交感兴奋与高血压

交感兴奋与高血压当前第1页\共有38页\编于星期五\1点交感神经过度激活与高血压发生密切相关当前第2页\共有38页\编于星期五\1点高血压治疗策略和目标:

降低心血管事件为治疗的终极目标临床治疗策略和目标1.降低并控制升高的血压本身2.干预并控制相关的危险因素终极治疗策略和目标最大程度降低心血管事件发生

当前第3页\共有38页\编于星期五\1点高血压的致病机理主要涵盖三种

病患1 病患

2

病患

3交感神经系统激活肾素—血管紧张素系统（RAS）激活水钠储留B.Waeber,Hypertension.March2007.交感神经系统具有重要的心血管系统调节功能当前第4页\共有38页\编于星期五\1点SchlaishMPHypertension2004;43:169去甲肾上腺素释放肌肉交感冲动高血压:交感神经活性增强心电图肌肉交感神经活性血压(mmHg)48岁，女性BP:107/58mmHgMSNA:32bursts/min45bursts/100hb49岁，女性BP:148/102mmHgMSNA:42bursts/min77bursts/100hb15010050BP107/58BP148/102Bp<0.01肌肉交感神经活性(脉冲次数/100心跳)100806040200NTEHA8006004002000总去甲肾上腺素释放速率(ng/分)心脏去甲肾上腺素释放速率(ng/分)肾脏去甲肾上腺素释放速率(ng/分)B8060C40200250200150100500NTEHNTEHNTEH全身心脏肾脏A当前第5页\共有38页\编于星期五\1点Elambertetal.,Hypertension,50:862,2007NT

体重正常肌肉交感神经活性(脉冲次数/100心跳)HTNTHT肥胖**60003000450015000NT:

血压正常对照HT:

原发性高血压组*p<0.01vs.NT高血压发生时，交感神经活性显着增加当前第6页\共有38页\编于星期五\1点高血压患者交感活性增强的证据和特点高血压患者交感活性增强的证据：静息心率和窦性心率变异、血浆和组织儿茶酚胺水平、肌肉微电极神经脉冲(MSNA)器官组织的交感神经活性表现有差异，交感兴奋时各脏器广泛反应，但心脏、肾脏和血管的反应最敏感显著MSNA与SSNA测定显示，高血压患者交感活性增强，主要发生在涉及心血管调节的交感神经系统JCardiovascPharmacolTM2007;50:487–496张萍,交感风暴J

ClinElectrocardiol.2007李可,肾交感神经与高血压关系的研究进展,ChinJHypertens,2010当前第7页\共有38页\编于星期五\1点交感神经过度激活严重影响高血压的预后当前第8页\共有38页\编于星期五\1点

WeberMA.AmJCardiol.2002;89(suppl)27A–33A交感神经过度激活引发冠脉事件当前第9页\共有38页\编于星期五\1点心脏交感激活的短期和长期效应短期效应：机体代偿反应

心率加快

心肌收缩力增加

心肌肥厚心室扩大长期效应：心血管毒性作用

心肌耗氧量增加

血管阻力增加

氧自由基毒性

心肌细胞凋亡任仲杰,正确认识beta受阻记载高血压治疗中的地位，内科,2012当前第10页\共有38页\编于星期五\1点11交感亢进血管紧张素II交感神经与RAS相互作用的不良后果刺激血小板粘附和聚集血脂异常促进心肌细胞肥大血压升高心动过速心律失常胰岛素抗性体重增加血管平滑肌细胞移行和增生血栓形成左心室肥厚猝死动脉粥样硬化张萍,交感风暴J

ClinElectrocardiol.2007;中国心血管病杂志编辑委员会,血中紧张转换酶抑制剂在心血管病中应用中国专家共识ChinJCardiol.2007

当前第11页\共有38页\编于星期五\1点交感神经过度激活升高心血管事件发生的风险Penneetal.,Nephrol,200976例eGFR40ml/minper1.73m2的慢性肾脏病病患累积无事件生存率（%）MSNA<75th

