药物缓释材料

又称药物控释体系。以一定材料作载体，使药物按设计的剂量，在要求的时间范围内，以一定的速度在体内缓慢释放，达到对疾病更有效治疗目的的给药制剂。用药物缓释系统施药的优点在于：①避免血浆中药物浓度随进药时间和病人摄入、吸收和排除药物的能力而受影响，可以恒定速率释放，或通过响应环境变化（磁场、电场、pH值、血糖等）以脉冲方式释药，保持血浆中药物浓度不变;②实现定位控释，尤其对毒性大的药物，利用生理活性、亲和或外部物理因素（如磁场等）导向，使药物集中于病变部位或器官释放，减少对正常组织和器官的损伤，又提高施药效率;③实现药物按需控释，如对糖尿病治疗的胰岛素控释，保证在血液中葡萄糖浓度超过一定阈值时释放胰岛素。在葡萄糖浓度恢复正常时就停止释放；④对生物大分子药物进行控释。多肽等多种大分子药物是治疗疑难病症、健全机能和延长寿命的重要药物，但这类药物在体内的半衰期非常短（几秒至几小时），不宜口服、皮下注射和滴注，只能采用药物缓释系统。DrugControlledReleaseMaterial药物缓释材料关键词：药物缓释材料，药物载体材料，膨润土，聚合物Keyword：DrugControlledReleaseMaterial，drugdeliverymatierial，Bentonite，polymer文献综述：高分子药物缓释材料：近年来在生物医用高分子领域的研究中，高分子药物缓释材料是最热门的研究课题之一，同时它也是生物医学工程发展的一个新领域。药物的缓释是将药物活性分子与高分子载体结合（或复合、包囊）后，投施到生物活性体内通过扩散、渗透等控制方式，药物活性分子再以适当的浓度和持续时间释放出来，从而达到充分发挥药物疗效的目的［1］。药物缓释的特点是通过对药物医疗剂量的有效控制，能够降低药物的毒副作用，减少抗药性，提高药物的稳定性和有效利用率⑵。还可以实现药物的靶向输送，减少服药次数，减轻患者的痛苦，并能节省人力、物力和财力等。由于选用的高分子材料不同，药物分子的控制释放机制也不相同，因此高分子药物缓释材料的研究，无论在医药学理论上或实际医疗中都具有十分重要的意义⑶。两种代表性材料；（1）药物缓释材料聚（乳酸-丙氨酸）：直接以外消旋乳酸、L-丙氨酸为原料采用熔融聚合法合成药物缓释材料聚（乳酸-丙氨酸）共聚物［P（LA-co-Ala）］,并用特性黏数、FTIR、1HNMR、GPC、DSC、XRD等手段进行系统表征。熔融共聚中采用一次投料并分次预聚，可生成重均相对分子质量（Mw）达3200（分散度Mw/Mn=123）的共聚物，相对分子质量可以达到丙交酯开环共聚法的水平。首次报道了P（LA-co-Ala）］药物缓释材料的DSC与XRD结果，其与聚外消旋乳酸（PDLLA）相比，共聚物具有较低的Tg、Tm和结品度。新方法步骤少、操作简便，且成本更加低廉［4、5、6］。（2）药物缓释材料聚（乳酸赖氨酸）：直接以廉价的外消旋乳酸和赖氨酸为原料，采用熔融聚合法合成药物缓释材料聚（乳酸赖氨酸）共聚物［P（LAcoLys）］。用特性黏度，FTIR、1HNMR、GPC、DSC、XRD等手段对它进行了系统表征，探讨了催化剂种类和用量、熔融聚合反应时间、反应温度以及不同投料比对聚合物合成的影响。当单体乳酸和赖氨酸投料摩尔比为90/10,在160、70Pa、催化剂SnCl2的用量05%的条件下熔融聚合8h时，聚合物重均相对分子质量（Mw）可达6200。随着赖氨酸投料量的增加，共聚物Mw和玻璃化转变温度（Tg）逐渐降低，且共聚物均为无定形态，能满足药物缓释材料的要求［7、8］。膨润土作为MX的药物缓释剂的研究：以钙基膨润土及其改性产物作为吸附剂，研究了在模拟胃液条件下，膨润土对美洛昔康的吸附和脱附情况。实验结果表明，膨润土对美洛昔康片的吸附性能较好，释放平缓，适合作为药物缓释剂［9、10、11］。膨润土对美洛昔康的吸附效果和脱附效果比较理想；经改性后的各类膨润土，对美洛昔康的吸附效果差别不大，但在脱附过程中，脱附效果钠化优于酸化和镁化，因此，我们在选择美洛昔康药物缓释剂时，要优先选择钠化膨润土。扩散机理：在一般情况下，药物在聚合物载体中的扩散，可以通过两个基本途径：（1）直接通过聚合物的非品区；（2）通过聚合物内部的孔隙进行扩散［11］。对于不同的体系两种扩散机理是有一定差别的。如氢化可的松是亲脂性药物，分子量为362147,在亲水性基材内扩散极慢。因为分子量＞300的物质是不能直接通过乙烯2乙烯醇共聚物膜的。因此可以认为氢化可的松的扩散完全是孔道的贡献。氟尿嘧啶是小分子亲水性物质，其在膜相的扩散已被证实，当装填量较大时，释放分率增加得比较快［13、14］。这个事实说明，在扩散时除孔道作用外还有膜相扩散在起作用，这种膜相一孔道双扩散作用造成实验值增大是可以理解的。同渗透过程一样，药物通过孔道扩散也是有条件的，只有当基材膜内的孔隙率大于渗透临界值时才能进行孔道扩散［15］。其过程首先是含有药物的微孔被释放介质润湿，药物被溶解在微孔内，再依靠浓度梯度进行扩散。因此药物能否从高分子载体中释放出来的前提条件是含药物的微孔能否直接或间接地被释放介质润湿［16］。