医疗器械生物相容性评价要求

医疗器械生物相容性评价要求当前第1页\共有55页\编于星期三\21点生物相容性一、定义医疗器械：依据ISO10993.1定义：制造商的预期用途是为下列一个或多个特定目的用于人类的，不论是单独使用还是组合使用的仪器、设备、器具、机器、用具、植入物、体外试剂或校准物、软件、材料或者其他相似或相关物品。当前第2页\共有55页\编于星期三\21点生物相容性这些目的是：——疾病的诊断、预防、监护、治疗或缓解；——损伤的诊断、监护、治疗、缓解或补偿；——解剖或生理过程的研究、替代、调节或者支持；——支持或维持生命；——妊娠的控制；——医疗器械的消毒；——通过对取自人体的样本进行体外检查的方式提供医疗信息。当前第3页\共有55页\编于星期三\21点生物相容性材料：任何用于器械及其部件的合成或天然的聚合物、金属、合金、陶瓷或其他无生长物质，包括无生命活性的组织。生物材料：通常指能直接与生理系统接触并发生相互作用，能对细胞、组织和器官进行诊断治疗、替换修复或诱导再生的一类天然或人工合成的特殊功能材料，亦称生物医用材料。当前第4页\共有55页\编于星期三\21点生物相容性生物相容性：国际标准化组织（ISO）会议解释：生物相容性是指生命体组织对非活性材料产生反应的一种性能。一般是指材料与宿主之间的相容性，包括组织相容性和血液相容性。当前第5页\共有55页\编于星期三\21点生物相容性二、生物相容性评价生物材料的特征之一是生物功能性，即能够对生物体进行诊断、替代和修复；其二是生物相容性，即不引起生物体组织、血液等的不良反应。当前第6页\共有55页\编于星期三\21点生物相容性生物相容性评价和最基本内容之一是生物安全性，在广义上应包括对材料的物理性能、化学性能、生物学性能以及临床应用性能等方面的评价。狭义上则仅指生物学评价。目前国际标准化组织、欧美、日本及我国安全性评价主要指狭义的生物学评价。当前第7页\共有55页\编于星期三\21点生物相容性生物安全性是指生物医用材料与人体之间相互作用下，必须对人体无毒性、无致敏性、无刺激性、无遗传毒性、无致癌性，对人体组织、血液、免疫等系统无不良反应。当前第8页\共有55页\编于星期三\21点（一）、组织相容性

组织相容性要求医用材料植入人体后与人体组织、细胞接触时，不能被组织液所侵蚀，材料与组织之间应有一种亲合能力，无任何不良反应。当医用材料植入人体某部位，局部的组织对异物的反应属于一种机体防御性对答反应，植入物体周围组织将出现白细胞、淋巴细胞和吞噬细胞聚集，发生不同程度的急性炎症。当前第9页\共有55页\编于星期三\21点医疗器械白细胞吞噬细胞聚集淋巴细胞发生不同程度的急性炎症当前第10页\共有55页\编于星期三\21点组织相容性

当生物材料有毒性物质渗出时，局部炎症不断加剧，严重时出现组织坏死。长期存在植入物时，材料被淋巴细胞、成纤维细胞和胶原纤维包裹，形成纤维性包膜囊，使正常组织和材料隔开。当前第11页\共有55页\编于星期三\21点组织相容性

如材料无毒性，性能稳定，组织相容性良好，则半年、一年或更长时间包膜囊变薄，囊壁中的淋巴细胞消失，在显微镜下只见到很薄的１～２层成纤维细胞形成的无炎症反应的正常包膜囊。当前第12页\共有55页\编于星期三\21点组织相容性

如植入材料组织相容性差，材料中残留毒性小分子物质不断渗出时，就会刺激局部组织细胞形成慢性炎症，材料周围的包囊增厚，淋巴细胞浸润，逐步出现肉芽肿或发生癌变。当前第13页\共有55页\编于星期三\21点组织相容性