百分位数MSNA≥75th百分位数Followup(years)02468100806040200Noatrisk<75th百分位数51 49 37 28 9≥75th百分位数15 12 8 4 2当前第12页\共有38页\编于星期五\1点Wikstrand&Kendall.EurHeartJ1992;13SupplD:111-120.Åbladetal.JACC1991;17:165A增加室颤和猝死发生风险心脏交感活性急速增强心率­心肌收缩力­收缩压­心肌缺血室颤阈值应激防御反应迷走抑制,心脏电稳定性降低当前第13页\共有38页\编于星期五\1点1994年1月的日期Leoretal,NEJM19960102030猝死人数1114172023美国加州Northridge地震发生于1994年1月17日凌晨04:31相对风险=5.2(p<0.001)交感灾难-心理社会压力与猝死的触发当前第14页\共有38页\编于星期五\1点心脏疾病是造成猝死最主要的原因猝死时常是冠心病的首个具体表现Circulation.1998;98:2334-2351猝死占全部死亡的12%心脏疾病占所有猝死原因的88%当前第15页\共有38页\编于星期五\1点心血管疾病引发猝死的情况历历在目2012年8月27日央视著名足球评论员陶伟在山东济南某大酒店因心脏病突发去世，享年46岁2009年6月23日著名相声演员侯耀文心脏病猝死享年59岁2014年10月12日北京积水潭医院烧伤科主任55岁张普株医生突发心脏病去世。2014年10月25日北京积水潭医院骨肿瘤科主任丁易医生在参加亚太骨科年会期间，突发心脏病去世年仅48岁。当前第16页\共有38页\编于星期五\1点静息心率是心脏交感活性重要的标志

:

心率加快增升死亡率2009FocusedUpdGaute:ACCF/AHAGuidelinesfortheDiagnosisandManagementofHeartFailureinAdults.Circulation2009,119:1977-2016.

Framingham研究：4530例随访36年死亡率（每千人/2年）冠心病死亡率心血管疾病死亡率全因死亡率心率（bpm）心率＞84次/分组，与心率＜65次/分组比较，有显着统计学差异。当前第17页\共有38页\编于星期五\1点VALUE:在血压良好控制情况下心率增加显着升高心血管事件以心律值将病患做五等位分级:

最低的四等位 40-79bpm最高等位 =/>80bpm1612840原发性事件心衰竭猝死P=0.0000心肌梗死中风P=0.0000P=0.0000P=0.023P=0.0046发生心血管事件的病患比例%JuliusS,etal.AmJCardiol.2012;109(5):685-92.当前第18页\共有38页\编于星期五\1点心脏交感亢进与心血管事件链预防疾病末期进展靶器官损害(无症状的)慢性肾脏病新危险因子动脉粥样硬化危险因子终末期肾病猝死靶器官损害(有症状的)交感神经过度激活AmJHypertens.2010Oct;23(10):1052-60当前第19页\共有38页\编于星期五\1点β受体阻滞剂抑制交感过度激活

减少心血管事件发生

当前第20页\共有38页\编于星期五\1点心脏交感神经过度激活血压升高心血管事件心率增加在降低交感活性的基础上降低血压和心率

达到终极治疗目标β受体阻滞剂当前第21页\共有38页\编于星期五\1点AmJHypertens.2010;23(10):1052-60.药物种类中枢交感神经系统周围交感神经系统心脏交感神经系统中枢交感抑制剂α受体阻滞剂=/=噻嗪类利尿剂=醛固酮受体拮抗剂=β1受体阻滞剂短效钙拮抗剂长效钙拮抗剂/=/=ACEIs==ARBs=不同降压药对中枢、周围和心脏交感神经系统的作用β受体阻滞剂全面抑制交感过度激活当前第22页\共有38页\编于星期五\1点Β受体阻滞剂防治心血管病的药理学基础抑制心脏交感亢进心脏保护作用:抗心绞痛,抗心律失常改变触发事件诱因:降低心率和血管壁切应力当前第23页\共有38页\编于星期五\1点

Noof Noof 相对危险和95％可信区间

相对危险β受体阻滞剂的试验 trials events (95％可信区间)

有冠心病病史的病患 37 2524 0.71(0.66to0.78)

