左炔诺孕酮宫内缓释系统(曼月乐)临床应用难点问题

概论通用名称：左炔诺孕酮宫内缓释系统或左炔诺孕酮宫内节育系统LNG-INS（曼月乐Mirena）主要成份：左炔诺孕酮适应症：避孕特发性月经过多（非器质性病变引起的月经过多）用法：左炔诺孕酮宫内缓释系统被放置于子宫腔内，可维持5年有效。当前第1页\共有49页\编于星期三\22点概论不良反应：通常在放置后的前几个月常见，并随使用时间的延长而逐渐减少。常见的不良反应有子宫/阴道出血（包括点滴出血），月经过少，闭经和良性卵巢囊肿。当前第2页\共有49页\编于星期三\22点概论禁忌：已知或怀疑妊娠；现患盆腔炎或盆腔炎复发；下生殖道感染；产后子宫内膜炎，过去3个月内有感染性流产；宫颈炎；宫颈发育异常；子宫或宫颈恶性病变；孕激素依赖性肿瘤；不明原因的异常子宫出血；先天性或获得性子宫异常；增加感染易感性的疾病；急性肝脏疾病或肝肿瘤；对该系统组成成份过敏。当前第3页\共有49页\编于星期三\22点概论注意事项：在专家咨询指导下使用，如有下列情况出现，应考虑取出该系统（头痛；黄疸；血压明显升高；严重的动脉性疾病如卒中或心肌梗塞；肯定或可疑的性激素依赖性肿瘤）法律类别：处方药当前第4页\共有49页\编于星期三\22点概论2007年英国月经过多指南：推荐左炔诺孕酮缓释系统LNG-INS(曼月乐Mirena）为月经过多药物治疗的首选方式。2009年中国功血指南：左炔诺孕酮缓释系统LNG-INS（曼月乐Mirena）可有效治疗功血。当前第5页\共有49页\编于星期三\22点LNG-INS(曼月乐)临床应用1、避孕2、治疗部分妇科疾病当前第6页\共有49页\编于星期三\22点LNG-INS(曼月乐)临床应用避孕2002年在中国市场应用，避孕效果可与绝育相媲美。一次放置，5年有效，无需长期口服药物。避孕作用是可逆的，取出后可立即恢复生育力。孕激素可以使宫颈粘液稠度增加，阻碍细菌上沿，显著减少生殖道反复感染。当前第7页\共有49页\编于星期三\22点LNG-INS(曼月乐)临床应用治疗部分妇科疾病月经过多/功能性子宫出血子宫内膜异位症子宫腺肌症子宫肌瘤对子宫内膜的保护作用乳腺癌术后三苯氧胺治疗的内膜保护作用对子宫内膜增生和子宫内膜癌的影响当前第8页\共有49页\编于星期三\22点LNG-INS(曼月乐)治疗月经过多大量研究证实LNG-INS曼月乐®可显著减少月经过多患者的月经量。放置后3个月经量减少85%，一年时减少95%。与手术相比，在效果上可以替代子宫内膜切除或消融术。一项十年跟踪研究显示：与接受子宫切除术相比，接受曼月乐治疗月经过多的女性，卵巢囊肿等多种妇科疾病发生率低，医疗支出减少37%。当前第9页\共有49页\编于星期三\22点LNG-INS(曼月乐)治疗月经过多与其它药物相比，LNG-INS（曼月乐）Mirena治疗月经过多的疗效更加显著（治疗一年）曼月乐经血平均减少：90%非甾体抗炎药（NSAIDS）：25-35%丹那唑：60%止血环酸：50%口服孕激素：12%复方口服避孕药：50%当前第10页\共有49页\编于星期三\22点LNG-INS(曼月乐)治疗月经过多月经过多药物治疗指南推荐LNG-IUS(曼月乐®)A氨甲环酸,非甾体抗炎药,复方口服避孕药AAB炔诺酮片，孕激素注射剂A药物治疗应按如下顺序选择：当前第11页\共有49页\编于星期三\22点LNG-INS(曼月乐)治疗月经过多曼月乐®治疗月经过多－－小结曼月乐是治疗月经过多的唯一长效局部用药方法。与其它治疗手段相比（包括药物及手术），曼月乐显著减少出血量，升高血红蛋白，减少贫血发生提高生活质量。众多指南推荐曼月乐为月经过多治疗首选方法之一。4.曼月乐的疗效显著优于其它的治疗选择。当前第12页\共有49页\编于星期三\22点LNG-INS(曼月乐)治疗子宫内膜异位症子宫内膜异位症治疗考虑手术二线无效高效孕激素雄激素衍生物GnRH-a+二线治疗口服避孕药一线治疗药物治疗选择当前第13页\共有49页\编于星期三\22点LNG-INS(曼月乐)治疗子宫内膜异位症作者样本量疾病随访月观察指标主要结果Fedeleetal.,199723子宫腺肌症12出血量和子宫大小16名女性规则出血；子宫体积显著降低。Fedeleetal.,200111直肠阴道隔

