：逼尿肌松弛４．肌松药过量中毒：３．阵发性室上性心动过速：13:31

过量可产生恶心、呕吐、腹痛、心动过速、肌肉颤动和“胆碱能危象”等，其中M样作用可用阿托品对抗。[不良反应]

禁用于机械性肠梗阻、尿路梗阻和支气管哮喘息者。

反复大量使用新斯的明，使骨骼肌兴奋过度转入抑制，反使肌无力症状加剧（N2受体持续兴奋）13:31毒扁豆碱（physostigmine，依色林，eserine）主要作用于眼，临床应用比较少。系叔胺类药物,易通过血脑屏障和通过角膜进入眼,选择性作用差,毒性大。故主要用于青光眼和中药麻醉的催醒剂。毒扁豆碱对眼睛作用比毛果芸香碱强而持久，但因为其可强烈收缩睫状肌而引起头痛。（头痛、眼睛痛和视物模糊）水溶液不稳定,见光易氧化成红色,疗效减弱,刺激性增大。13:31毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别毛果芸香碱毒扁豆碱作用：作用机理用途起效作用维持刺激性浓度性质不良反应降低眼内压(+)虹膜括约肌M－R直接作用青光眼30-40min4-8h弱1~2%稳定调节痉挛降低眼内压(-)AChE间接作用青光眼5min1-2天强0.05% 不稳定，易分解，避光保存调节痉挛13:31双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳孔会缩小？兔13:311有机磷酸酯的分类（1）农业杀虫剂：

●剧毒类：甲拌磷、内吸磷、对硫磷

●强毒类：敌敌畏

●低毒类：敌百虫、马拉硫磷、乐果（2）军用毒剂神经毒剂：沙林(sarin)、索曼(soman)、塔朋(tabum)

二、难逆性胆碱酯酶抑制剂有机磷酸酯类中毒与解救13:312中毒原理有机磷酸酯类具有如下基本化学结构：PYXROROR和R’是烷基，Y一般是氧或硫，X烷氧基、烷硫基或卤素。13:31图有机磷中毒机理有机磷酸酯类化合物分子中P与胆碱酯酶酯解部位丝氨酸上的羟基形成共价键的结合，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶，失去水解Ach的能力，导致Ach在体内堆积，引起一系列中毒症状。13:313中毒途径：胃肠道、呼吸道、皮肤、粘膜4中毒症状：轻度M样症状，中度M、N样症状，重度中枢神经症状。（1）M样症状：眼--瞳孔缩小。腺体--分泌增加。呼吸系统–

支气管平滑肌痉挛，呼吸困难。胃肠道–

恶心、呕吐、腹痛、腹泻。心血管–

心率慢、血压降低；严重时心率快，血压升高。13:31（2）N样症状：激动N2肌束颤动，常先开始于眼睑、颜面小肌肉逐渐扩展至全身；激动N1受体，使心率加快，血压升高。（3）中枢症状：烦躁不安、昏迷、血压下降。13:31

M样、N样和CNS症状虹膜括约肌、睫状肌收缩：瞳孔缩小腺体分泌：流涎、出汗呼吸道平滑肌：胸闷、呼吸困难胃肠道平滑肌：恶心、呕吐、腹泻膀胱括约肌：小便失禁心脏抑制：心率慢、心动过缓血管扩张：血压下降激动骨骼肌N2受体：肌肉震颤激动N1受体：心里快、血压上升中枢胆碱受体先激动后抑制：烦躁不安、昏迷、血压下降13:31中毒的解救（1）迅速清除毒物，以免毒物继续吸收（清洗皮肤或洗胃）

应注意：敌百虫不能用碱性溶液洗胃，否则变成敌敌畏对硫磷不能用高锰酸钾洗胃，否则变成对氧磷（2）积极使用解毒药

a.阿托品-对症治疗

及早、足量、反复，以出现轻度阿脱品化为宜（瞳孔扩大、面红、口干，轻度不安等）。但是阿托品对N2症状无效。

b.胆碱酯酶复活剂-对因治疗13:31第三节胆碱酯酶复活剂碘解磷定(pyraloximemethoiodide，派姆)1药理作用●碘解磷定具有强而迅速的复活胆碱酯酶的作用，其分子中带正电荷的季胺氮与磷酰化胆碱酯酶的阴离子部位以静电引力相结合，进而其肟基与磷酰化胆碱酯酶的磷酰基形成共价键结合，生成复合物，后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定，由尿排出。AchE游离、恢复活性。a季铵氮与磷酰化AChE结合；b