在急性心肌梗死发作后进入试验 27 2155 0.69(0.62to0.76)

进入试验时有长期的冠心病 11 369 0.87(0.71to1.06)

没有冠心病病史的病患 6 851 0.89(0.78to1.02)非β受体阻滞剂的试验

有冠心病病史的病患 37 5834 0.85(0.79to0.91)

没有冠心病病史的病患 24 3217 0.84(0.79to0.90)排除有冠心病病史病患使用β受体阻滞剂 64 9417 0.85(0.81to0.89)

的所有试验21.410.70.5治疗较好安慰剂较好β受体阻滞剂显著减少冠心病事件优于其他降压药BMJ2009;338:b1665当前第24页\共有38页\编于星期五\1点迷走抑制,心脏电稳定性降低b1b1增加室颤和猝死发生风险

亲水性ß受体阻滞剂亲脂性ß受体阻滞剂

应激防御反应Wikstrand&Kendall.EurHeartJ1992;13SupplD:111-120.Åbladetal.JACC1991;17:165A心脏交感活性急速增强心率­心肌收缩力­收缩压­心肌缺血室颤阈值当前第25页\共有38页\编于星期五\1点亲脂性β受体阻滞剂有较好的心脏保护作用-阻滞剂1-选择性非1-选择性无ISA有ISA无ISA有ISA美托洛尔醋丁洛尔阿替洛尔普萘洛尔纳多洛尔吲哚洛尔亲脂性亲水性亲脂性亲脂性亲水性亲水性ISA:IntrinsicSympathomimeticActivity内在拟交感活性有些β受体阻滞剂与β受体结合后除能阻断受体外，对β受体具有部分激动作用，有内在拟交感活性的β受体阻滞剂的特点有：药物对心脏抑制作用和对支气管平滑肌收缩作用较弱；增大药物剂量或体内儿茶酚胺处于低水平状态时，会产生心率加快和心输出量增加等作用。CanadianJournalofCardiology30(2014)S16eS22当前第26页\共有38页\编于星期五\1点1.00.5β阻滞剂获益普萘洛尔vs安慰剂(MRC)普萘洛尔vs利尿剂(MRC)氧烯洛尔vs利尿剂(IPPPSH)

美托洛尔vs利尿剂(MAPHY)MRC+IPPPSH+MAPHY相对危险和95％可信区间降低41%p<0.0001MRC,BrHeartJ1988;59:364;IPPPSH,JHypertens1985;3:379;Wikstrandetal,Hypertension1991;17;579.

亲脂性β受体阻滞剂减少冠心病事件MRC,IPPPSH,MAPHY高血压治疗临床试验资料当前第27页\共有38页\编于星期五\1点美托洛尔全面的心血管保护作用当前第28页\共有38页\编于星期五\1点美托洛尔高血压患者预防冠心病事件研究

TheMetoprololAtherosclerosisPreventioninHypertensionStudy

MAPHY多中心随机、开放、对照、平行组研究11国66家医院参加（1975年设计，1987年终止）3234例40~64岁男性门诊高血压患者（DBP100~130mmHg）美托洛尔组（平均174mg/d）利尿剂组（氢氯噻嗪46mg/dor

苄氟噻嗪4.4mg/d）治疗目标：DBP<95mmHg（可加其他降压药）随访平均4.16年WikstrandJ,etal.JAMA1988Wikstrandetal,Hypertension1991;17;579-88

当前第29页\共有38页\编于星期五\1点Wikstrandetal,Hypertension1991;17;579-88

MAPHY:一级预防

致死性＋非致死性事件(至首次事件发生时间)冠心病事件累积发生数1604002060100801201405100中风事件利尿剂美托洛尔利尿剂美托洛尔随访时间（年）24%P<0.001当前第30页\共有38页\编于星期五\1点利尿剂美托洛尔P=0.028随访时间（年）5100累计死亡数90500累计死亡数504002070302010总死亡率心血管猝死P=0.017利尿剂美托洛尔随访时间（年）5100OlssonGetal.AmJHypertens1991WikstrandJetal.JAMA1988

