恶性肿瘤分子靶向治疗

Contents分子靶向治疗的概念1分子靶向治疗药物的分类2分子靶向治疗药物的作用机制3分子靶向诊疗基本步骤4结语5当前第1页\共有59页\编于星期五\19点概念针对可能导致细胞癌变的环节（如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等），从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。

是近年来肿瘤治疗学最重要的进展之一。当前第2页\共有59页\编于星期五\19点狭义的定义:

肿瘤靶向治疗是利用具有一定特异性的载体,将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位,把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内,而不影响正常细胞、组织或器官的功能,从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。靶向治疗当前第3页\共有59页\编于星期五\19点靶向治疗和传统细胞毒药物对比：

靶向治疗细胞毒药物1靶向性：高度特异性靶向性差高度选择性高度亲和作用2非细胞毒性，副反应轻细胞毒性，副反应重3疗效/毒性比高疗效/毒性比低4个体化程度高个体化治疗较难实施5对肿瘤细胞起调有杀伤和抑制作用节和稳定作用当前第4页\共有59页\编于星期五\19点分子靶向治疗药物的分类(1)按作用机制分类：1.信号转导途径抑制剂；2.新生血管抑制剂；3.环氧合酶抑制剂；4.叶酸抑制剂。按药物特点可分为二类：小分子化合物()smartdrugs)单克隆抗体（Mab）当前第5页\共有59页\编于星期五\19点

小分子化合物（Smartdrugs）1.表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂2.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂3.血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑剂制4.多激酶抑制剂当前第6页\共有59页\编于星期五\19点单克隆抗体（monoclonalantibodies）1.抗EGFR单抗：西妥昔单抗（Cetuximab,Erbitux爱必妥）

2.抗HER-2单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab,Herceptin赫赛汀）3.抗CD20单抗：利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）4.抗血管内皮生长因子(VEGF)单抗：贝伐单抗Bevacizumab（Avastin）当前第7页\共有59页\编于星期五\19点大分子单克隆抗体（Mab）

1974年，英国剑桥大学博士将小鼠骨髓瘤细胞和经绵羊红细胞(SRBC)免疫的小鼠脾细胞(B淋巴细胞)在体外进行两种细胞融合，结果发现部分形成的杂交细胞既能继续在体外培养条件下生长繁殖，又能分泌抗SRBC抗体。他们称这种杂交细胞系为杂交瘤(Hybridoma)。该项科学成就获得了1984年的诺贝尔生理或医学奖。

单抗特异的靶：肿瘤组织表面的蛋白结构。

健康细胞基本不受影响。当前第8页\共有59页\编于星期五\19点

单克隆抗体已经从鼠源性、人鼠嵌合性转向完全人源化，从而最大限度降低由于人体免疫系统识别药物中的鼠蛋白而引发的免疫应答，在提供有效治疗的同时减少毒副反应。

当前第9页\共有59页\编于星期五\19点当前第10页\共有59页\编于星期五\19点靶向治疗药物的作用机制及常见药物举例当前第11页\共有59页\编于星期五\19点肿瘤侵袭转移的分子机制

⑴基因调控与肿瘤转移⑵粘附分子与肿瘤转移细胞与细胞外基质的粘附整合素粘附因子的种类和作用钙连接素免疫球蛋白粘附因子选择素⑶血管生成和肿瘤转移：VEGF、EGF、和FGF通过促进血管生长增加肿瘤转移的几率⑷纤维蛋白溶解酶与肿瘤转移当前第12页\共有59页\编于星期五\19点TextText当前第13页\共有59页\编于星期五\19点肿瘤发展的机制1.肿瘤细胞分泌促进细胞增生的特异性分子----生长因子(GF)2.肿瘤细胞通过细胞膜表面生长因子选择结合的特异性蛋白----生长因子受体(GFR)的异常过度表达而获得自主性及失调性增生的能力。两种过程均触发一系列细胞内信号传导通路，最终导致癌细胞增殖，诱导血管形成及转移。当前第14页\共有59页\编于星期五\19点（一）表皮生长因子受体（EGFR）在肿瘤发展中的作用受体、配体结合受体活化，构象改变激发MAPK、PI3K通路生长刺激信号传至细胞核阻止凋亡激活侵袭转移刺激血管生成丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase,MAPK）磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide3-kinasePI3K）当前第15页\共有59页\编于星期五\19点TKTKEGFRsignaltransductionintumourcellsSurvival