材料组织相容性的优劣，主要取决于材料结构的化学稳定性。材料稳定性与高聚物主链结构、侧链的基团关系密切。通常相对分子质量大、分布窄或有交联结构的材料，组织相容性好，其顺序是：硅橡胶＞聚四氟乙烯＞聚乙烯醇＞聚丙烯腈＞聚酰胺＞酚醛树脂、脲醛树脂、环氧树脂等。当前第14页\共有55页\编于星期三\21点生物相容性聚合物器械可能含单体、低聚物、溶剂、催化剂、添加剂、填充剂和加工助剂等残留物和可沥滤物.(ISO10993.13医疗器械生物学评价第13部分：聚合物医疗器械降解产物的定性与定量)当前第15页\共有55页\编于星期三\21点生物相容性陶瓷器械可能含有极微量的外来化学相和/或化学成分(极限溶液试验、模拟溶液试验).

(ISO10993.14医疗器械生物学评价第14部分：陶瓷降解产物的定性与定量)当前第16页\共有55页\编于星期三\21点生物相容性金属材料在生物环境中(钠、钾、钙、镁、氯、重碳酸盐、磷酸盐和有机酸、蛋白质、酶和脂蛋白之类的有机分子)可能发生一定程度的降解,不同的降解产物可以不同的方法与生物系统发生反应.

(ISO10993.15医疗器械生物学评价第15部分：金属与合金降解产物的定性与定量)当前第17页\共有55页\编于星期三\21点生物相容性毒性动力学描述了外来物质随着时间的变化在体内吸收、分布、代谢和排泄的情况.医疗器械生物学评价的关键是要考虑材料在体内的稳定性和可溶出物与降解产物的分布情况.

(ISO10993.16医疗器械生物学评价第16部分：降解产物与可溶出物的毒性动力学研究设计)当前第18页\共有55页\编于星期三\21点（二）、血液相容性

生物医用材料与血液直接接触时，血液与材料之间将产生一系列生物反应。反应表现为材料表面出现血浆蛋白被吸附，血小板粘附、聚集、变形，凝血系统、纤溶系统被激活，最终形成血栓。

当前第19页\共有55页\编于星期三\21点医疗器械血浆蛋白吸附血小板粘附、聚集、变形凝血系统、纤溶系统被激活形成血栓当前第20页\共有55页\编于星期三\21点主要凝血因子因子I，纤维蛋白原因子II,凝血酶原因子III,组织因子因子IV,钙因子（Ca2+)因子V,促凝血球蛋白原，易变因子因子VII,转变加速因子前体，促凝血酶原激酶原，辅助促凝血酶原激酶因子VIII,抗血友病球蛋白A(AHGA),抗血友病因子A（AHFA),血小板辅助因子I,血友病因子VIII或A,因子IX,抗血友病球蛋白B(AHGB)，抗血友病因子B(AHFB)，血友病因子IX或B因子X,STUART(-PROWER)-F,自体凝血酶原C因子XI,ROSENTHAL因子，抗血友病球蛋白C因子XII,HAGEMAN因子，表面因子因子XIII,血纤维稳定因子当前第21页\共有55页\编于星期三\21点血液凝固大致可分三个阶段（图）：第一阶段，凝血酶原激活物的形成(释放凝血因子Ⅲ，进入血浆，与因子Ⅶ和Ca一起形成复合物，它可催化因子X变成活化因子X（Xa）。血浆中的因子Ⅻ接触到损伤血管暴露的胶原纤维而被激活，在血小板释放的血小板因子和Ca参与下，相继激活某些凝血因子（Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅹ，Ⅴ），共同形成凝血酶原激活物)。当前第22页\共有55页\编于星期三\21点第二阶段，在Ca参与下，凝血酶原激活物催化凝血酶原（因子Ⅱ）转化为具有活性的凝血酶（Ⅱa）。第三阶段，在凝血酶、Ca和因子ⅩⅢ的催化下，血浆中可溶性的纤维蛋白原转变为不溶性的纤维蛋白。当前第23页\共有55页\编于星期三\21点通常情况下，材料表面与血液接触的数秒钟内首先被吸附的是血浆蛋白（白蛋白、r球蛋白、纤维蛋白原等），接着发生血小板粘附、聚集并被激活，同时一系列凝血因子相继被激活，参与材料表面的血栓形成，以及免疫成分的改变、补体的激活等，血管内形成血栓将引起机体致命性后果(DIC弥散性血管内凝血)。当前第24页\共有55页\编于星期三\21点血液相容性

