药厂环境监测及培养基质控体系演示文稿

药厂环境监测及培养基质控体系演示文稿当前第1页\共有57页\编于星期四\10点药厂环境监测及培养基质控体系当前第2页\共有57页\编于星期四\10点生物梅里埃为医药工业提供的解决方案生物梅里埃工业部为医药工业提供的解决方案无菌测试培养基,BacT/ALERT3D

符合EP，USP和JP无菌测试-辐射消毒培养基

Count-tact空气采样器环境监测-完全范围的培养基非无菌产品检测培养基API试剂条手工-VITEK和ATB-验证过程VITEK验证软件包符合21CFRPart11自动化鉴定产品符合EP，USP和JP当前第3页\共有57页\编于星期四\10点IndustrialApplicationsThePharmaIndustryControlProcess

制药工业过程控制Mission/

EnvironmentMarketbioMérieuxandIndustrialApplicationsTheFoodMarket:bioMérieuxSolutionsConclusionDetection检测Identification鉴定DiversiLab®VITEK®2CompactTyping分型Detection检测PreparationofSample样品准备Productcontrol产品控制Airsample空气采样Surfacesample表面采样Rawmaterials

原料Water

水Additives

添加剂Finishedproducts

最终产品Environmentalcontrol环境控制TubesandBottlesBioBallBacT/ALERT®Count-TactAirIDEALAPI®

ThePharmaMarket:bioMérieuxSolutions当前第4页\共有57页\编于星期四\10点工业生产过程中的微生物监控在日常生产的不同阶段，根据不同的监控标准都要用到培养基原料1半成品2半成品3净化灌装&完成添加剂1添加剂2无菌生产无菌生产过程生产流程/灌装培养环境监控最终无菌分装这些步骤都被监控以保证产品安全这样，根据不同的标准每一步骤都是成功的当前第5页\共有57页\编于星期四\10点表面CountTact平板规则表面Quantiswab™不规则表面无生物危害的表面AirIDEAL3P主动采样沉降法被动采样空气Plates手/胸口/胳膊人员环境监测的范围当前第6页\共有57页\编于星期四\10点接受的标准EuropeanGMPGMP(根据EC),

修订本附录1,无菌药品的生产等级空气CFU/m3沉降法平板(CFU/4hrs)表面采样(CFU/55mm)CFU/手A<1<1<1<1B10555C1005025D20010050当前第7页\共有57页\编于星期四\10点“在无菌生产过程中最终要的实验室控制之一是环境监控程序”(通过无菌生产过程生产无菌药品CurrentGoodManufacturingPractice(cGMP)

-FDA2004)

BuildtheQualityINtheProduct环境监控是无菌生产过程的关键当前第8页\共有57页\编于星期四\10点不同等级的环境要求ISOLATOR隔离间辐射消毒+不能渗漏三重包装的培养基实验室标准化的培养基无菌间三重包装的辐射消毒培养基

区域入口的安全区域入口的安全+空气影响安全(单层包装、非辐射培养基)当前第9页\共有57页\编于星期四\10点环境监测培养基接触平板：Count-TactTM系列，应用于规则平面的检测细菌总数Count-TactTM平板，含4种中和剂(卵磷脂、吐温80、L-组胺酸、硫代硫酸盐)霉菌和酵母菌含氯霉素的沙保弱葡萄糖Count-TactTM平板通用的培养基:应用于棉签采样，空气采样的检测细菌总数TSA胰酶大豆平板含中和剂的胰酶大豆平板霉菌和酵母菌沙保弱葡萄糖平板含氯霉素沙保弱葡萄糖平板当前第10页\共有57页\编于星期四\10点3P系列3P

系列

–Pharmaceutical

Proven

Performances

制药的被认证的性能

PHARMACEUTICAL专业的解决方案PROVEN第三方专家发表的通告和文章PERFORMANCES优于目前所用的解决方案当前第11页\共有57页\编于星期四\10点来自于3P系列的革新3P

系列

–Pharmaceutical

Proven

Performances高性能的培养基:卓越的生长能力中和能力快速和广泛的检测药典菌株+工业环境分离的菌株制药业生产环境检测条件当前第12页\共有57页\编于星期四\10点3P系列符合3P要求，可室温储存2-25°C当前第13页\共有57页\编于星期四\10点QC