肟基与磷酰化AChE的磷酰基结合；c

磷酰化-PAM；d

AchE游离出来●

碘解磷定还能与体内游离的有机磷酸酯结合，形成无毒的磷酰化碘解磷定经肾排泄。13:31●对神经-肌肉N2受体有明显作用（中度），从而迅速制止肌束颤动●可改善CNS中毒症状，对抗M样作用较弱，恢复较差●对中毒时体内积聚的Ach无直接作用，故应与阿托品合用●对乐果中毒无效●t1/2短，需重复用药13:3113:3113:31体内过程

静脉注射碘解磷定后，迅速经肾脏排泄或肝脏代谢，其t1/2小于1小时，作用时间短，需重复用药。临床应用

及早、足量并且反复使用主要用于中度和重毒有机磷酸酯类中毒的治疗。易早期应用，若用药不及时，中毒酶发生“老化”，则无效或效差。碘解磷定使酶复活的作用在神经肌接头处最明显。氯磷定：可静脉注射或肌肉注射。13:31有机磷农药中毒的解救有机磷农药种类很多，根据其毒性强弱分为高毒、中毒、低毒三类。我国目前常用有机磷农药的大鼠口服半数致死量（mg／kg）分别如下：对硫磷（1605）为3.5～15mg；内吸磷（1059）为4～10mg；甲拌磷（3911）为2.1～3.7mg；乙拌磷为4mg；硫特普为5mg；磷胺为7.5mg（以上属高毒类）。敌敌畏为50～110mg；甲基对硫磷（甲基1065）为14～42mg；甲基内吸磷（甲基1059，4044）为80～130mg（以上属中毒类）。敌百虫为450～500mg；乐果为230～450mg；马拉硫磷（4049，马拉松）为1800mg；二溴磷为430mg；杀螟松（杀螟硫磷）为250mg（以上属低毒类）。高毒类有机磷农药少量接触即可中毒，低毒类大量进入体内亦可发生危害。人体对有机磷的中毒量、致死量差异很大。由消化道进入较一般浓度的呼吸道吸入或皮肤吸收中毒症状重、发病急；但如吸入大量或浓度过高的有机磷农药，可在5分钟内发病，迅速致死。13:31诊断有机磷农药中毒症状出现的时间和严重程度，与进入途径、农药性质、进入量和吸收量、人体的健康情况等均有密切关系。一般急性中毒多在１２小时内发病，若是吸入、口服高浓度或剧毒的有机磷农药，可在几分到十几分钟内出现症状以至死亡。皮肤接触中毒发病时间较为缓慢，但可表现吸收后的严重症状。本类农药中毒早期或轻症可出现头晕、头痛、恶心、呕吐、流涎、多汗、视物模糊、乏力等。病情较重者除上述症状外，并有瞳孔缩小，肌肉震颤，流泪，支气管分泌物增多，肺部有干、湿罗音和哮鸣音，腹痛、腹泻，意识恍惚，行路蹒跚，心动过缓，发热，寒战等。重症病例常有心动过速、房室传导阻滞、心房颤动等心律异常，血压升高或下降，发绀，呼吸困难，口、鼻冒沫甚至带有血液（肺水肿），惊厥，昏迷，大、小便失禁或尿潴留，四肢瘫痪、反射消失等，可因呼吸麻痹或伴循环衰竭而死亡。吸入中毒患者，呼吸道及眼部症状出现较早，口服中毒常先发生胃肠道症状，皮肤接触中毒则以局部出汗和邻近肌纤维收缩为最初表现，敌敌畏与皮肤接触处多出现红斑样改变，渐成水泡。