医学专题-肝硬化Cirrhosisofliver-浙江大学

肝性脑病

Hepaticencephalopathy浙江大学医学院附属第一医院(yīyuàn)

厉有名(2014年5月版)第一页，共五十九页。编辑课件DefinitionHepaticencephalopathy(HE)isasyndromeobservedinsomepatientswithsevereliverdiseasethatismarkedbypersonalitychanges,intellectualimpairment,andadepressedlevelofconsciousness.肝性脑病是由严重肝病引起的以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的神经精神综合征，主要临床表现为行为失常、意识(yìshí)障碍和昏迷。第二页，共五十九页。编辑课件Definition轻微肝性脑病:（Minimalhepaticencephalopathy,MHE)患有肝脏(gānzàng)疾病和/或门-体分流病人出现的一种可检测的认知功能障碍可通过神经-心理和神经生理检查发现但无法通过详细的病史询问（包括患者家属）和周密的神经学检查确诊同时需排除其他可以引起认知障碍的疾病第三页，共五十九页。编辑课件肝性脑病研究历史(lìshǐ)回顾:第四页，共五十九页。编辑课件第11届世界胃肠病大会推荐(tuījiàn)的肝性脑病分类（维也纳，1998）第五页，共五十九页。编辑课件

Epidemiology:1，失代偿肝硬化患者常发生HE，发生率至少为30％,而且(érqiě)随着肝功能损害的加重其发生率增加2，我国住院肝硬化患者中，MHE的发生率约为39.9%。随着肝功能损害的加重其发生率增加，且与病因无明显相关性。3，肝硬化伴发HE国外发生率30-45%，进展期更高我国10%-50%第六页，共五十九页。编辑课件Etiology:

Hepaticcirrhosis（肝硬化）

Severehepatitis（重症肝炎）Primaryhepaticcarcinoma（原发性肝癌）Severebiliaryductinfection（严重胆道感染）Acutefattyliverofpregnancy（妊娠期急性(jíxìng)脂肪肝）

门-腔静脉分流术后第七页，共五十九页。编辑课件

Etiology:第八页，共五十九页。编辑课件InducedFactors:NitrogenousEncephalopathyNon-Nitrogenous

EncephalopathyUremia(尿毒症)/Azotemia(氮质血症)Sedatives,benzodiazepines（镇静剂，苯二氮卓类）Gastrointestinalbleeding（消化道出血）Barbiturates(巴比妥类药物)Dehydration(脱水)Hypoxia,hypoglycemia(低血糖)Metabolicalkalosis(代谢性碱中毒)Hypothyroidism(甲减)Hypokalemia(低钾血症)Anemia（贫血）Constipation(便秘)Excessivedietaryprotein（饮食蛋白过量）Infection（感染）Tab1.ClinicalFactorsthatmayprecipitatehepaticencephalopathy第九页，共五十九页。编辑课件Pathogenesis:Ammonianeurotoxicityhypothesis氨中毒学说(xuéshuō)

Falseneurotransmitterhypothesis假神经递质学说

GABA-aminobutyricacidhypothesisGABA/BZ复合体学说

Aminoacidimbalancehypothesis氨基酸失衡学说

Benzodiazepinehypothesis（苯二氮卓类假说）第十页，共五十九页。编辑课件Ammonianeurotoxicityhypothesis

TheGItract:90%(about4.0g/d)Kidney

:谷氨酰胺酶和H+的作用Muscle:磷酸(línsuān)腺苷脱胺过程Sourcesofammonia:

第十一页，共五十九页。编辑课件Ammonianeurotoxicityhypothesis结肠内pH>6，NH3大量弥散(mísàn)入血;结肠内pH<6，NH3从血液转入肠腔随粪排泄Sourcesofammonia:有毒性，可以(kěyǐ)通过血脑屏障相对(xiāngduì)无毒性,不能通过血脑屏障pH>6pH<6NH3+H+NH4+第十二页，共五十九页。编辑课件AmmonianeurotoxicityhypothesisClearanceofammonia:NH3鸟氨酸循环(xúnhuán)尿素(niàosù)（肝）谷氨酸谷氨酰胺NH4+NH3NH3ATPα-酮戊二酸ATP血浆(xuèjiāng)氨的去路（肝、脑、肾）（肾、肠）（肺）第十三页，共五十九页。编辑课件AmmonianeurotoxicityhypothesisClearanceofammonia:theureacycle（尿素(niàosù)循环）(鸟氨酸)(胍氨酸)(尿素(niàosù))(精氨酸)(天冬氨酸)（精氨酸代琥珀酸）(氨甲酰磷酸(línsuān))第十四页，共五十九页。编辑课件AmmonianeurotoxicityhypothesisMechanismsofammonianeurotoxicity:

ProduceClearance正常人的血氨生成与清除保持(bǎochí)动态的平衡；正常人空腹静脉血氨40~70μg/dl，门静脉200~300μg/dl。第十五页，共五十九页。编辑课件AmmonianeurotoxicityhypothesisMechanismsofammonianeurotoxicity:

ProduceClearance血氨生成(shēnɡchénɡ)过多：外源性和内生性血氨清除过少第十六页，共五十九页。编辑课件AmmonianeurotoxicityhypothesisMechanismsofammonianeurotoxicity:

Neurotoxiceffectsofammonia:Alterthetransitofaminoacids,water,andelectrolytesacrosstheneuronalmembrane.Inhibitthegenerationofbothexcitatoryandinhibitorypostsynapticpotentials.氨对脑组织的毒性作用:抑制丙酮酸脱氢酶→乙酰辅酶A减少→影响三羧酸循环；氨的清除(qīngchú)需要消耗α-酮戊二酸、ATP等物质→影响能量代谢；直接作用于神经膜→突触后抑制。第十七页，共五十九页。编辑课件AmmonianeurotoxicityhypothesisFactorsofinfluenceammonianeurotoxicity:

Excessivedietaryprotein（饮食中蛋白过量）Hypoxia&Dehydration（缺氧或脱水）GIhemorrhage（消化道出血(chūxiě)）Constipation（便秘）Infection（感染）Hypoglycemia（低血糖）……第十八页，共五十九页。编辑课件Falseneurotransmitterhypothesis兴奋性神经递质抑制性神经递质去甲肾上腺素鱆胺乙酰胆碱苯乙醇胺门冬氨酸多巴胺γ-氨基丁酸

……谷氨酸表2.两大类神经递质第十九页，共五十九页。编辑课件Falseneurotransmitterhypothesis酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺苯乙醇胺

鱆胺BBB肠道肝脏(gānzàng)脑假神经递质抑制性神经递质的生成(shēnɡchénɡ)过程示意图第二十页，共五十九页。编辑课件Gamma-aminobutyricacidhypothesis

GABA/BZ复合体学说(xuéshuō)GABAisaneuroinhibitorysubstanceproducedintheGItract.GABA是一种(yīzhǒnɡ)胃肠道分泌的抑制性神经递质GABA→体循环→血脑屏障→脑脊液→突触后GABA受体→神经(shénjīng)抑制作用.第二十一页，共五十九页。编辑课件Aminoacidimbalancehypothesis芳香族氨基酸如色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸增多；支链氨基酸如缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸减少；肝脏对胰岛素的灭活作用降低(jiàngdī)，促进支链氨基酸进入肌肉组织的作用，而致血浆含量降低(jiàngdī)。第二十二页，共五十九页。编辑课件Pathogenesis:summaryMechanismHypothesisAmmonianeurotoxicityhypothesisAmmoniaandmercaptansproducedbytheactionofintestinalbacteriaonureaandproteinareelevatedinbloodandbrainasaresultofdefectivehepaticclearanceandleadtoimpairedneuralfunctionthroughcytotoxicity,cellswelling,anddepletionofglutamateFalseneurotransmitterhypothesisIncreasesintheratioofplasmaaromaticaminoacidstobranched-chainaminoacidsincreasebrainlevelsofaromaticaminoacidprecursorsoffalseneurotransmittersGABA-aminobutyricacidhypothesisDefectivehepaticclearanceofGABAproducedbyintestinalbacteria,increasedneuronalGABAsynthesis,andincreasedproductionofbenzodiazepinereceptoragonistsleadstoneuronalinhibitionthroughstimulationoftheGABAreceptorcomplexinpostsynapticmembranesTab3.Pathogenesisofhepaticencephalopathy第二十三页，共五十九页。编辑课件Pathology:急性肝性脑病：脑组织常无特异性改变；慢性肝性脑病：可出现大脑和小脑及皮质下组织的原浆(yuánjiānɡ)性星形细胞肥大和增多。第二十四页，共五十九页。编辑课件临床表现临床表现因原有肝病的性质(xìngzhì)、肝细胞损伤的轻重缓急以及诱因的不同，差异很大。第二十五页，共五十九页。编辑课件临床表现意识障碍：神志(shénzhì)恍惚，情绪低沉；讲话缓慢，口齿不清；定向力和理解力减退；木僵、嗜睡；昏迷。第二十六页，共五十九页。编辑课件临床表现

