从指南看肺真菌感染的诊治

（优选）从指南看肺真菌感染的诊治当前第1页\共有51页\编于星期五\17点国外近年陆续出台相关指南2002年EORTC/MSG(EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer/MycosesStudyGroup)侵袭性真菌病定义2006年FUNGINOS(FungalInfectionNetworkofSwitzerland)成人侵袭性真菌病治疗建议2008年EORTC/MSG侵袭性真菌病修订定义IDSA(InfectiousDiseasesSocietyofAmerica)

曲霉病诊断指南2009年IDSA念珠菌病诊断指南2011年ATS成人肺部真菌感染治疗指南-2-当前第2页\共有51页\编于星期五\17点当前第3页\共有51页\编于星期五\17点当前第4页\共有51页\编于星期五\17点近年国内的侵袭性真菌诊治指南2006年侵袭性肺部真菌感染诊断标准与治疗原则（草案）2007年重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南2007年肺真菌病诊断和治疗专家共识2009年儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南-5-当前第5页\共有51页\编于星期五\17点定义：侵袭性肺部真菌感染侵袭性肺部真菌感染（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI）不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染原发性：多见于社区获得性感染，可以没有真菌感染的危险因素，临床过程缓和，凶险程度低，临床处理需确诊后治疗；继发性：医院获得性，有明确的危险因素，临床急剧凶险，需综合分析和判断，及时经验治疗及临床诊断治疗。引起IPFI常见的真菌主要是:念珠菌属,曲霉属,隐球菌属,接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌等-6-侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)2006当前第6页\共有51页\编于星期五\17点定义：肺真菌病肺真菌病(pulmonarymycosis或fungaldiseaseofthelung)由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管的真菌性炎症或相关病变，广义地讲可以包括胸膜甚至纵隔。由于存在隐匿性感染，故感染不同于发病，肺真菌病较肺部真菌感染定义更严格。侵袭性肺真菌病(invasionpulmonarymycosis)指真菌直接侵犯(非寄生、过敏或毒素中毒)肺或支气管引起的急、慢性组织病理损害所导致的疾病。-7-肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志2007;30(11):821-34当前第7页\共有51页\编于星期五\17点主要致病性下呼吸道真菌分类-8-肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志2007;30(11):821-34当前第8页\共有51页\编于星期五\17点我国十年肺真菌病多中心回顾性研究研究组织者：中华医学会呼吸病学分会组织研究设计：多中心回顾性研究研究目的：旨在了解我国主要肺真菌病的种类、临床微生物学及影像学特征等研究对象：1998年1月-2007年12月期间，我国10个城市16个中心所有满足诊断标准的474名肺真菌病患者-9-中华结核和呼吸杂志2011;34(2):86-90.当前第9页\共有51页\编于星期五\17点当前第10页\共有51页\编于星期五\17点中国肺真菌病前五位病原菌-11-中华结核和呼吸杂志2011;34(2):86-90.当前第11页\共有51页\编于星期五\17点诊断因素-12-宿主/危险因素临床特征微生物学检查组织病理学当前第12页\共有51页\编于星期五\17点宿主(危险)因素外周血中性粒细胞减少中性粒细胞计数＜0.5×109/L，且持续>10d；体温＞38℃或＜36℃，并伴有以下情况之一：①之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（≥10d）；②之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；③有侵袭性真菌感染病史；④患有艾滋病；⑤存在移植物抗宿主病的症状和体征；⑥持续应用类固醇激素3周以上；⑦有慢性基础疾病；⑧创伤、大手术、长期住ICU，长时间使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。-13-肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志2007;30(11):821-34当前第13页\共有51页\编于星期五\17点肺真菌病诊断诊断级别宿主因素a

