药物相互作用基础与临床

药物相互作用基础与临床定义DruginteractionCertainmedicinescaninteractpharmacologicallyandaffecttheactivityofothersiftheyaremixedduringtheiradministration.药物相互作用两种或两种以上的药物同时应用时所发生的药效变化。即产生协同（增效）、相加（增加）、拮抗（减效）作用。因药物相互作用

从市场上清除的药物西立伐他汀（英文商品名Baycol）+吉非贝齐→横纹肌溶解Mebefradil（英文商品名Posicor）+辛伐他汀→横纹肌溶解特非那定（英文商品名Seldane）+CYP3A4抑制剂→室律不齐阿斯咪唑（息斯敏）+

CYP3A4抑制剂→室律不齐西沙必利（普瑞博思）+

CYP3A4抑制剂→室律不齐尖端扭转型室性心动过速影响因素老年合用多种药物遗传因素肝肾疾病减少药物剂量可引起恶化的严重疾病药物相关因素治疗窗窄

剂量–效应曲线陡峭

肝脏代谢饱和老年人药物不良反应事件因素多种并发症多重用药药物相互作用年龄相关的代谢和排泄减少中枢神经系统的敏感性增加药物的副作用复杂的药物疗法多组处方AnesthesiologyClin27(2009)377–389药物相互作用的发生机制一、体外相互作用：配伍禁忌二、药效学相互作用：协同和对抗三、药动学相互作用：诱导和抑制一、体外药物相互作用定义：给药前发生的药物之间的物理化学相互作用在静脉输液中或注射器内→变色、浑浊、沉淀葡萄糖酸钙+甘油磷酸钠→磷酸钙↓硝酸甘油+肝素钠→白色↓β-内酰胺类药物：不可与酸性、碱性、氨基糖苷类、大环内酯类、林可霉素、VitC、碳酸氢钠、氨茶碱配伍二、药效学相互作用定义：两种以上药物联合应用时，一种药物改变了另一种药物的药理效应，其对药物的血浆浓度改变无明显影响，而主要是影响药物作用部位的某些因素。作用效应相同的药物合用→协同作用作用效应相同的药物合用→拮抗作用影响受体：作用于同一受体：协同（完全/部分）、拮抗（竞争性/非竞争性拮抗剂）作用于不同受体：影响信号转导抗生素：药效学协同相互作用哌拉西林-舒巴坦阿莫西林-舒巴坦美洛西林-舒巴坦氨苄西林-舒巴坦头孢哌酮-舒巴坦头孢曲松-舒巴坦头孢塞腭-舒巴坦哌拉西林-他唑巴坦氧哌西林-他唑巴坦头孢哌酮-他唑巴坦阿莫西林-克拉维酸替卡西林-克拉维酸华法林：药效学相互作用协同作用：阿司匹林(75/100mg)、NSAID→引起出血

对乙酰氨基酚(2275/4579mg)→↑INR>6

鱼油(2g/d)→↑INR拮抗作用：膳食维生素KCardiolClin26(2008)157–167增加华法林抗凝的INR值抗生素影响肠道菌群合成维生素K磺胺类药物与华法林竞争白蛋白结合位点甲硝唑能抑制华法林的代谢ß受体阻断剂+维拉帕米房室传导阻滞心动过缓，甚至停搏低血压心力衰竭引起高血压危象单胺氧化酶抑制剂+*→高血压危象拟肾上腺素药：间羟胺、麻黄素去甲肾上腺素合成前体物三环类抗抑郁症药→减少去甲肾上腺素再吸收胍乙啶及其同类抗高血压药→去甲肾上腺素的大量堆积单胺氧化酶抑制剂：吗氯贝胺、托洛沙酮、异卡波肼、利奈唑胺引起严重低血压氯丙嗪+*→严重的低血压氢氯噻嗪呋塞米依他尼酸普萘洛尔硝苯地平引起心律失常强心苷+*→异位节律排钾利尿剂糖皮质激素利血平→促进排钾，增加心脏对强心苷的敏感性引起呼吸麻痹氨基糖苷类+*

→呼吸麻痹普鲁卡因、乙醚、硫喷妥琥珀胆碱硫酸镁琥珀胆碱+*

→呼吸麻痹利多卡因氨基糖苷类环磷酰胺→环磷酰胺抑制胆碱酯酶的活性神经肌肉阻断剂或麻醉+氨基糖苷类\克林霉素\多粘菌素=神经肌肉阻滞的风险增加含Al3+或Mg2+抗酸剂和Fe2+干扰口服四环素，强力霉素，氟喹诺酮的吸收，Ca2+和Zn2+也干扰氟喹诺酮的吸收。引起呼吸异常苯二氮卓类+吗啡类→呼吸暂停苯二氮卓类+巴比妥类→呼吸抑制引起白细胞减少别嘌醇+硫唑嘌呤/巯嘌呤→白细胞减少、急性髓细胞性白血病→别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶→抑制6-硫代次黄苷酸（有活性）转化为无活性的6-硫脲酸→合用时硫唑嘌呤剂量减至原剂量的1/4