I到IV级12痛经、盆腔疼痛性交痛治疗至3个月，重度痛经均治愈；深部性交痛有缓解；治疗12月时直肠阴道隔病变显著缩小。Pettaetal.,200539

I至IV级6盆腔疼痛、出血量和生活质量与GnRH-a的随即对照临床研究。两组均可显著降低出血量和改善疼痛症状。当前第14页\共有49页\编于星期三\22点LNG-INS(曼月乐)治疗子宫内膜异位症治疗EM指南－RCOGA级推荐，Ia类证据LNG-IUS缓解EM的疼痛症状

对两个随机对照临床试验和3个前瞻性观察研究进行系统综述较好证据显示LNG-IUS能够缓解EM的疼痛症状，疗效能维持3年以上当前第15页\共有49页\编于星期三\22点LNG-INS(曼月乐)治疗子宫内膜异位症EM治疗指南－RCOGA级推荐，Ia类证据小型随机对照临床研究，对EM患者进行腹腔镜手术后放置LNG-IUS为期一年的随访结果显示，LNG-IUS可显著降低中、重度痛经的复发危险当前第16页\共有49页\编于星期三\22点LNG-INS(曼月乐)治疗子宫内膜异位症曼月乐®与GnRH的对照研究（随访3年)研究结论：两组均可显著减轻疼痛对于近期无怀孕要求的内异症患者可优先选择曼月乐当前第17页\共有49页\编于星期三\22点LNG-INS(曼月乐)治疗子宫内膜异位症曼月乐®治疗子宫内膜异位症－－小结曼月乐可显著改善子宫内膜异位症患者的相关症状（减少月经量、缓解疼痛、减少疼痛复发等）如患者需要长期治疗，优先选择LNG-IUS，因不引起类绝经症状（潮热、阴道干涩、骨密度减少等）如果病人需要快速停止月经，或需要降低子宫大小，并且增加子宫血管的抵抗性（如行子宫切除术前），GnRHa可能更合适。当前第18页\共有49页\编于星期三\22点LNG-INS(曼月乐)治疗子宫腺肌症所有研究均证实LNG-IUS可以缓解AM相关痛经和月经过多等症状当前第19页\共有49页\编于星期三\22点月经血量显著减少

前瞻性观察研究（1）211

p<0.001月经血量(PBAC)484344

p<0.001

p<0.001当前第20页\共有49页\编于星期三\22点B.疼痛明显缓解新近研究0246810基线3个月6个月VAS评分当前第21页\共有49页\编于星期三\22点

MRI检查显示病灶交界区厚度明显减小新近研究12图1：显示使用LNG-IUS前子宫腺肌症交界区的厚度为21mm图2：显示使用LNG-IUS6个月后子宫腺肌症交界区的厚度减小为7mm当前第22页\共有49页\编于星期三\22点国内研究

何淑明等为42例诊断为子宫腺肌症的患者宫内放置LNG-IUS，随访22个月。结果显示：月经血量显著减少疼痛减轻100

p<0.0014316927

p<0.001

p<0.001占使用前月经量的百分率当前第23页\共有49页\编于星期三\22点LNG-INS(曼月乐)治疗子宫腺肌症曼月乐®治疗子宫腺肌症－－小结曼月乐是治疗子宫腺肌症的有效手段之一越来越多的研究已证实，曼月乐显著改善子宫腺肌症相关症状，如减少出血量、减轻疼痛以及缩小病灶等当前第24页\共有49页\编于星期三\22点LNG-INS(曼月乐)治疗子宫肌瘤引起的月经过多在1个群组研究、5个前瞻性观察研究及1个病例报告中，对LNG-LNS治疗子宫肌瘤的情况进行了评估。研究均显示LNG-IUS可以显著降低月经血量(84%~90%)，增加血红蛋白水平(2~3g/dL)当前第25页\共有49页\编于星期三\22点曼月乐®可否用于治疗子宫肌瘤引起的月经过多MercorioF,etal.Contraception.2003.以前由于宫腔形态改变，子宫肌瘤常为放置IUD的禁忌证LNG-IUS治疗子宫肌瘤引起月经过多减少阴道出血量预防和纠正贫血现在观念的转变当前第26页\共有49页\编于星期三\22点NICE指南

