爱通立静脉溶栓

德国勃林格殷格翰公司中枢神经产品组当前第1页\共有30页\编于星期五\19点德国勃林格殷格翰公司心血管与中枢神经产品组爱通立(rt-PA)销售代表张桂阿尔伯特.勃林格先生1885年在德国殷格翰的小镇上创建致力于人体用药和动物保健领域全球最大的家族式制药企业排名第15位当前第2页\共有30页\编于星期五\19点我们在各领域的主要产品COPDAnticholinergicBroncho-dilator/COPD/胆碱能受体拮抗剂AIS&AMI&PE/r-TPA卒中、心梗、肺拴塞

Hypertension/ARBanti-hypertensive高血压/ARB类Inflammation&pain/NSAID/抗炎镇痛/非甾体类抗炎药Cough/Mucolyticanti-tussive止咳化痰药ParkinsonDisease/

Non-ErgotDopamineAgonist帕金森病/非麦角类多巴胺受体激动剂当前第3页\共有30页\编于星期五\19点

爱通立(rt-PA)——适应症急性心肌梗死急性缺血性脑卒中必须预先经过恰当的影像学检查排除颅内出血之后，在急性缺血性脑卒中症状发作后的4.5小时内进行治疗。血流不稳定的大面积肺栓塞当前第4页\共有30页\编于星期五\19点本次内容提要1.脑卒中知识介绍2.爱通立产品介绍3.循证医学证据及主要实验介绍4.用法用量、禁忌症5.学术活动介绍当前第5页\共有30页\编于星期五\19点1.脑卒中知识介绍脑卒中(Stroke)，又称脑中风或脑血管意外，是一组由脑部血液循环障碍引起的，以局灶性神经功能缺失为共同特征的急性脑血管疾病。“三高”特点：高发病率，高死亡率，高致残率。脑卒中2/3的人致死或致残，给国家和家庭造成巨大的社会经济负担，估计每年脑卒中费用约120亿元人民币。临床上常按病理过程的后果区分为缺血性卒中和出血性卒中，其中缺血性卒中占整个卒中的70%以上，是临床上常见的急症。循证医学证明：溶栓治疗、抗血小板治疗和卒中单元是公认有效方法当前第6页\共有30页\编于星期五\19点挽救梗死组织周边存在的半暗带是缺血性卒中现代治疗的基础梗死中心缺血半暗带血凝块当前第7页\共有30页\编于星期五\19点脑缺血的病理生理学：

中心缺血区与缺血半暗带坏死区域核心半暗带起病后1小时缺血与时间的关系1.脑卒中知识介绍低灌注区当前第8页\共有30页\编于星期五\19点缺血半暗带，溶栓治疗的基础起病后3小时1.脑卒中知识介绍当前第9页\共有30页\编于星期五\19点缺血性中风的处理－溶栓治疗脑梗塞建立再灌注，挽救处于半暗带的神经细胞，挽救梗死脑组织溶栓治疗

溶栓治疗：建立再灌注的有效药物治疗手段1.脑卒中知识介绍当前第10页\共有30页\编于星期五\19点2.爱通立产品介绍爱通立（rt-PA）是全球第一个也是唯一一个被循证医学证明和批准用于缺血性卒中急性期治疗的溶栓药物当前第11页\共有30页\编于星期五\19点爱通立（rt-PA）化学结构①指状结构②生长因子③Kringle结构域1④Kringle结构域2⑤蛋白酶当前第12页\共有30页\编于星期五\19点爱通立﹠药物作用机理1.爱通立®与血栓上的网状纤维蛋白结合2.爱通立®将纤溶酶原活化成纤溶酶3.纤溶酶将血栓上的纤维蛋白网打断，血栓崩解4.作用完成后纤溶酶与-抗纤溶酶结合，失去活性当前第13页\共有30页\编于星期五\19点rt-PA与内源性t-PA完全一致◆正常人体凝血与抗凝处于动态平衡◆纤溶酶原激活剂（t-PA）是内源性抗凝的主要物质◆rt-PA即重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinanttissueplasminogenactivator,rt-PA)◆特点：1.与人体内源性的t-PA完全一致，安全高效2.纤维蛋白特异性针对血栓，不影响正常凝血系统3.主要针对新鲜血栓：血栓时间窗4.半衰期短（4-5分），起效快，体内无蓄积当前第14页\共有30页\编于星期五\19点3.循证医学证据

rt-PA溶栓治疗经历了15年1995年到2010年的15年间，3小时溶栓治疗“时间窗”的概念对rt-PA的静脉溶栓治疗的安全性起到积极作用，但是也强烈地制约着临床rt-PA静脉溶栓治疗的开展。当前第15页\共有30页\编于星期五\19点NINDS(美国）19952008ECASS(欧洲)ECASSII(欧洲/大洋洲)ATLANTIS（美国）2005SITS-MOST(欧盟)2007ECASSIII(欧洲)1996199719981999200020012002200320042006

美国FDA批准

加拿大批准

德国批准

全欧洲EMEA批准STARS(美国)CASES(加拿大)PoolanalysisofNINDS/ECASS/ATLANTISReviewofThrombolysisforAISEPITHET（澳大利亚）SITS-ISTR（欧盟）静脉溶栓的疗效及安全性(rt-PA溶栓研究回顾)上市前研究适应症先后获得欧美批准荟萃分析上市后观察时间窗的扩大当前第16页\共有30页\编于星期五\19点NINDS研究-静脉溶栓的里程碑