原料选择

试用批次

脱水产品

成品培养基QCQCQCIPC监控

最终放行产品整体质控方案IPC=InProcessControl当前第14页\共有57页\编于星期四\10点生物梅里埃的革新产品确保了结果的有效和可靠而且,对于每一个生产批次,生物梅里埃确保了从生产原料到最终产品的全部控制:原料分析和性能检查用我们的TSA标准来评估最终产品的性能目的:避免培养基的性能差异和变化LOT1LOT2LOT370%70%49%OKOK拒绝不同批次的培养基竞争对手生物梅里埃当前第15页\共有57页\编于星期四\10点热冲击实验时间温度相同的储藏温度根据相关标准的性能质控热冲击没有进行热冲击的参考批次当前第16页\共有57页\编于星期四\10点热冲击实验当前第17页\共有57页\编于星期四\10点生物梅里埃的革新产品确保了结果的有效和可靠USP1117:«

在持续性生产中，天然原料的差异不可避免，因此，不同批次间培养基的差异是可接受的。»每一生产批次和产品生产过程中都应该对不同批次进行批次差异分析:所有菌株的平均恢复率%开始批次1中间批次1结束批次1中间批次295%100%97%103%产品生产过程当前第18页\共有57页\编于星期四\10点目标=所有微生物都能快速生长尽管SOP要求3-5天的孵育Growth

TimeStrainAStrainBStrainDStrainC营养贫乏的培养基来自于3P系列的革新我们的目标:满足微生物最快速、最广泛的生长要求，可室温存储生长

TimeStrainAStrainBStrainDStrainC营养丰富的培养基当前第19页\共有57页\编于星期四\10点独特的产品质量标准生物梅里埃对培养基营养能力的定义:菌落数量/菌落大小(QC)生长动力学最大的恢复率生物梅里埃对培养基营养能力的认证:原料(蛋白胨,预混合物,脱水培养基)产品生产阶段每批培养基产品当前第20页\共有57页\编于星期四\10点完全符合药典的

质控体系当前第21页\共有57页\编于星期四\10点表面控制:设备运送平板:55mm/90mmBI-BOX采样的标准化:500g;10sAPPLICATOR接种器当前第22页\共有57页\编于星期四\10点QUANTISWAB™新的尼龙植绒拭子技术带来了:微生物的高恢复率高的释放能力增加了安全性:减少了操作步骤降低了假阳性风险(操作人员的污染)易于使用:更少的操作步骤3层包装,可用于Isolator生物梅里埃革新的Swab技术当前第23页\共有57页\编于星期四\10点传统拭子法应用中的局限性传统拭子法应用时需许多步骤1234567接种湿润拭子表面采样转移至肉汤震荡膜过滤将膜放于平板上接种QUANTISWAB™只需3步当前第24页\共有57页\编于星期四\10点QUANTISWAB™尼龙植绒技术完全革新 惰性材料不会干扰微生物高恢复力高释放力三层包装辐射灭菌可用于isolator定性和定量可靠的结果第一次可依靠拭子采样的结果直接计数相对于目前有局限性的传统技术，表现出了卓越的性能当前第25页\共有57页\编于星期四\10点3种可能的操作当前的QUANTISWAB新QUANTISWAB(2种选择)QUANTISWAB™4步QUANTISWAB™6步QUANTISWAB™7步当前第26页\共有57页\编于星期四\10点PDA:与传统人造纤维拭子比较技术从表面采集细菌直接接种到平板的恢复率QUANTISWAB:60%

人造纤维拭子:20%涡旋震荡以后再接种到平板，得到的最大恢复率(与直接接种相比额外增加的恢复率QUANTISWAB:大约增加了4%

人造纤维拭子:增加仅仅0,3%QUANTISWAB:表明在震荡前就已经几乎释放了所有采集到的微生物人造纤维拭子:细菌仍然被人造纤维的陷阱困住，即使震荡也很难使其释放细菌直接加到拭子上，然后直接接种到平板释放能力QUANTISWAB:90%

人造纤维拭子:20%结论:安全且易于使用与人造纤维拭子相比QUANTISWAB具有更高的恢复率和释放率

当前第27页\共有57页\编于星期四\10点空气监测的解决方案AirIdeal3P空气采样器当前第28页\共有57页\编于星期四\10点airIDEAL3P的性能对单向流动的空气干扰程度很小重量轻:1.2公斤，便携，操作简单，符合人体工程学设计的手柄保护盖去除报警功能电池报警功能三角架

容易清洁:表面光滑，无死角，可抵受不同消毒剂

无需特制的90mm琼脂平板

标配5个采样隔网:可互相交换使用，可於134oC高温高压消毒当前第29页\共有57页\编于星期四\10点- 空气撞击培养基的速度必需<20米/秒。 (i) 速度必须高至足以有效采集