(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGenetranscriptionMAPKProliferation/

maturationChemotherapy/

radiotherapy

resistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2当前第16页\共有59页\编于星期五\19点当前第17页\共有59页\编于星期五\19点当前第18页\共有59页\编于星期五\19点抗EGFR单克隆抗体如:C-225（爱必妥）小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂如:埃罗替尼及吉非替尼.目前，两种EGFR拮抗剂已成功经过3期临床验证并广泛应用于临床

当前第19页\共有59页\编于星期五\19点举例：Gefitinib（Iressa，易瑞沙）当前第20页\共有59页\编于星期五\19点吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙）作用机制：

一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK）拮抗剂，是信号传导干预治疗药物(属小分子化合物)。临床应用：

目前Iressa主要用于治疗NSCLC。主要毒副作用:消化道反应和痤疮样皮疹

。

Text当前第21页\共有59页\编于星期五\19点VEGF4种cDNA克隆:VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C及VEGF-D。VEGF受体有VEGFR-1（c-fms样酪氨酸激酶，flt-1）、VEGFR-2(胎儿肝激酶，flk-1/KDR)和VEGFR-3（flt-4）当前第22页\共有59页\编于星期五\19点（二）VEGF在肿瘤发展中的作用VEGFR-1.VEGF-A、B，主要分布于肿瘤血管内皮表面，调节肿瘤血管的生成并影响微血管的数量；2.VEGFR-2，相应配体为VEGF-A、D，主要分布于肿瘤血管内皮表面及原发性肿瘤细胞表面，调节肿瘤血管的生成3.VEGFR-3，相应配体为VEGF-C、D，分布于淋巴管内皮表面，调节肿瘤淋巴管的生成。VEGF旁分泌、自分泌方式特异性地刺激血管内皮细胞增殖和迁移当前第23页\共有59页\编于星期五\19点

VEGF旁分泌、自分泌方式主要与flt-1及flk-1/KDR）结合激活酪氨酸激酶导致DNA合成和细胞分化血管内皮细胞增殖和迁移当前第24页\共有59页\编于星期五\19点

VEGF强表达肿瘤:乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肾及肾上腺肿瘤等。人类VEGF/VPF引物含有四个功能强大的AP1位点，它是ras基因信号转导途径的关键部分,所以突变的ras基因通过VEGF/VPF直接的转录控制而上调血管形成的活性。当前第25页\共有59页\编于星期五\19点第1个抗血管形成的抑制剂被美国FDA批准通过bevacizumab:化疗联合一线治疗转移性结直肠癌。Bevacizumab:化疗方案联合一线治疗晚期非小细胞肺癌其它sorafenib和sunitinib，已被美国FDA批准分子受体酪氨激酶抑制剂（RTKIs）单药治疗转移性肾细胞癌证明有效sorafenib单药治疗肝癌有效，

故被美国FDA批准用于治疗原发性肝癌。当前第26页\共有59页\编于星期五\19点常见靶向治疗药物ConceptTextText当前第27页\共有59页\编于星期五\19点举例：Bevacizumab（

Avastin贝伐单抗）作用机制：

Avastin是针对VEGF人工合成的一种重组人源化IgG1型单克隆抗体，特异性结合于VEGF后能阻碍后者与内皮细胞表面受体Flt-1及KDR结合，使VEGF不能发挥促进血管内皮细胞增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断血液、氧气和其他生长必需的营养供应

当前第28页\共有59页\编于星期五\19点Bevacizumab（贝伐单抗）临床应用：2004年2月FDA批准的首个血管生成抑制剂。主要用于一线治疗晚期结直肠癌。不良反应：高血压、出血等副作用，极少情况下会有胃肠穿孔。

当前第29页\共有59页\编于星期五\19点举例：Endostar，恩度作用机制：

一种广谱的血管生成抑制剂，能全面阻断新生血管生成。Endostar作用机制包括作用于VEGF的受体KDR/Flk-1，直接阻断VEGF；能结合MMP-2的催化活性区，阻断其作用；可破坏微丝的完整性，通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。

当前第30页\共有59页\编于星期五\19点举例：索拉非尼（Sorafenib多吉美

）

multikinaseinhibition作用机制：靶向作用于Raf和RTKs的多激酶抑制剂。阻断野生型和突变型B-Raf的活性。阻断VEGFR和PDGFR-β的活性。当前第31页\共有59页\编于星期五\19点Diagrameeeeeeee当前第32页\共有59页\编于星期五\19点索拉菲尼适应症1、治疗复发转移的或者Ⅳ期且由于内科疾病、外科原因无法手术切除的中晚期肾细胞癌。2、治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。当前第33页\共有59页\编于星期五\19点当前第34页\共有59页\编于星期五\19点索拉非尼在HCC中的应用