13:31诊断对可疑病例，必须详尽询问与有机磷农药的接触史，对有关患者的食宿、衣着、接触物及游玩场所等均须全面了解；细致检查有无有机磷农药中毒的特异体征，如瞳孔缩小（中毒早期可不出现，晚期瞳孔散大，偶有中毒者不出现瞳孔缩小，或在瞳孔缩小前有一过性散大），肌束震颤，分泌物增加如多汗、流涎、流泪、肺部罗音（急性肺水肿），皮肤出现红斑或水疱等。某些有机磷农药具有特殊的蒜臭味或芳香味。根据实验室条件，酌做以下检查：①检验患者的呕吐物或洗胃时初次抽取的胃内容物，以及呼吸道分泌物，可以证明有机磷化合物的存在。②测定尿中的有机磷分解产物，可以作为接触毒物的指标，有些并可协助早期诊断。③血液胆碱脂酶活力测定，如胆碱酯酶活力降低至正常人的８０％以下，即有诊断意义，并可据此数值估计中毒程度的轻度及作为用药的参考。轻症患者血液胆碱酯酶活力降至正常人的７０％～５０％，中度者达５０％～３０％，重度者在３０％以下。在农村和抢救现场，采用简便适用的溴麝香草酚蓝纸片比色法，可在２０分钟内测定胆碱酯酶活性的大致结果。13:31中毒原因有机磷农药可因食入、吸入或经皮肤吸收而中毒。中毒原因多为：误食被有机磷农药污染的食物（包括瓜果、蔬菜、乳品、粮食以及被毒死的禽畜、水产品等）；误用沾染农药的玩具或农药容器；不恰当地使用有机磷农药杀灭蚊、蝇、虱、蚤、臭虫、蟑螂及治疗皮肤病和驱虫，母亲在使用农药后未认真洗手及换衣服而给婴儿哺乳；用包装有机磷农药的塑料袋做尿垫，或用喷过有机磷农药的田头砂土填充"土包裤"代替尿垫等；儿童亦可由于在喷过有机磷农药的田地附近玩耍引起吸入中毒。13:31治疗清除毒物，防止继续吸收首先使患者脱离中毒现场，尽快除去被毒物污染的衣、被、鞋、袜，用肥皂水、碱水或２％～５％碳酸氢钠溶液彻底清洗皮肤（敌百虫中毒时，用清水或１％食盐水清洗），特别要注意头发、指甲等处附藏的毒物。眼睛如受污染，用１％碳酸氢钠溶液或生理盐水冲洗，以后滴入１％阿托品溶液１滴。对口服中毒者若神志尚清，立即引吐，酌情选用１％碳酸氢钠溶液或１∶５０００高锰酸钾溶液洗胃。在抢救现场中，如无以上液体，亦可暂以淡食盐水（约０．８５％）或清水洗胃。敌百虫中毒时，忌用碳酸氢钠等碱性溶液洗胃，因可使之变成比它毒性大１０倍的敌敌畏。对硫磷、内吸磷、甲拌磷、马拉硫磷、乐果、杀螟松、亚胺硫磷、倍硫磷、稻瘟净等硫代磷酸酯类忌用高锰酸钾溶液等氧化剂洗胃，因硫代磷酸酯被氧化后可增加毒性。洗胃后用硫酸钠导泻，禁用油脂性泻剂。食入时间较久者，可作高位洗肠。应用活性碳血液灌流（ＨＰＡ）可以清除血中有机磷毒物，对抢救重度有机磷中毒有良好效果。13:31治疗积极采取对症治疗保持病儿呼吸道通畅，消除口腔分泌物，必要时给氧。发生痉挛时，立即以针灸治疗，或用短效的镇静剂，忌用吗啡和其他呼吸抑制剂以及茶碱、氨茶碱、琥珀酰胆碱、利血平、新斯的明、毒扁豆碱和吩噻嗪类安定剂。呼吸衰竭者除注射呼吸兴奋剂和人工呼吸外，必要时作气管插管正压给氧。及时处理脑水肿和肺水肿，注意保护肝、肾功能。心脏骤停时速作体外心脏按压，并用１∶１００００肾上腺素０．