当子宫平滑肌瘤直径小于3cm，没有引起子宫腔畸变时（排除粘膜下子宫肌瘤），应当考虑药物治疗如果病史和检查表明药物治疗是恰当的，并且激素或非激素治疗都可接受，如果期望长期使用的话，应首先考虑应用LNG-IUS治疗[A]使用LNG-IUS的妇女应当考虑到出血方式的预期变化，应当考虑坚持至少6个周期以观察治疗的效果当前第27页\共有49页\编于星期三\22点LNG-INS(曼月乐)治疗子宫肌瘤引起的月经过多曼月乐®治疗子宫肌瘤－－小结宫腔没有显著变形子宫肌瘤（排除粘膜下子宫肌瘤）并月经过多的患者，曼月乐是理想治疗选择。曼月乐长久显著改善子宫肌瘤引起的月经过多，改善贫血等症状。当前第28页\共有49页\编于星期三\22点曼月乐对子宫内膜的保护作用雌激素引起子宫内膜腺体、间质生长，暴露于无对抗的内、外源雌激素时，可增加子宫内膜增生和癌变的风险。子宫内膜增生过长不是因为雌激素过高，而是缺乏孕激素。激素替代治疗或乳腺癌术后他莫昔芬治疗，每月需要用10天的孕激素预防风险。当前第29页\共有49页\编于星期三\22点曼月乐对子宫内膜的保护作用与传统序贯口服孕酮100mg/d、阴道放置孕酮100-200mg/d相比较：特点：持续诱导子宫内膜腺体萎缩、间质蜕膜样变，有效对抗雌激素诱发的子宫内膜增生。优势：局部药物作用，针对子宫内膜达到高效药物浓度，全身副作用小。当前第30页\共有49页\编于星期三\22点曼月乐对子宫内膜的保护作用HRT联合曼月乐®治疗长期前瞻性观察研究Hampton等报道一项为期5年使用口服雌激素+LNG-IUS治疗82例围绝经期妇女研究：未发现子宫内膜增生现象5年后，92.7%的患者闭经LNG-IUS续用率达到79.84%当前第31页\共有49页\编于星期三\22点曼月乐对子宫内膜的保护作用曼月乐®对乳腺癌术后三苯氧胺治疗的内膜保护作用（随访3年）