1um的颗粒。 (ii)速度必须低至防止高速撞击影响微生物的活性，例如机械性损害；击碎细菌/真菌聚集体。- 空气吸进速度必须维持100L/min。 (i) 速度必须较高以减少采样所需时间，足够的空气标本方能确保低污染程度的可靠检测。 (ii)避免长时间吸样，造成培养基物理性质/化学性质的变化。ISO/DIS14698-1AirIDEAL3P的性能符合ISO14698当前第30页\共有57页\编于星期四\10点物理效率空气中包含细菌的颗粒大小通常为5–15微米对于大小在2.1–14微米的颗粒，airIDEAL3P具有很高的采集效率AirIDEAL3P的性能效率>100%

金标准当前第31页\共有57页\编于星期四\10点生物效率和金标准相比在生物效率方面没有太大区别和市场上同类产品相比，在生物效率方面有明显优势AirIDEAL3P的性能Air-samplerB:MAS100Air-samplerC:RCSPlusAir-samplerD:SASsuper100效率>竞争对手当前第32页\共有57页\编于星期四\10点相关验证及文件相关文件QualificationGuideline(newversion)3Q认证文件UserManual使用手册及及QualityControlCertificate质量控制证书CalibrationCertificate校验证书相关验证PhysicalValidationfollowingISO14698(物理效率验证)BiologicalValidationfollowingISO14698(生物效率验证)AirCircuitDecontaminationValidation(空气环路除菌验证)UseinIsolatorsValidation(Isolators验证)当前第33页\共有57页\编于星期四\10点无菌产品解决方案清洗液：Rinsingsolutions(FluidA、FluidD)专利的瓶盖设计符合药典有效期长单一批号醋酯纤维标签不同颜色编码热冲击考验质控证书需养菌：Trypcase-soybroth(TSB：胰酶大豆肉汤)厌氧菌：Thioglycollatebroth(FTM：液体硫乙醇酸盐肉汤)当前第34页\共有57页\编于星期四\10点无菌测试用培养基的质量控制胰酶大豆肉汤USP29/EP5/JPXV生物梅里埃2007<100个活的微生物<100CFU生长能力测试

传代菌株Bacillussubtilis

枯草芽孢杆菌ATCC663322.5+/-2.5°C培养不超过3天Candidaalbicans

白色念珠菌

ATCC10231Aspergillusniger

黑曲霉

ATCC1640422.5+/-2.5°C培养不超过5天

不超过5代Bacillussubtilis

枯草芽孢杆菌ATCC663320°C-25°C培养3天Candidaalbicans

白色念珠菌

ATCC10231Aspergillusniger

黑色曲霉

ATCC1640420°C-25°C培养5天

不超过5代无菌测试14天20°C-25°C14天20°C–25°C当前第35页\共有57页\编于星期四\10点无菌测试用培养基的质量控制液体硫乙醇酸盐肉汤肉汤USP29/EP5/JPXV生物梅里埃2007<100个活的微生物<100CFU生长能力测试

传代菌株Staphylococcusaureus金黄色葡萄球菌

ATCC6538

orBacillussubtilis枯草芽孢杆菌

ATCC6633Pseudomonasaeruginosa铜绿假单胞菌

ATCC9027orMicrococcusluteus滕黄微球菌

ATCC9341Clostridiumsporogenes生孢梭菌

ATCC11437或ATCC19404orBacteroïdesvulgatus普通拟杆菌

ATCC848232.5+/-2.5°C培养不超过3天不超过5代Staphylococcusaureus金黄色葡萄球菌

ATCC6538

Pseudomonasaeruginosa铜绿假单胞菌

ATCC9027Bacillussubtilis枯草芽孢杆菌ATCC6633Clostridiumsporogenes生孢梭菌

ATCC11437-30°C-35°C培养3天

不超过5代无菌测试14天30°C-35°C14天20°C–25°Cand30°C-35°C当前第36页\共有57页\编于星期四\10点无菌检测的自动方法当前第37页\共有57页\编于星期四\10点非无菌产品的检测完全符合药典的培养基非无菌产品的解决方案当前第38页\共有57页\编于星期四\10点无菌过程控制无菌灌装实验的解决方案FDA法规“通过无菌过程生产无菌类药品–cGMP”2004年9月EU的GMP法规，附录1“无菌药品的生产”PDA技术报告22(TR22)“无菌灌装产品的过程模拟测试”PDA制药科技杂志“无菌生产过程的思考”,增刊57卷,第二期,2003PIC/SPI007-3“推荐一种无菌生产过程验证方法”(2007-9-25)当前第39页\共有57页\编于星期四\10点无菌灌装实验的解决方案