为提高生物医用材料的生物相容性以及其他性能，满足医学临床的需要，除注重本体材料外，还应关注材料表面的性能，通过对其表面进行改性来提高生物材料的性能。当前第25页\共有55页\编于星期三\21点血液相容性

材料表面的改性是指在不改变材料及其制品本体性能前提下，赋予其表面新的性能。经对材料与生物体相互作用机制的大量研究表明：生物材料表面的成分、结构、表面形貌、表面的能量状态、亲（疏）水性、表面电荷、表面的导电特征等表面化学、物理及力学特性均会影响材料与生物体之间的相互作用。当前第26页\共有55页\编于星期三\21点血液相容性

通过改性（采用物理、化学、生物等各种技术手段），可大幅度改善材料与生物体的相容性。如材料表面肝素化有明显的抗凝血和抗血栓性能，此主要是通过肝素与血小板第Ⅲ因子（ＡＴ３）共同作用于凝血酶，抑制了纤维蛋白原向纤维蛋白的转化反应以及材料表面肝素化还能阻止血小板在材料表面的黏附、聚集，达到抗凝血的目的。当前第27页\共有55页\编于星期三\21点三、标准化工作的发展

为保障医疗器械在临床使用的安全有效，美国是最早立法的国家，1976年美国国会通过了《医疗器械修正案》，授权食品与药品管理局（FDA）管理医疗器械，建立并实行售前审批制度。随后西欧、日本、加拿大、澳大利亚等政府也相继进行强制性管理。当前第28页\共有55页\编于星期三\21点标准化工作的发展1979年美国国家标准局和牙科协会(ANSI/ADA-1979)首先发布了“口腔材料生物学评价标准”。1982年美国材料试验协会(ASTM)发布了“医疗器械的生物学评价项目选择标准”(ASTMF748-1982)。1984年国际标准化组织（ISO）颁布了“口腔材料生物学评价标准”。1984年加拿大颁布了“生物材料评价试验方法标准”。1986年，美国、英国和加拿大的毒理学和生物学专家制定了“医疗器械的生物学评价指南”。当前第29页\共有55页\编于星期三\21点标准化工作的发展1989年国际标准化组织（ISO）成立“194技术委员会”，专门研究生物材料和医疗器材生物学评价标准。目前该委员会已起草发布了20个ISO10993系列标准。当前第30页\共有55页\编于星期三\21点生物相容性评价标准(1989年194技术委员会)ISO10993.1医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验ISO10993.2医疗器械生物学评价第2部分：动物福利要求ISO10993.3医疗器械生物学评价第3部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验ISO10993.4医疗器械生物学评价第4部分：与血液相互作用试验选择ISO10993.5医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验ISO10993.6医疗器械生物学评价第6部分：植入后局部反应试验ISO10993.7医疗器械生物学评价第7部分：环氧乙烷灭菌残留量ISO10993.8医疗器械生物学评价第8部分：生物学试验参照样品的选择和定性ISO10993.9医疗器械生物学评价第9部分：潜在降解产物的定性与定量框架ISO10993.10医疗器械生物学评价第10部分：刺激与迟发型超敏反应试验ISO10993.11医疗器械生物学评价第11部分：全身毒性试验ISO10993.12医疗器械生物学评价第12部分：样品制备和参照样品ISO10993.13医疗器械生物学评价第13部分：聚合物