临床证据微生物学证据组织病理学证据有临床诊断意义有确诊意义确诊＋＋－＋b＋临床诊断＋＋＋－－拟诊＋＋－－－-14-注：a原发感染者可无宿主因素，b为必要条件肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志2007;30(11):821-34当前第14页\共有51页\编于星期五\17点WisonLS,etal.ValueinHealth.2005;5:26-34抗真菌感染防治策略-15-当前第15页\共有51页\编于星期五\17点肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志2007;30(11):821-342007中国肺真菌病诊断和治疗专家共识-16-侵袭性肺曲霉病抗真菌药物的选择及用法当前第16页\共有51页\编于星期五\17点2007中国

肺真菌病诊断和治疗专家共识-17-念珠菌对抗真菌药物的体外敏感率肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志2007;30(11):821-34当前第17页\共有51页\编于星期五\17点2009中国儿童

侵袭性肺部真菌感染诊治指南肺念珠菌病：对于克柔和光滑念珠菌感染，如无药物敏感试验的条件，原则上首选卡泊芬净、伏立康唑、两性霉素B、伊曲康唑。侵袭性肺曲霉病：可选择伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净、两性霉素B，病情重者可联合两种抗真菌药物治疗卡泊芬净适用于患者不能耐受其他药物或其他药物无效时的治疗。肺孢子菌肺炎：TMP-SMZ是首选药物，疗程2-3周。卡泊芬净对肺孢子菌肺炎有一定疗效，可用于TMP-SMZ耐药或重症患者。-18-中华医学信息导报2009;24(12):21-2.当前第18页\共有51页\编于星期五\17点2011ATS肺部真菌感染治疗指南-19-AmJRespirCritCareMed2011;183:96-128当前第19页\共有51页\编于星期五\17点2011ATS肺部真菌感染治疗指南-20-AmJRespirCritCareMed2011;183:96-128当前第20页\共有51页\编于星期五\17点抗深部真菌药的分类作用机理分类代表性类别代表性品种杀菌性抗真菌药作用于细胞膜麦角固醇结合剂多烯类两性霉素B制霉菌素角鲨烯氧化酶抑制剂丙烯胺类特比奈酚(兰美抒）布替奈酚作用于细胞壁β-1，3葡聚糖合成酶抑制剂棘白菌素类卡泊芬净（科赛斯）米卡芬净（米开民）抑菌性抗真菌药作用于细胞膜固醇14-α去甲基酶抑制剂唑类咪唑类咪康唑（第一代）酮康唑（第二代）三唑类氟康唑（第一代）伊曲康唑（第一代）伏立康唑（第二代）泊沙康唑作用于细胞核抑制RNA、DNA合成嘧啶类5-氟胞嘧啶当前第21页\共有51页\编于星期五\17点类别代表品种临床应用优缺点上市时间咪唑类咪康唑（第一代）治疗球孢子菌病、类球孢子菌病、组织胞浆菌病等有效抗真菌谱广，难溶于水,且不良反应多、严重。1981年美国上市酮康唑（第二代）对念珠菌、球孢子菌、类球孢子菌、组织胞浆菌均有良好作用，抗真菌谱广，但存在药物相互作用，吸收问题，无静脉注射制剂等不良因素而被氟康唑和伊曲康唑取代。1981年美国上市氟康唑（第一代）临床应用最广泛，用于各种真菌感染、隐球菌病、慢性粘膜皮肤念珠菌病等口服生物利用度高，药物相互作用少，有很好的疗效。1990年美国上市，目前在国内占据抗真菌药物市场的50％左右。伊曲康唑（第一代）应用于深部真菌所引起的系统感染，如真菌性角膜炎、口腔念珠菌病、指、趾、真菌病。