这就涉及到缓释材料与释放介质的相容性问题，二者的相容性越好，润湿效果也必然会好。所以如果选择的缓释材料能与多种介质具有良好相容性的话，其应用范围也就更广泛［17、18、19］。渗透理论之所以能成为预测药物释放的强有力的工具，主要是因为它把孔隙率与主体扩散系数用单位的比例定律联系起来，按照不同的宏观模型可以很方便地计算出其他的渗透参数［20］。参考文献：[1]AnnaGutowska,YouHanBaeandSungwankim,Macromolecules,1994,27(15):4167.GurngR,DoelkerE,PeppasN.A.,Biomaterials,1982,(3):27。SiegelRA,LangerR,J.ControlledRelease,1990,14,153。KricheldorfHR.Synthesesandapplicationofpolylactides[J].Chemosphere,2001,43(1):4954FengYK,GuoJT.Biodegradablepolydepsipepiides[J].IntJMolSci,2009,10(2):589615.CaponettiG,HrkachJS,KriwetB,etal.MicroparticlesofnovelBranchedcopolymersoflacticacidandaminoacids:Preparationandcharacterization[J].JPharmSci,1999,88(1):136-141.LiuY,YuanML,DengXM.Studyonbiodegradablepolymers:synthesisandcharacterizationofpoly(DL-lacticacid-co-LTysine)randomcopolymer[J].EurPolymJ,2003,39(5):977983.SunJ,ChenXS,LuTC,etal.Formationofreversibleshellcrosslinkedmicellesfromthebiodegradableamphiphilicdiblockcopolymerpoly(Lcysteine)blockpoly(Llactide)[J].Langmuir,2008,24(18):1009910106.DuanJF,DuJ,ZhengYB.Synthesisandcharacterizationofanovelbiodegradablepolymerpoly(lacticacidglycolicacidhydroxyproline)[J].JApplPolymSci,2007,103(6):35853590.ZhouSB,Deng,XM,LiXH,etal.Synthesisandcharacterizationofbiodegradablelowmolecularweightaliphaticpolyetersandtheiruseinproteindeliverysystems[J].JApplPolymSci,2004,91(3):18481856.WangN,WuXS,LujanUptonH,etal.Synthesis,characterization,biodegradation,anddrugdeliveryapplicationofbiodegradablelacticglycolicacidoligomers. 1.Synthesisandcharacterization[J].JBiomaterSciPolymEd,1997,8(12):905917.Farin,D.;Piva,G.A.;Gozlan,I.;Kitzes-Cohen,R.J.Pharm.Biomed.Anal.1998, 18, 367-372. (b)Veciana-Nogues,M.T.;Izquierdo-Pulido,M.;Vidal-Carou,M.C.FoodChem.1997,59,467-472.Jeftinija,S.;Liu,F.;Jeftinija,K.;Urban,L.Regul.Pept.1992,39,123-135.Uhrich,K.E.;Cannizzaro,S.M.;Langer,R.S.;Shakesheff,K.M.Chem.ReV.1999,99,3181-3198Langer,R.Acc.Chem.Res.1993,26,537-542andreferencesthereinChan,W.C.;Nie,S.Science(Washington,D.C.)1998,281,2016-2018.Colvin,V.L.;Goldstein,A.N.;Alivisatos,A.P.J.Am.Chem.Soc.1992,114,5221-5230Ebright,Y.W.;Chen,Y.;Kim,Y.;Ebright,R.H.Bioconj