第一个用于HCC治疗的靶向药物当前第35页\共有59页\编于星期五\19点当前第36页\共有59页\编于星期五\19点索拉非尼治疗肾细胞癌疗效当前第37页\共有59页\编于星期五\19点其他临床常见靶向药物举例：

Gliveec（STI571，imatinib，格列卫）作用机制：

一种能抑制酪氨酸激酶第571号信号传导的抑制剂，可选择性抑制bcr-abl、c-Kit和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等酪氨酸激酶，属小分子化合物。当前第38页\共有59页\编于星期五\19点

Gliveec（STI571，imatinib，格列卫）临床应用：慢性粒细胞白血病（CML）恶性胃肠间质瘤（GIST）特发性嗜酸粒细胞增多综合征

当前第39页\共有59页\编于星期五\19点胃肠间质瘤（GIST）

指主要发生于消化管道含有梭形细胞、非普通型上皮样细胞或含有两种细胞的间叶细胞瘤。特点:CD117阳性

CD34阳性当前第40页\共有59页\编于星期五\19点胃肠间质瘤2特异的表达c-kit3超过30％是恶性的（即转移性或浸润性）4对常规化疗和放疗抗拒5能手术切除的病人占很小一部分STI571producedresponseratesof60%PRand20%SD>6mosinmetastaticGIST.

特点1占胃肠道肿瘤10%当前第41页\共有59页\编于星期五\19点西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥）作用机制：

针对EGF受体的IgG1单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径。抑制癌细胞的增殖诱导癌细胞的凋亡减少基质金属蛋白酶抑制血管内皮生长因子的产生。

当前第42页\共有59页\编于星期五\19点西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥）临床应用：

单用西妥昔单抗伊立替康(irinotecan)/乐沙定/CF+西妥昔单抗治疗转移性直肠癌

当前第43页\共有59页\编于星期五\19点曲妥珠单抗（Herceptin，赫赛汀）作用机制：是一种针对HER2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，能特异地作用于HER2受体过度表达的乳腺癌细胞。

HER2/neu(+++)病人

单用

H---RR15%化疗+H---RR

80%

当前第44页\共有59页\编于星期五\19点曲妥珠单抗（Herceptin，赫赛汀）1998年9月美国FDA批临床应用：准上市，是第一个以癌基因为靶点的针对HER2阳性的转移性乳腺癌患者。与紫杉醇联用，可作为HER2/neu过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。单药可作为TAX、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案。主要的毒副作用是寒战、发热和有一定的心脏毒性，因此，不提倡与蒽环类药物同时应用。当前第45页\共有59页\编于星期五\19点利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）作用机制：利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）是一种针对CD20的人/鼠嵌合单抗，通过与B淋巴瘤细胞上表达的CD20抗原结合，导致B细胞溶解，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。当前第46页\共有59页\编于星期五\19点利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）临床应用：1997年11月美国FDA批准

CD20阳性的B细胞性NHLCLL及毛细胞性白血病当前第47页\共有59页\编于星期五\19点当前第48页\共有59页\编于星期五\19点肿瘤分子靶向诊疗的基本程序

当前第49页\共有59页\编于星期五\19点（一）治疗靶点的确定手术活检、穿刺活检、脱落细胞学取材常规病理免疫组化基因分型（Southern、PCR、ELISH、FISH、CISH）确定组织分子病理标志当前第50页\共有59页\编于星期五\19点附表部分常见肿瘤相关的组织分子病理标志

当前第51页\共有59页\编于星期五\19点附表常用分子靶向治疗模式及举例

（联合或序贯的常用模式）

分子靶向+免疫治疗

Iressa+CIK/IL-2

分子靶向+内分泌治疗

Herceptin+TAM

分子靶向+中医药治疗

Iressa+中医辩证施治

分子靶向+放疗

IMC-225+放疗

分子靶向+化疗

Avastin+IFL或CPT11(单药)Avastin+Gemzar

IMC-C225+IFL或CPT11(单药)、

Herceptin+Taxol或NVB

CD20McAb+CHOP

常用模式举例当前第52页\共有59页\编于星期五\19点（三）疗效的评价

化学治疗：追求肿瘤缩小和生存率的提