比酮康唑疗效更好、毒性更少，且脂溶性高，口服易吸收。与某些药物联用会导致严重的心血管事件，禁用于严重肾功能不全患者。1992年美国FDA批准上市。唑类三唑类伏立康唑，泊沙康唑（第二代）是侵袭性曲霉菌病、耐氟康唑的严重侵袭性念珠菌感染以及不能耐受其他药或其他药物治疗无效的放线菌病和镰孢菌感染的选用药物。抗菌谱最广，抗菌活性最强。虽然使用安全，但其不良反应和药物相互作用较氟康唑多。进口伏立康唑2002年8月在美国上市，国产迪尔达宁2005年底在中国上市。当前第22页\共有51页\编于星期五\17点伏立康唑伏立康唑化学结构突破氟康唑丙基骨架上加入一个甲基；氟代嘧啶环取代三唑环。提高在体内的抗菌活性，扩大抗菌谱增强对真菌p450去甲基酶的亲和力当前第23页\共有51页\编于星期五\17点作用机制当前第24页\共有51页\编于星期五\17点药代动力学口服吸收迅速(1-2小时达Cmax)，口服生物利用度高(~96%)稳态分布容积(4.6L.kg)-1，血浆蛋白结合率58%，并且与服用单剂量和多剂量的血药浓度无关。非线性药代动力学特性，半衰期与剂量有关。经肝脏CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4同工酶代谢当前第25页\共有51页\编于星期五\17点替加环素-

多耐药细菌感染的选择当前第26页\共有51页\编于星期五\17点WangH,ChenM,etal.IJAA,2010,35:227-2342003-2008中国大陆MDR的发生率当前第27页\共有51页\编于星期五\17点不动杆菌对碳青霉烯耐药率（CHINET）耐药率%year(CHINET数据；不动杆菌）当前第28页\共有51页\编于星期五\17点MDR-AB感染增加医生的临床错误增加低初始治疗抗生素选择的困难，降低初始治疗的恰当率，从而延迟患者获得恰当有效抗生素治疗的时机。可能需要的抗菌素毒性反应更大，杀菌效果更低。CritCareMed2010;38:S345–S351当前第29页\共有51页\编于星期五\17点杭州eco,kpn:KPC-2

上海ecl:IMP-4

武汉ecl:IMP-4

深圳ecl,cfr:IMP-4IMP-4和KPC-2碳青霉烯酶在多个城市的肠杆菌科菌中发现当前第30页\共有51页\编于星期五\17点华山医院CRE菌株检出率的变化检出率（%）年份耐碳青霉烯的肠杆菌科需要引起临床重视！当前第31页\共有51页\编于星期五\17点2010年超级细菌的出现，临床几乎“无药可用”当前第32页\共有51页\编于星期五\17点替加环素如何帮助应对当前耐药挑战，成为经验性治疗严重耐药感染的新选择？当前第33页\共有51页\编于星期五\17点第一个甘氨酰环素类抗生素1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书甘氨酰环素是四环素类抗生素的半合成衍生物，该类药物在D环的第9位置上连接了一个甘氨酰氨基此种修饰既可维持四环素类的抗菌作用，又能对抗四环素类药物的耐药性机制(替加环素)当前第34页\共有51页\编于星期五\17点当前第35页\共有51页\编于星期五\17点化学结构式(替加环素)独特的结构：增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体/厌氧菌)避免了四环素类的耐药机制在9位上增加甘氨酰氨基1、产品说明书。2、ZhanelGGetal.ExpertRev.AntiInfect.Ther.2006;4(1):9-25.当前第36页\共有51页\编于星期五\17点1、产品说明书。泰阁(替加环素)抗菌作用替加环素通过与核糖体30S亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成替加环素当前第37页\共有51页\编于星期五\17点突破性的抗菌作用机制，有效对抗耐药1、产品说明书.2、ChopraIetal.MicrobiolMolBiolRev.2001;65:232-260.核糖体保护机制外排泵机制替加环素有效对抗两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合结合位点独特具有很高的结合力外排泵替加环素替加环素当前第38页\共有51页\编于星期五\17点替加环素不受常见耐药机制的影响抗生素作用靶位改变如青霉素结合蛋白的修饰与β-内酰胺类抗生素耐药相关(包括碳青霉烯类等)抗生素酶的降解与β-内酰胺类抗生素耐药相关DNA解旋酶突变与喹诺酮类的耐药相关5、PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.当前第39页\共有51页\编于星期五\17点泰阁(替加环素)药代动力学特性—吸收1、产品说明书。6、MeagherAKetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2005;52(3):165-171.替加环素的药代动力学特点aCmax=0.87μg/mLCmin=0.13μg/mLAUC0-24h=4.7μg•h/mLt½=42.4h目前仅有静脉剂型静脉滴注后约1小时达到血药峰浓度时间(小时)替加环素预测血清浓度(μg/ml)a:首剂给与替加环素100mg，随后每12h给与50mg，输注30分钟。当前第40页\共有51页\编于星期五\17点替加环素)药代动力学特性—分布替加环素广泛的分布于身体各组织替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分布容积根据临床研究观察(0.1至1.0μg/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%1、产品说明书。5、PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.手术患者接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注当前第41页\共有51页\编于星期五\17点替加环素肝肾双通道，临床使用安全方便代谢替加环素在体内并不经过广泛的代谢，只有微量的药物形成代谢物排泄双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪便排泄消除，33%经尿液排泄替加环素排泄主要途径为胆汁分泌，肾脏排泄为其次要途径替加环素的代谢物不具有任何抗菌活性1、产品说明书。胆汁/粪便尿其他当前第42页\共有51页\编于星期五\17点替加环素不与细胞色素P450相互作用，药物间相互作用很少1、产品说明书。02当前第43页\共有51页\编于星期五\17点替加环素具有超广的抗菌谱G+菌厌氧菌/非典型菌广谱覆盖β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂三代头孢菌素替加环素糖肽类碳青霉烯类喹诺酮类G-菌