１ｍl/kｇ静脉注射，必要时可在心腔内注射阿托品。在静滴解毒剂同时适量输液，以补充水分和电解质的丢失，但须注意输液的量、速度和成分。在有肺水肿和脑水肿的征兆时，输液更应谨慎。严重病例并用肾上腺皮质激素。在抢救过程中还须注意营养、保暖、排尿、预防感染等问题，必要时适量输入新鲜血液或用换血疗法。13:31治疗解毒药物的应用①胆碱能神经抑制剂：如阿托品及山莨菪碱等，能拮抗乙酰胆碱的毒蕈碱样作用，提高机体对乙酰胆碱的耐受性，故可解除平滑肌痉挛，减少腺体分泌，促使瞳孔散大，制止血压升高和心律失常，对中枢神经系统症状也有显著疗效，且为呼吸中枢抑制的有力对抗剂；但对烟碱样作用无效，也无复活胆碱酯酶的作用，故不能制止肌肉震颤、痉挛和解除麻痹等。应用阿托品抢救有机磷中毒，必须强调早期、足量、反复给药，中、重度中毒患者均须静脉给予。在用阿托品过程中，注意达到"阿托品化"指标，即当病者瞳孔散大、不再缩小，面色转红，皮肤干燥，心率增快，肺水肿好转，意识开始恢复时，始可逐渐减少阿托品用量，并延长注射间隔时间，待主要症状消失，病情基本恢复时停药。停药后仍需继续观察，如有复发征象，立即恢复用药。６５４-2的药理作用与阿托品基本相同，毒性较小，治疗量和中毒量之间距离较大，其"化量"指标亦和阿托品相同，轻度有机磷中毒单用阿托品或６５４-2即可治愈。中度和重度中毒必需配合氯磷定或解磷定治疗。13:31治疗解毒药物的应用②胆碱酯酶复能剂：如解磷定（ＰＡＭ）、氯磷定（ＰＡＭ-Cl）、双复磷（ＰＭＯ4）等能夺取已与胆碱酯酶结合的有机磷的磷酰基，恢复胆碱酯酶分解乙酰胆碱的能力，又可与进入体内的有机磷直接结合，故对解除烟碱样作用和促使病人苏醒有明显效果，但对毒蕈碱样症状疗效较差。虽然它们也有一定程度的阿托品作用，但对于控制某些危重症状如中枢呼吸抑制、肺水肿、心率减慢等不如阿托品的作用快速。解磷定和氯磷定毒性较小，可任选一种，二者均不可与碱性药物混合使用。其对内吸磷、对硫磷、甲拌磷、乙硫磷、苏化２０３等急性中毒疗效显著，对敌敌畏、敌百虫等疗效较差，重症中毒时应与阿托品同用；对马拉硫磷、乐果疗效可疑。对谷硫磷及二嗪农无效。故对后几种有机磷农药中毒的治疗，应以阿托品为主，亦可应用双复磷。双复磷复活胆碱酯酶的作用强，较易透过血脑屏障，并有阿托品样作用，故对有机磷农药中毒所引起的烟碱样、毒蕈碱样及中枢神经系统症状均有效果。对敌敌畏及敌百虫中毒，效果较解磷定好。本品可作皮下、肌内或静脉注射，但其副作用较多，如剂量过大，尚可引起室性早搏、传导阻滞、室颤等，偶有中毒性肝炎及癔病发作。13:31治疗特效解毒药物的剂量和用法：均应早期、足量应用，并根据病情变化适量增减，治疗期间，应监测红细胞胆碱酯酶活性，＜３０％时，必须联合用药。以下剂量和用法可作参考：

（１）轻度中毒：阿托品每次1～2mg,小儿０．０２～０．０３ｍｇ/kg，口服或肌注；或用氯磷定每次１５mｇ/kｇ，肌注；或解磷定每次１０～１５mg／ｋｇ，加于５％～２５％葡萄糖溶液２０ｍl静脉缓慢注射。必要时，阿托品或后二者之一均可