对照研究共纳入142例正在接受他莫西芬治疗绝经后女性70例置入LNG-IUS，72例为对照组随访3年当前第32页\共有49页\编于星期三\22点曼月乐对子宫内膜的保护作用曼月乐®对子宫内膜保护作用－－小结使用雌激素替代治疗时，合并应用曼月乐有效保护子宫内膜。正在使用他莫西芬治疗乳腺癌患者，曼月乐合并应用可有效保护子宫内膜，显著降低子宫内膜息肉、内膜增生癌变的风险。当前第33页\共有49页\编于星期三\22点曼月乐治疗部分妇科疾病临床研究总结作为月经过多药物治疗首选治疗子宫内膜异位症和子宫腺肌症引起月经过多，痛经、性交痛等有效保护子宫内膜治疗子宫肌瘤引起月经过多尚需大样本量的更深入研究当前第34页\共有49页\编于星期三\22点曼月乐治疗部分妇科疾病的难点问题曼月乐(左炔诺孕酮宫内节育系统)在组织中LNG(左炔诺孕酮)的浓度:子宫内膜：470~1600ng/g;子宫肌层：1.8~2.4ng/g,输卵管：1.8ng/g血浆：0.1~0.2ng/ml当前第35页\共有49页\编于星期三\22点曼月乐治疗部分妇科疾病的难点问题存在问题：上曼月乐后月经仍然多，痛经未缓解。解决办法：上曼月乐前预处理方案，前三个月减少月经量，治疗痛经，上曼月乐后平行治疗三个月，也就是减少月经量，治疗痛经的药继续用，可以取得连续5年的治疗效果，需要和患者沟通并得到谅解。用中成药，氨甲环酸，口服避孕药，前列腺素抑制剂等都可以。当前第36页\共有49页\编于星期三\22点曼月乐治疗部分妇科疾病的难点问题治疗子宫内膜异位症，腺肌症，长处是缓解盆腔痛，减少月经量。首先要明确适应症，需要手术的卵巢巧克力囊肿，子宫腺肌症，要关注手术指征，该手术的一定要手术，病理组织学检查确认诊断。拒绝手术者或卵巢巧克力囊肿术后可上曼月乐治疗，随访3个月、6个月、1年、2年、3年各类疼痛都明显缓解，节点在3个月、6个月。当前第37页\共有49页\编于星期三\22点曼月乐治疗部分妇科疾病的难点问题曼月乐缓解疼痛的观察性研究证实：缓解疼痛的时间由原来的15天减少到10天，节点在6个月，因此需要平行用药。手术后立即放置曼月乐，痛经复发减少35%，局部的孕激素不增加子宫内膜增生的风险。当前第38页\共有49页\编于星期三\22点曼月乐治疗部分妇科疾病的难点问题曼月乐与子宫切除治疗子宫腺肌症的RCT研究：放置曼月乐组43例，全子宫切除32例，两组相比曼月乐组血红蛋白、生活质量明显高于全子宫切除组。83例中重度痛经的子宫腺肌症的病例分析，两组子宫体积明显增大，曼月乐在缓解子宫腺肌症痛经症状的长期疗效是显著的，术前应用GnRHa不能减轻痛经，但是可以使子宫缩小，子宫腔深度是一个很好的指标。当前第39页\共有49页\编于星期三\22点曼月乐治疗部分妇科疾病的难点问题曼月乐用于治疗子宫肌瘤引起的月经过多，目前观念主要治疗月经过多，一般来说局部高效孕激素不剌激子宫肌瘤增长，但是只要有卵巢的育龄妇女，其本身的功能就能使子宫肌瘤增长。因此上曼月乐后子宫肌瘤增大与用药无关。无月经过多的子宫肌瘤不主张用。当前第40页\共有49页\编于星期三\22点曼月乐治疗部分妇科疾病的难点问题孕激素有很好的抗子宫内膜增生的作用，理论上讲曼月乐可用于治疗子宫内膜增生，主要是通过局部应用孕酮，持续性的诱导子宫内膜萎缩，可以显著降低他莫西芬引发的子宫内膜增生性息肉，因此在乳腺癌他莫西芬治疗的患者可以用曼月乐。当前第41页\共有49页\编于星期三\22点曼月乐治疗部分妇科疾病的难点问题曼月乐(左炔诺孕酮宫内节育系统)治疗围绝经期子宫内膜增生，96%的病人一年内显效，92%的单纯性增生和67%的非典型增生得到缓解。单纯性增生用孕激素后半周期；复杂性增生和不典型增生用孕激素全周期治疗。当前第42页\共有49页\编于星期三\22点曼月乐治疗部分妇科疾病的难点问题子宫内膜不典型增生与子宫内膜癌的关系，未切除子宫的1~26.7年，平均13.4年；不治疗的93例单纯性增生中，有1例发展为子宫内膜癌(1%)；复杂性增生为3%；不典型增生为8%；因此不典型增生首选治疗是手术治疗。因为诊断性刮宫报告为子宫内膜不典型增生可能同时存在子宫内膜癌，只是活检时未取到癌组织。当前第43页\共有49页\编于星期三\22点曼月乐治疗部分妇科疾病的难点问题孕激素治疗子宫内膜不典型增生，甲地孕酮80mg/日，共9周；甲羟孕酮80mg/日，共6周；未发生为子宫内膜癌，但是有4%复发。孕激素治疗个人反应是不同的，12例曼月乐治疗全部治愈，20例不典型增生治疗14-90个月，19例内膜<4mm。结论:曼月乐临床使用很大前途是替代子宫切除治疗子宫内膜增生的方法，成功率更高。当前第44页\共有49页\编于星期三\22点曼月乐治疗部分妇科疾病的难点问题子宫内膜不典型增生的治疗选择与风险：148例诊断子宫内膜不典型增生的患者42.6%同时存在子宫内膜癌；不再需要生育的年轻育龄妇女，诊刮有不