灌装培养测试净化步骤(过滤)无菌灌装&完成步骤与水混合不同阶段的中间产品过滤/净化添加剂去除病毒无菌灌装预过滤最终分装单独的大包装原料混合/预培养的细胞/…尽可能模拟日常无菌生产过程的灌装测试当前第40页\共有57页\编于星期四\10点无菌灌装实验的解决方案培养基:通常使用:胰酶大豆肉汤:TSBTSB说明:脱水干粉辐射灭菌25kGy无支原体污染可冷滤无疯牛病风险(原料选择)当前第41页\共有57页\编于星期四\10点无菌灌装实验的解决方案两种规格:动物蛋白胨:符合USP/EP/JP的要求，能够满足非苛氧微生物的生长(细菌,酵母菌,真菌和一定的厌氧细菌)货号51101:5kg货号51102:500g植物蛋白胨:针对潜在污染的专利的颜色指示剂

符合USP/EP/JP的要求，能够满足非苛氧微生物的生长(细菌,酵母菌,真菌和一定的厌氧细菌)货号51103:5kg货号51104:500g当前第42页\共有57页\编于星期四\10点无菌灌装实验的解决方案植物蛋白胨TSB:颜色指示剂更易发现污染不再有样品阅读的瓶颈无动物源性对于做细胞培养的客户来说非常重要他们需要无动物源性的产品无疯牛病的风险Patented当前第43页\共有57页\编于星期四\10点植物蛋白胨为客户提供安全和简便污染发生时红色消失与通过浑浊度观察相比，更加容易判断是否然

污染(不透明的小瓶)部分变色全部变色新鲜配制的植物蛋白胨TSB当前第44页\共有57页\编于星期四\10点无菌灌装实验的解决方案两种包装:500g包装(通常的脱水干粉的包装)无双层包装5kg包装(带手柄的桶)桶内的干粉另有双层包装当前第45页\共有57页\编于星期四\10点灌装实验:代给客户的好处特性代给客户的好处厌氧菌需求独特的无竞争对手如此宣称辐照进一步减少了过程模拟中的污染风险冷滤进一步完善了过程模拟成本效率–节省时间无支原体无来自培养基的支原体污染风险无疯牛病药典要求避免了朊病毒污染的风险颜色指示孵育后十分容易观察独特的、专利的植物源蛋白胨无动物源性当前第46页\共有57页\编于星期四\10点BioBall:菌株定量质控的创新产品BioBall®

是一个很小的水溶性球状物，包含了数量精确的微生物个体，它使微生物质控中的定量控制达到了空前的精确。2-3mm水溶性冻干生产厂商当前第47页\共有57页\编于星期四\10点BioBall®

的生产技术设备通过区分不同群体微生物颗粒的物理和生理状态，来选择细胞：仅仅状态好的微生物被选择制作成BioBall®BioBall®按照最高的质量标准进行生产，完全符合ISOGuide34的要求.ISOGuide34是一个对于标准物质生产商的标准要求。ISOGuide34认证，意味着BioBall®的用户，完全可以信赖BioBall®所使用的菌株的可追溯性和分析证书。当前第48页\共有57页\编于星期四\10点BioBall在制药工业的应用培养基的生长能力验证实验:微生物计数检测(TAMC,TYMC):USP61

totalaerobicmicrobialcount(TAMC);totalcombinedyeastandmouldcount(TYMC)

特定微生物的检测:USP62无菌检测:USP71灌装培养检测:FDAcGMP每批都要求:接入培养基作为质控的标准菌株“不超过100CFU”当前第49页\共有57页\编于星期四\10点BioBall®有哪些类型？

不同的类型:BioBall®SingleShot

:30CFU/BioBallBioBall®MultiShot

–550:550CFU/BioBallBioBall®HighDose

-10K:10000CFU/BioBallBioBall®MultiShot10E8:

108CFU当前第50页\共有57页\编于星期四\10点制药业质控菌株微生物

种类BioBall®

菌株对应的ATCC

菌株最大保存期/年细胞或

孢子SingleShot

货号MultiShot550货号Aspergillusniger黑曲霉NCPF2275164041孢子5602256011Bacillussubtilis枯草芽孢杆菌NCTC1040066332孢子5602456012Candidaalbicans白色假丝酵母NCPF3179102312细胞5602656013Clostridiumsporogenes生孢梭菌NCTC12935114372孢子5602956014Enterococcusfaecalis粪肠球菌NCTC12697292122细胞5603156015Escherichiacoli大肠埃希菌NCTC1292387391细胞5603456016Pseudomonasaeruginosa

铜绿假单胞菌NCTC1292490272细胞5604056017Salmonellaabony阿邦尼沙门氏菌ACM5080NCTC60172细胞5604256018Staphylococcusaureus金黄色葡萄球菌NCTC1078865382细胞5604556019Streptococcuspyogenes化脓链球菌NCTC12696196152细胞5604656020

复溶液NANA5NANA56021用于制药工业质量控制的BioBall®菌株

菌株来自NCTC、NCPF、IMVS、NCIMB和ACM；ATCC是一个商业的美国标准菌库；售出的B