随机双盲、安慰剂对照研究，n＝624例（1991-1995）时间窗：3小时

rt-PA0.9mg/kg静脉推注或静脉点滴给药

1/2患者治疗时间<90分钟，1/2患者90~180分钟包含所有缺血性卒中亚型，排除微小卒中平均NIHSS评分为14分当前第17页\共有30页\编于星期五\19点爱通立：增加早期缓解率发病3h内静脉rt-PA的患者在24小时后的NIHSS评分明显改善20151050爱通立®安慰剂NIHSS评分812RinglebPA,etal.Thrombolytictherapywithin3to6hoursafteronsetofischemicstrokeusefulorharmful?Stroke2002;33:1437-1441NINDS研究当前第18页\共有30页\编于星期五\19点TheNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokert-PAStrokeStudyGroup.Tissueplasminogenactivatorforacuteischaemicstroke.NEnglJMed1995;333:1581–87.NINDS研究

——3个月时无残疾或轻微残疾的患者比例P=0.00235302520151050rt-PA安慰剂NIHSS0-1mRS0-1无残疾或轻微残疾(%)31%20%26%39%P=0.00340当前第19页\共有30页\编于星期五\19点NINDS研究——安全性数据17%安慰剂3月死亡率(%)2520151050rt-PA25%爱通立：有降低脑梗塞死亡的趋势25201510500.6%6.4%2%3%症状性颅内出血无症状性颅内出血安慰剂rt-PA当前第20页\共有30页\编于星期五\19点NINDS研究小结静脉rt-PA溶栓尽管增加了出血风险，但是3月时整体死亡率并没有相应增加，并且3月时无残疾或轻微残疾的患者比例显著增加发病3小时内静脉溶栓是一种安全可靠的治疗方法当前第21页\共有30页\编于星期五\19点发病3小时内静脉溶栓的指南推荐指南推荐2008ESO发病3小时内缺血性卒中患者，静脉应用rt-PA(0.9mg/kg，最大剂量90mg)，其10％剂量推注，余量持续60分钟输注完（I类证据，A级推荐）2007ASA/AHA建议给能在缺血性卒中发病3小时内给予治疗的患者，静脉应用rt-PA治疗(0.9mg/kg，最大剂量90mg)。（I类建议，证据水平A）2006中国脑血管病防治指南经过严格选择的<3小时的急性缺血性脑血管病,应积极采用溶栓治疗,首选rtPA,在无条件采用rtPA时可采用尿激酶替代当前第22页\共有30页\编于星期五\19点目的:

评估rt-PA静脉用于溶栓治疗卒中症状发生后3-4.5小时时间窗的安全性和有效性设计:

多中心、随机、双盲、安慰剂对照，19个欧洲国家，130家医院样本大小:

821例急性缺血性卒中时间：

2003年7月-2008年02月，随访结束在2008年4月治疗：

静脉rt-PA(爱通立0.9mg/kg,最大剂量90mg;总剂量的10%先从静脉推入，剩余剂量在随后60分钟持续静脉滴注)与安慰剂组对照ECASSIII研究介绍Hackeetal.Lancet2004;363(9411):768–774.Schellingeretal.CurrOpinNeurol2004;17(1):69–77.当前第23页\共有30页\编于星期五\19点*Leesetal.NEnglJMed2006;354:588-600*分层Cochran–Mantel–Haenszel检验，

基线NIHSS和治疗起始时间校正0%20%40%60%80%100%患者ECASSIII——3－4.5h内溶栓有效促进脑梗塞患者的功能恢复mRS0-1P=0.038219个患者（52.4%）vs182个患者（45.2%）ECASSIII

研究：发病后3-4.5小时内注射rt-PA的患者在3个月时的功能状况阿替普酶(n=418)mRS评分*安慰剂(n=403)123045627.523.321.816.49.314.124.913.79.38.26.78.111.45.2

7.2%当前第24页\共有30页\编于星期五\19点ECASSIII试验结论ECASSIII试验证实rt-PA(阿替普酶)静脉溶栓治疗时间窗3-4.5小时急性缺血性脑卒中的有效性和安全性，其良好预后的优势提高34％当前第25页\共有30页\编于星期五\19点发病3～4.5小时内静脉溶栓的指南推荐指南推荐2008ESOupdate推荐在缺血性卒中症状发作4.5小时内给予静脉rt-PA(0.9毫克/公斤体重,最大剂量90毫克)，其中10%静脉注射，剩余药物60分钟静脉点滴(I级推荐,A级证据)，尽管3~4.5小时的使用超出目前欧洲适应症的使用范围。2009ASA/AHAupdate卒中后3－4.5小时内用rt-PA溶栓治疗应该在合适的病人中实施。（I类建议，B级证据）2010中国指南对缺血性脑卒中发病3h内（I级推荐，A级证据）和3～4.5h（I级推荐，B级证据）的患者，应根据适应症严格筛选患者，尽快静脉给予rt-PA溶栓治疗。当前第26页\共有30页\编于星期五\19点4.爱通立处方信息

——脑梗用法与用量推荐剂量为0.9毫克/公斤体重（最大剂量为90毫克），总剂量的10%先从静脉推入，剩余剂量在随后60分钟持续静脉滴注。治疗应在症状发作后的4.5小时内开始。当前第27页\共有30页\编于星期五\19点1.50mg/20mg包装盒内：20毫克/50毫克包装盒内有一个含20毫克/50毫克活性成份（干粉总重933毫克/2333毫克）的小瓶，一个内装20毫升/50毫克注射用水的注射用小瓶及一个移液套管。2.应在症状发生后尽快配药：将一小瓶粉剂用一小瓶水剂溶解为1mg