MAPHY:一级预防22%30%当前第31页\共有38页\编于星期五\1点一级预防利尿剂美托洛尔随访时间（年）510(p=0.017,n=3234)MAPHYStudy风险降低30%50累积发生数二级预防安慰剂美托洛尔(p=0.002,n=5474)随访时间（年）123随访时间（年）汇集5项研究风险降低42%心力衰竭安慰剂美托洛尔CRXL61218(p=0.0002,n=3991)MERIT-HFStudy风险降低41%12累积发生数120OlssonGetalAmJHypertens1991OlssonGetalEurHeartJ1992MERIT-HFStudyGroup,Lancet1999累积发生数比例美托洛尔证实有效降低猝死率30%42%41%当前第32页\共有38页\编于星期五\1点β阻滞剂治疗高血压临床意义和地位抑制心脏交感亢进全程心脏保护预防疾病末期进展靶器官损害(无症状的)慢性肾脏病新危险因子动脉粥样硬化危险因子终末期肾病猝死靶器官损害(有症状的)交感神经过度激活1-阻滞剂当前第33页\共有38页\编于星期五\1点美托洛尔的循证证据贯穿整个心血管事件链危险因子进展疾病终末期MAPHYBCAPSELVAAmsterdam

BelfastGothenburgLIT(PMI)StockholmMIAMIMDCMERIT-HF当前第34页\共有38页\编于星期五\1点需要β受体阻滞剂心脏保护的高血压人群年轻高血压患者合并交感神经活性增高的的高血压患者伴心率增快的高血压患者伴社会心理应激的高血压患者伴焦虑等精神压力增加的高血压患者运动性或应激性高血压患者围手术期高血压患者伴高循环动力状态（如甲状腺功能亢进、高原生活等）的高血压患者合并高血压急症（主动脉夹层）的患者合并其他心血管疾病的高血压患者合并快速性心律失常（窦性心动过速、心房颤动）的高血压患者合并冠心病（稳定/不稳定型心绞痛、心肌梗死后）的高血压患者合并心力衰竭的高血压患者合并扩张型心肌病、肥厚性心肌病、二尖瓣脱垂、心肌桥的高血压患者中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会.中华心血管病杂志.2009;37(3):195-209.当前第35页\共有38页\编于星期五\1点总结血压治疗不是只是降血压这么简单，终极目标是要减少心血管事件的发生，交感神经过度激活扮演重要角色交感神经过度激活会促进心血管事件的发生，包括猝死选择亲脂性β1受体阻滞剂，在降低交感活性的基础上降低血压并减缓心率，能减少心血管事件发生美托洛尔属亲脂性β1受体阻滞剂，有充足的临床证据有全面的心血管保护作用当前第36页\共有38页\编于星期五\1点倍他乐克ZOK®简明处方资料[适应症]高血压，心绞痛。伴有左心室收缩功能异常的症状稳定的慢性心力衰竭。[用法用量]口服，一天一次，最好在早晨服用，可掰开服用，但不能咀嚼或压碎。高血压：47.5-95mg，一日一次，需要时可合用其它抗高血压药。心绞痛：95-190mg，一日一次，需要时可合用硝酸酯类药物或增加剂量。心功能II级的稳定性心力衰竭患者：推荐起始用量为23.75mg，一日一次，二周后可增至47.5mg，一日一次。此后每二周剂量可加倍。长期治疗的目标用量为190mg，一日一次。心功能III-IV级的稳定性心力衰竭患者：上述剂量减半。最大可至190mg，一日一次。通常肾功能损害患者和肝硬化患者无需调整剂量。仅在肝功能损害非常严重（如旁路手术患者）时才需考虑减少剂量。其它用法用量请详见说明书。[不良反应]不良反应的发生率约为10%，通常与剂量有关。常见：疲劳、头痛、头晕、肢端发冷、心动过缓、腹痛、恶心、呕吐、腹泻和便秘。少见：胸痛、体重增加、心衰暂时恶化、睡眠障碍、感觉异常、气急、支气管哮喘等。罕见：多汗、血小板减少、心律失常、抑郁、皮肤过敏反应、氨基转移酶升高、视觉损害和耳鸣等。其它不良反应请详见说明书。[禁忌]心源性休克。病态窦房结综合征。II、III度房室传导阻滞。不稳定的、失代偿性心力衰竭（肺水肿，低灌注或低血压），持续地或间隙性地接受ß受体激动剂正变力性治疗的患者。有症状的心动过缓或低血压。本品不可给予心率<45次／分、P-Q间期>0.24秒或收缩压<100mmHg的怀疑急性心肌梗死的患者。心力衰竭适应症患者,如果其平卧位收缩压在多次测量时均低于100mmHg,在开始治疗前应对其是否适用于本品进行重新评估。伴有坏疽危险的严重外周血管疾病患者。对本品中任何成份或其他ß受体阻滞剂过敏者。[注意事项]美托洛尔可能使外周血管循环障碍疾病的症状如间歇性跛行加重。对严重的肾功能损害、伴代谢性酸中毒的各种急症，及合用洋地黄时，必须慎重。对变异型心绞痛患者，选择性ß1受体阻滞剂在使用时也必须慎重。对支气管哮喘或其他慢性阻塞性肺病患者，应同时给与足够的扩支气管治疗，ß2受体激动剂的剂量可能需要增加。美托洛尔的治疗对糖代谢的影响或掩盖低血糖的危险低于非选择性ß受体阻滞剂。在罕见的情况下，原有的中度房室传导异常加重，可能导致房室阻滞。ß受体阻滞剂的治疗可能会妨碍对过敏反应的治疗,常规剂量的肾上腺素治疗并不总能得到预期的效果。嗜铬细胞瘤患者若使用本品，应考虑合并使用α受体阻滞剂。禁用于症状不稳定的、失代偿的心力衰竭。本品应尽可能逐步撤药，整个撤药过程至少用二周时间，剂量逐渐减低至23.75mg，停药前最后的剂量至少给4天。若手术前要停用本品，必须至少在48小时前停药，除非有特殊情况，如甲状腺毒症和嗜铬细胞瘤。运动员慎用。在需要集中注意力时，如驾驶和操作机械时应慎用。其它注意事项请详见说明书。仅供医药专业人士参考详细处方资料备索如向阿斯利康中国报告不良事件，请通过以下方式沟通