运动异常(yìcháng)：扑翼样震颤(asterixis)

步履不稳共济失调第二十七页，共五十九页。编辑课件临床表现

肝功能严重受损的表现：黄疸(huángdǎn)、出血倾向、肝臭等。第二十八页，共五十九页。编辑课件临床表现

根据意识障碍程度、神经系统表现和脑电图改变分四期：前驱(qiánqū)期昏迷前期昏睡期昏迷期第二十九页，共五十九页。编辑课件分期主要神经精神表现神经系体征脑电图前驱期轻度性格改变、举止反常多无扑翼震颤无明显异常，波的频率可减少昏迷前期精神错乱、意识模糊常出现扑翼震颤、腱反射亢进、肌张力增高、锥体束征（一）

常出现异常的慢波（θ波）

昏睡期昏睡可引出扑翼需震颤明显异常的θ波和三相慢波昏迷期昏睡、昏迷深昏迷时不能引出扑翼震颤、反射消失出现δ波表4-1.慢性(mànxìng)肝性脑病的分期ClinicalGrading第三十页，共五十九页。编辑课件GradeConsciousnessIntellectualfunctionBehavior/personalityNeuromuscularsigns0NormalNormalNormalNormalILackofawareness/SleepdisorderShortenedattentionspanEuphoria,anxietyImpairedhandwriting,tremorIIDrowsinessDisorientationfortimeorplaceInappropriatebehaviorAsterixis,ataxia,hyporeflexiaIIISomnolenceGrossdisorientationMassivepersonalitychangeHyperreflexia,rigidity,BabinskisignIVComaNoresponseTable4-2.GradingofhepaticencephalopathyClinicalGrading第三十一页，共五十九页。编辑课件第三十二页，共五十九页。编辑课件实验室检查(jiǎnchá)血氨水平上升(shàngshēng)血液氨基酸组分分析第三十三页，共五十九页。编辑课件特殊(tèshū)检查脑电图诱发电位心理(xīnlǐ)测验第三十四页，共五十九页。编辑课件脑电图High-amplitudelow-frequencywaves（高幅低频(dīpín)波）Triphasicwaves(三相波)αwave

(8-13times/s)θwave

(4-7times/s).

δwave

(1-5times/s).第三十五页，共五十九页。编辑课件

EEGofa69yrsoldpatientwithhepaticencephalopathy,showingtriphasicwaves（三相(sānxiānɡ)波）.

第三十六页，共五十九页。编辑课件EvokedPotential视觉(shìjué)诱发电位(VEP)听觉诱发电位(AFP)体感诱发电位(SEP)第三十七页，共五十九页。编辑课件FacilityPsychometrictests

（心理(xīnlǐ)测验）Number-connectiontest（数字连接测验(cèyàn)）Writing,drawing,etal.