耐药G+菌耐药G-菌

铜绿空白代表无体外抗菌活性；黄色/橙色代表具有体外抗菌活性；棕色纹理代表此类别抗菌药物中抗菌活性各有不同替加环素对铜绿假单胞菌天然耐药1、产品说明书。2、汪复等。实用抗感染治疗学。2004版当前第44页\共有51页\编于星期五\17点替加环素对于IAI常见致病菌及耐药菌保持较强的抗菌活性鲍曼不动杆菌肠杆菌科葡萄球菌属肠球菌属敏感率(%)CARES研究结果显示：(替加环素)对IAI常见致病菌敏感性高11、王辉等。2009年CARES监测总结报告。当前第45页\共有51页\编于星期五\17点(替加环素)对革兰阳性菌的体外抗菌活性数据来自TEST耐药监测项目:对11个国家40个研究中心，共计2089株革兰阳性菌的监测结果。NA:未知12、HobanDJetal.DiagnMicrobiolInfeectDis.2005;52:215-227.替加环素对G+菌抗菌活性近似100%VRE：耐万古霉素肠球菌；MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；MSSA：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌1当前第46页\共有51页\编于星期五\17点12、HobanDJetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2005;52:215-227.13、DeborahDCetal.Chemotherapy2008;54:91-100.(替加环素)对革兰阴性菌的体外抗菌活性(1)数据来自TEST耐药监测项目:对11个国家40个研究中心，共计4659株革兰阴性菌的监测结果。收集美国9个中心区域的目标致病菌，所有菌株运送到一家中心实验室，共收集225株不动杆菌属。NA:未知替加环素对G-菌保持强大的抗菌活性当前第47页\共有51页\编于星期五\17点(替加环素)对厌氧菌的体外抗菌活性替加环素对厌氧菌保持较强的抗菌活性1、产品说明书。当前第48页\共有51页\编于星期五\17点替加环素对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性替加环素对于鲍曼不动杆菌的敏感率在PUBMED上检索替加环素微生物学的相关研究22篇，共检测2384株不动杆菌属，其中1906株为鲍曼不动杆菌(MIC折点≤2mg/l)9/18检测的为MDR鲍曼不动杆菌7/15检测的为碳青霉稀耐药的不动杆菌属替加环素对9/10多粘菌素耐药菌株和17/17多粘菌素中敏菌株均敏感≥90%替加环素对世界范围内不动杆菌属敏感率对多