医疗器械降解产物的定性与定量ISO10993.14医疗器械生物学评价第14部分：陶瓷降解产物的定性与定量ISO10993.15医疗器械生物学评价第15部分：金属与合金降解产物的定性与定量ISO10993.16医疗器械生物学评价第16部分：降解产物与可溶出物的毒性动力学研究设计ISO10993.17医疗器械生物学评价第17部分：可沥滤物允许限量的确立ISO10993.18医疗器械生物学评价第18部分：材料化学表征ISO10993.19医疗器械生物学评价第19部分：材料物理化学、形态学和表面特性表征ISO10993.20医疗器械生物学评价第20部分：医疗器械免疫毒理学试验原理和方法当前第31页\共有55页\编于星期三\21点我国在70年代后期开始研究生物医用材料和医疗器材的生物学评价方法，1987年卫生部颁布的“医用热硫化甲基乙烯基硅橡胶标准”（WS5-1-87）中对一些生物学评价方法专门作了规定。1996年，我国开始系统建立了生物医用材料和医疗器材的生物学评价项目选择和生物学试验方法的标准草案[生物材料和医疗器材生物学评价标准]。自1997年开始，将ISO10993系列标准转化成国标GB/T16886的工作。当前第32页\共有55页\编于星期三\21点医疗器械分类一、表面接触器械包括与以下部位接触的器械a)皮肤：仅接触未受损皮肤表面的器械；如各种类型的电极、体外假体、固定带、压迫绷带和监测器；b)粘膜：与粘膜接触的器械；如接触镜、导尿管、阴道内或消化道器械（胃管、乙状结肠镜、结肠镜、胃镜）、气管内管、支气管镜、义齿、畸齿矫正器、宫内避孕器；c)损伤表面：与伤口或其他损伤体表接触的器械；如溃疡、烧伤、肉芽组织敷料或愈合器械、创可贴等。当前第33页\共有55页\编于星期三\21点医疗器械分类二、外部接入器械包括接至下列应用部位的器械：a)血路，间接：与血路上某一点接触，作为管路向血管系统输入的器械；如输液器、延长器、转移器、输血器等；b)组织/骨/牙本质：与组织、骨和牙髓/牙本质系统接触的器械和材料；如腹腔镜、关节内窥镜、引流系统、牙科水门汀、牙科充填材料和皮肤钩等；c)循环血液：接触循环血液的器械；如血管内导管、临时性起搏器电极、氧合器、体外氧合器管及附件、透析器、透析管路及附件、血液吸附剂和免疫吸附剂。当前第34页\共有55页\编于星期三\21点医疗器械分类三、植入器械包括与以下应用部位接触的器械a)组织/骨①主要与骨接触的器械：如矫形钉、矫形板、人工关节、骨假体、骨水泥和骨内器械；②主要与组织和组织液接触的器械：如起搏器、药物给入器械、神经肌肉传感器和刺激器、人工肌腱、乳房植入物、人工喉、骨膜下植入物和结扎夹；b)血液：主要与血液接触的器械；如起搏器电极、人工动静脉瘘管、心脏瓣膜、血管移植物、体内药物释放导管和心室辅助装置。当前第35页\共有55页\编于星期三\21点医疗器械分类四、按接触时间分类医疗器械应按以下接触时间进行分类：a)短期接触（A）：一次或多次使用接触时间在24h以内的器械；b)长期接触（B）：一次、多次或长期使用接触在24h以上30日以内的器械；c)持久接触（C）：一次、多次或长期使用接触超过30日的器械。如果一种材料或器械兼属两种以上时间分类，建议执行较严的试验要求。对于多次使用的器械，建议考虑潜在的累计作用，按这些接触的总时间对器械进行归类。当前第36页\共有55页\编于星期三\21点医疗器械生物相容性评价基本原则1.在选材时,应首先考虑材料特性对其用途的适宜性,包括化学、毒理学、物理学、电学、形态学和机械等性能.