（写作、绘画等）第三十八页，共五十九页。编辑课件诊断(zhěnduàn)病史:急/慢性(mànxìng)肝病诱发因素:感染,出血症状与体征:

精神症状,扑翼样震颤,其他并发症实验室检查:肝功能,血氨水平异常脑电图第三十九页，共五十九页。编辑课件鉴别(jiànbié)诊断Othercausesofmentaldisorder&coma:Intracraniallesions：各种颅内占位；Infections:脑炎、脑膜炎、脑脓肿等；Metabolicencephalopathy:低血糖、电解质紊乱等；

Toxicencephalopathyduetoalcohol:

急性(jíxìng)酒精中毒,戒断综合症,Wernicke脑病等；Toxicencephalopathyduetodrugs:镇静催眠药等;……第四十页，共五十九页。编辑课件肝性脑病的诊断(zhěnduàn)及评估流程第四十一页，共五十九页。编辑课件治疗(zhìliáo)原则:纠正促发因素(yīnsù)控制血氨对症治疗其他第四十二页，共五十九页。编辑课件Treatment(1)Assessvitalsigns（评估重要生命(shēngmìng)体征）EvaluateforGIbleeding（评估胃肠道出血）Eliminatesedativesorsimilardrugs（停止镇静剂及类似物）Screeningforhypoxia,hypoglycemia,anemia,hypokalemia,othermetabolic/endocrinefactors（寻找缺氧、低血糖、贫血及其他代谢/内分泌因素）去除(qùchú)诱因:第四十三页，共五十九页。编辑课件Treatment(2)减少吸收:Low-proteindiets(低蛋白饮食(yǐnshí))Catharticsorenemas(导泄/灌肠)Lactulose(乳果糖)Oralnonabsorbableantibiotics(抗生素)降低(jiàngdī)血氨:第四十四页，共五十九页。编辑课件Treatment(2)增加(zēngjiā)血氨清除Ammonia-loweringdrugs：谷氨酸钾、谷氨酸钠、精氨酸、鸟氨酸、门冬氨酸、乙酰谷氨酰胺CompoundAminoAcid：以支链氨基酸为主GABA/BZreceptorantagonist:

氟马西尼Ammonia-loweringtherapy第四十五页，共五十九页。编辑课件肠道微生态(shēngtài)肝性脑病伴随着肠道微生态的改变(gǎibiàn)补充肠道益生菌可改善肝性脑病患者症状第四十六页，共五十九页。编辑课件肠道菌群失调结肠菌群中细菌的总数增多：G-杆菌显著增多，如大肠杆菌、产气荚膜杆菌。正常结肠内占优势的厌氧菌数量显著减少：如双歧杆菌、真杆菌、拟杆菌。正常位于结肠内及小肠下段的某些菌种上移：如拟杆菌、铜绿(tónglǜ)假单孢菌、梭菌。回肠内原稀少的粪链球菌大量繁殖、上移。第四十七页，共五十九页。编辑课件

最新药物(yàowù)治疗:1，拉克替醇可改善肝硬化患者的HE，提高患者的生活质量，疗效(liáoxiào)与乳果糖相当。推荐的初始剂量为0.6g/kg，分3次于就餐时服用。以每日排软便２次为标准来增减本品的服用剂量2，利福昔明被美国FDA批准用于治疗HE/MHE，还可有效维持HE的长期缓解并可预防复发。提高肝硬化患者智力测验结果，改善MHE。我国批准剂量为400mg/次，每8小时1次第四十八页，共五十九页。编辑课件Treatment(3)维持(wéichí)水、电解质、酸碱平衡保护脑细胞防止脑水肿保持呼吸道畅通对症(duìzhèng)治疗第四十九页，共五十九页。编辑课件Treatment(4)糖皮质激素腹膜透析血液(xuèyè)透析人工肝肝移植和干细胞移植其他(qítā)方法第五十页，共五十九页。编辑课件Treatment(5)高压氧中医药……其他(qítā)方法:第五十一页，共五十九页。编辑课件药物(yàowù)治疗MHE-国外meta分析DhimanRK,IndianJGastroenterol2009,28:5–16第五十二页，共五十