邮件：China.AZDrugSafetyastrazeneca或免费热线：4008208116或直线电话非工作时间紧急联系电话：当前第37页\共有38页\编于星期五\1点倍他乐克®简明处方资料【药品名称】通用名称：酒石酸美托洛尔片商品名称：倍他乐克英文名称：MetoprololTartrateTablets【成份】本品主要成份为酒石酸美托洛尔【适应症】用于高血压，心绞痛，心肌梗死，肥厚型心肌病，主动脉夹层，心律失常，甲状腺功能亢进，心脏神经官能症等。今年来尚用于心力衰竭的治疗，此时应在有经验的医师指导下使用。【用法用量】口服。剂量应个体化，以避免心动过缓的发生。应空腹服药，进餐时服药可使美托洛尔的生物利用度增加40%。治疗高血压：每日100mg-200mg，分1至2次服用。急性心肌梗死：主张在早期，即最初的几小时内使用，因为即刻使用在未能溶栓的患者中可减少梗死范围、降低短期（15天）死亡率（此作用在用药后24小时既出现）。在已经溶栓的患者中可降低再梗死率与再缺血率，若在2小时内用药还可以降低死亡率。一般用法：可先静脉注射美托洛尔一次2.5~5mg（2分钟内），每5分钟一次，共3次总剂量为10~15mg。之后15分钟开始口服25~50mg，每6~12小时1次，共24~48小时，然后口服一次50~100mg，一日2次。不稳定性心绞痛：也主张早期使用，用法用量可参照急性心肌梗死。急性心肌梗死发生心房颤动时若无禁忌可静脉使用美托洛尔，其方法同上。心肌梗死后若无禁忌应长期服用，因为已经证明这样做可以降低心源性死亡率，包括猝死。一般一次50~100mg，一日2次。在治疗高血压、心绞痛、心律失常、肥厚型心肌病、甲状腺功能亢进等症时一般一次25~50mg，一日2~3次，或一次100mg，一日2次。心力衰竭：应在使用洋地