当前第37页\共有55页\编于星期三\21点医疗器械生物相容性评价基本原则2.器械总体生物学评价应考虑以下方面：a)生产所用材料；b)添加剂、加工过程污染物和残留物；（GB/T16886.7）c)可沥滤物质；（GB/T16886.17）d)降解产物；（GB/T16886.13、GB/T16886.14、GB/T16886.15）e)其他成分以及它们在最终产品上的相互作用；f)最终产品的性能与特点。g)最终产品的物理特性。包括但不限于：多孔性、颗粒大小、形状和表面形态。应在进行任何生物学试验之前鉴别材料化学成分并考虑其化学表征（GB/T16886.18）。如器械物理作用影响生物相容性，应考虑GB/T16886.19。对于植入物，风险评价应考虑全身作用外，还应考虑局部作用。当前第38页\共有55页\编于星期三\21点医疗器械生物相容性评价基本原则3.标准指出在下列任一情况下，应考虑对材料或最终产品重新进行生物学评价：a)制造产品所用材料来源或技术条件改变时：b)产品配方、工艺、初级包装或灭菌改变时：c)储存期内最终产品中的任何变化：d)产品用途改变时：e)有迹象表明产品用于人体时会产生不良作用。当前第39页\共有55页\编于星期三\21点医疗器械生物相容性评价基本原则a)试验应在无菌的最终产品上、或取自最终产品上有代表性的样品上、或与最终产品同样方式加工(灭菌)的材料上进行.b)还应考虑:1)产品使用中与人体接触的性质、程度、时间、频次和条件;2)最终产品的化学和物理性质;3)最终产品配方中的化学物的毒理学活性;4)器械表面积与接受者身体大小的关系;5)巳有文献、经验或非临床方面的信息;6)考虑试验的灵敏性及其与有关生物学评价数据组的特异性;c)试验浸提液宜与最终产品的性质和使用及试验方法预测性(如试验目的、原理、灵敏性和特异性等)相适应;d)设阳性和阴性对照.当前第40页\共有55页\编于星期三\21点生物相容性遗传毒性（包括细菌性基因突变试验、哺乳动物基因畸变试验和哺乳动物基因突变试验）方案1：a)、细菌性基因突变试验(OECD471)b)、哺乳动物基因突变试验(OECD476)c)、哺乳动物基因畸变试验(OECD473)方案2：a)、细菌性基因突变试验(OECD471)和b)、哺乳动物基因突变试验(OECD476)，特别是小鼠淋巴瘤测定集落数和形态鉴定包含着两个终点结果（畸变和基因突变）。如方案1体外试验均为阴性，可不必进行动物体内试验。当前第41页\共有55页\编于星期三\21点生物相容性生物降解在下列情况下应考虑生物降解试验：a)器械设计成生物可降解的；或b)器械预期植入30d以上；c)材料系统被公认为在人体接触期间可能会释放毒性物质。当前第42页\共有55页\编于星期三\21点生物相容性a)医用材料（聚合物、陶瓷、金属和合金）潜在降解产物;b)“用于制造医疗器械的材料处于生物环境中可能会产生降解产物，这些降解产物在体内与主体材料可能呈现不同的作用。c)降解产物可以不同方式产生，或者是机械作用（两个或多个不同组件之间的相对运动）、疲劳负荷（导致断裂）、因器械与环境之间相互作用而从器械中释放出来，或者是它们的综合作用。d)机械磨损主要产生颗粒碎片，而沥滤、结构的化学断裂或腐蚀所引起的物质从表面释出，则可产生自由离子或以有机或无机化合物形式出现的不同种类的反应产物”。当前第43页\共有55页\编于星期三\21点ＣＥ认证企业所送样品材料不同，归纳检测样品为以下几大类：（１）生物医用金属材料（不锈钢、钴基合金、钛合金、形状记忆合金等）。（２）医用高分子材料：①塑料类：ＰＶＣ、ＰＰ、ＥＰ