引起听力障碍氨基苷类抗生素+*→耳聋万古霉素呋塞米依他尼酸红霉素+阿司匹林→耳鸣引起肾脏毒性氨基糖苷类+*→肾功能损伤、甚至急性肾衰头孢类：头孢唑啉、头孢噻吩排钾利尿剂：呋塞米两性霉素B万古霉素非甾类抗炎药+呋塞米→肾损害→非甾类抗炎药抑制前列素的合用，减少肾血流量→降低呋塞米的利尿作用，增加肾损害的副作用以下两组药物合用，增加病人肾功能不全的风险氨基糖苷类、两性霉素、喷他脒造影剂、NSAIDS，环孢素、顺铂药物相互作用的发生机制药效学相互作用：协同和对抗药动学相互作用：诱导和抑制药动学相互作用的机制改变药物的吸收、分布、代谢、排泄吸收相互作用：蠕动变化，在消化道管腔的变化分布相互作用：代谢相互作用：细胞色素P450，酶抑制剂，酶诱导排泄相互作用：肾脏排泄，胆汁排泄最有临床意义的药物相互作用：改变药物在胃肠道的吸收抑制或诱导药物的代谢DermatolClin27(2009)91–94影响药物的吸收抗菌药物：米诺环素、喹诺酮类（环丙）金属离子：钙、铝、镁、铁存在于—维生素补充剂、牛奶、酸奶

—抗酸药（碳酸钙，氢氧化铝，硫酸镁）分开服用：提前1-2h用抗菌药物引起严重骨髓抑制甲氨蝶呤+

*

→严重骨髓抑制水杨酸类磺胺类呋塞米→与甲氨蝶呤竞争结合血浆蛋白，使游离浓度增加，增强其抑制骨髓的作用，引起全血细胞减少。药物的代谢药物代谢方式：氧化、还原、水解和结合药物代谢场所：肝脏—肝细胞微粒体内药物代谢的酶：Ⅰ相：氧化-细胞色素氧化酶CYP450超家族

乙醇脱氢酶（ADH）\乙醛脱氢酶（ALDH）

二氢嘧啶脱氢酶（DPD）

水解-丁酰胆碱酯酶、芳香酯酶/对氧磷Ⅱ相：N-乙酰基转移酶（NAT1/2,乙酰化咖啡因.异烟肼

） 尿苷三磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT） 甲基转移酶-硫嘌呤~(TPMT),甲基硫醇~,儿茶酚O-~

谷胱甘肽-S-转移酶M1（GSTM1,结合谷胱甘肽）

酚磺基转移酶(硫酸盐化)P450酶对药物的影响80%以上的临床药物通过P450酶进行代谢用药个体差异↑药物代谢的快慢↑P450酶活性大小↑P450酶的基因型多态性CYP450酶家族CYP1A2CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP3A4/5与药物代谢有关CYP2C9代谢的药物～16%

临床常用药物经CYP2C9羟基化抗炎镇痛药：塞来昔布、替罗昔康抗癫痫药：苯妥英、卡马西平抗凝血药：华法林、双香豆素降血糖药：甲苯磺丁脲、格列吡嗪其它：氯沙坦、托拉塞米CYP2C19代谢的药物抗

疟

药：氯胍抗抑郁药：阿米替林、氯米帕明抗惊厥药：美芬妥英、苯妥英抗溃疡药：奥美拉唑、兰索拉唑其

它：普萘洛尔、海索比妥CYP2D6代谢的药物镇

痛

药：可待因、曲马多抗精神病药：利培酮、硫利哒嗪抗

抑

郁药：氯米帕明、去甲替林抗心律夫常药：普罗帕酮、美西律β受体阻滞剂：美托洛尔、吲哚洛尔抗高血压药：异喹胍、吲哚拉明其

他：右美沙芬、乙基吗啡、CYP3A4代谢的药物大环内酯类:克拉霉素、红霉素、阿奇霉素免疫抑制剂:环孢素、他克莫司钙通道阻滞剂：氨氯地平、地尔硫卓、维拉帕米HMG辅酶A还原酶抑制剂：阿托伐他汀、辛伐他汀华法林：CYP2C9的底物CYP2C9酶的诱导剂：苯妥英钠、利福平、圣约翰草(金丝桃)增加华法林的清除，从而减少抗栓活性CYP2C9酶的抑制剂：胺碘酮、西咪替丁、磺胺、甲硝唑增加华法林的抗凝作用，增加出血风险CardiolClin26(2008)157–167系统给伊曲康唑、酮康唑、氟康唑

（高剂量>200mg/d）时禁忌的药物危及生命息斯敏可能诱发尖端扭转depointes的特非那定可能诱发尖端扭转depointes的西沙比利延长QT间隔，可能会导致尖端扭转德指出相互作用蓝精灵长期镇静三唑仑洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀肌病，横纹肌溶解症系统给伊曲康唑、酮康唑、氟康唑

（高剂量>200mg/d）时避免或慎用的药物利福平、利福布丁抗真菌药无效、抗真菌药无效蛋白酶抑制剂增加作用（伏立康唑有没有影响茚地那韦）地高辛、华法林地高辛中毒、增强抗凝血作用奎尼丁、异烟肼耳毒性、抗真菌药无效他克莫司、环孢素他克莫司血清水平增加、增加肾毒性和神经毒性甲泼尼龙甲泼尼龙的作用增加卡马西平、苯妥英钠抗真菌药无效、苯妥英钠水平增加或抗真菌无效口服降糖药低血糖H2受体阻滞剂无效的伊曲康唑（胶囊）和酮康唑（片）钙通道阻滞剂二氢吡啶类引起水肿质子泵抑制剂无效的伊曲康唑（胶囊）和酮康唑（片）利奈唑胺：弱的可逆性单胺氧化酶抑制剂与伪麻黄碱或苯丙醇胺合用→↑血压32或38mmHg避免与肾上腺素能药物、含酪高的食物或饮料、非处方感冒药合用与选择性羟色胺再摄取抑制剂合用：可能出现5-羟色胺综合征5-羟色胺综合征：神志不清、谵妄、烦躁、震颤的症状和体征、出汗，高热利福平减少华法令、咪达唑仑、三唑仑、环孢素、他克莫司、