肺癌免疫治疗进展徐农

晚期肺癌免疫治疗浙江大学附属第一医院肿瘤内科徐农当前第1页\共有63页\编于星期三\14点多样精确持久最佳武器当前第2页\共有63页\编于星期三\14点ActiveimmunotherapyAdoptivecelltransferimmunotherapyIL-2IFNIL-15IL-21PeptidevaccineDCvaccineGeneticvaccineOX40CD137CD40PD-1CTLA-4TcellcloningTCRorCARgeneticengineering肿瘤免疫治疗方式当前第3页\共有63页\编于星期三\14点癌症抵御免疫调节抑制检查点当前第4页\共有63页\编于星期三\14点CTLA-4和PD-1/L1检查点阻断RibasA.NEnglJMed.2012;366:2517-2519.Primingphase

(lymphnode)Effectorphase

(peripheraltissue)T-cellmigrationDendriticcellTcellMHCTCRB7CD28CTLA-4TcellCancer

cellMHCTCRPD-1PD-L1TcellCancer

cellDendriticcellTcellB7当前第5页\共有63页\编于星期三\14点当前第6页\共有63页\编于星期三\14点Slide3PresentedByMarinaGarassinoat2015ASCOAnnualMeeting当前第7页\共有63页\编于星期三\14点肿瘤药物的发展策略新单药二线治疗一线治疗辅助/新辅助新联合化疗后线治疗当前第8页\共有63页\编于星期三\14点多西他赛疗效恒定BSC厄罗替尼多西他赛多西他赛+雷莫芦单抗培美曲赛多西他赛+nintedanibShepherd20004.6月7.5月1年生存率37%Hanna20048.3月1年生存率29.7%7.9月Shepherd20034.7月6.7月Garon20149.1月9.7

月（非鳞癌）10.5月Reck20147.9月（＜9月PD）10.3月（腺癌）10.9月12.6月当前第9页\共有63页\编于星期三\14点肺癌的免疫治疗肺癌的高频率体细胞突变可能导致其免疫原性增加2靶向于PD-L1/PD-1通路的治疗将会改变肺癌的治疗1经允许复制于MacrillanPublishersLtdLawrenceMS,etal.Nature:2013;499(7457)214-218,copyright20132ChenDSetal.CCR2012Alexander,etal.ASCO2015Abstract8010不同肿瘤的体细胞突变频率110001000.11010.01N=22205213426238122791571211363214113942192049231181768835335179121横纹肌肿瘤尤因肉瘤甲状腺肿瘤体突变发生率(/Mb)AML成神经管细胞瘤类癌神经胶质瘤前列腺癌CLL低分级胶质瘤乳腺癌胰腺癌多发性骨髓瘤肾透明细胞癌肾乳头状癌卵巢癌多形性成胶质细胞瘤宫颈癌DLBCL头颈部肿瘤结直肠癌食管腺癌胃癌膀胱癌肺腺癌肺鳞癌黑色素瘤C→TC→AC→GT→CT→AT→G当前第10页\共有63页\编于星期三\14点抗PD-1检查点抑制剂临床研发（实体瘤）AntibodyMolecule

DevelopmentStageNivolumabFullyhumanIgG4Approved(US):advancedmelanomaafterprevioustherapy,advancedsquamousNSCLCafterCTPhaseIIImultipletumors(NSCLC,melanoma,RCC,HNSCC,GBM,gastric)PembrolizumabHumanizedIgG4Approved(US):advancedmelanomaafterprevioustherapyPhaseIIImultipletumors(HNSCC,NSCLC,melanoma,bladder,gastric/GE)PidilizumabHumanizedIgG1PhaseIImultipletumors(pancreatic,CRC,RCC,prostate,CNS)AMP-224Fc-PD-L2fusionproteinPhaseI当前第11页\共有63页\编于星期三\14点抗PD-L1检查点抑制剂临床研发（实体瘤）AntibodyMolecule

DevelopmentStageMEDI4736(durvalumab)EngineeredhumanIgG1PhaseIIImultipletumors(NSCLC,HNSCC)MPDL3280A(atezolizumab)EngineeredhumanIgG1PhaseIIImultipletumors(NSCLC,bladder,RCC,TNBC)MSB0010718C(avelumab)FullyhumanIgG1PhaseIII(NSCLC)当前第12页\共有63页\编于星期三\14点当前第13页\共有63页\编于星期三\14点二线治疗(非鳞癌)晚期肺癌#LBA109

CheckMate057（NCT01673867）试验设计主要研究终点：OS次要研究终点：ORRbPFSb安全性根据肿瘤PD-L1表达量进行疗效评估生活质量(LCSS)IIIB/IV期非鳞NSCLC可获取肿瘤标本用于PD-L1检测ECOGPS0-1既往1次含铂双药治疗失败允许既往接受维持治疗a允许ALK易位或EGFR突变已知的患者

既往接受TKI治疗N=582Nivolumab3mg/kgIVQ2Wn=292多西他赛75mg/m2IVQ3Wn=290直至疾病进展或不可耐受的毒性反应分层因素：既往是否接受维持治疗接受全身治疗的次数(二线vs三线)通过Dako/BMS自动化IHC分析仪进行PD-L1表达量检测经过充分验证其分析性能（敏感性、特异性、精密度、和稳健性）完全符合预定的验收标准a维持治疗包括培美曲塞、贝伐珠单抗、或厄洛替尼b研究者根据RECIST1.1进行评估LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LBA109随机1:1当前第14页\共有63页\编于星期三\14点主要终点Δ=2.8月当前第15页\共有63页\编于星期三\14点当前第16页\共有63页\编于星期三\14点当前第17页\共有63页\编于星期三\14点当前第18页\共有63页\编于星期三\14点当前第19页\共有63页\编于星期三\14点当前第20页\共有63页\编于星期三\14点当前第21页\共有63页\编于星期三\14点结论Nivolumab是首个非鳞癌晚期肺癌复治改善生存期的PD-1抑制剂

-死亡风险下降27%（HR=0.73，P=0.0015）Nivolumab显著提高ORR（P=0.0246）PD-L1表达预测Nivolumab疗效，至少1%表达。

-表达阳性患者生存期延长1倍

-无表达患者生存期无差异

-表达阳性患者有效率提高3倍安全性比多西他赛好当前第22页\共有63页\编于星期三\14点CheckMate017研究设计二线治疗晚期肺鳞癌#8009IIIB/Ⅳ期鳞癌NSCLC一线含铂双药化疗进展ECOGPS0～1可获得治疗前肿瘤样本分析PD-L1表达N=272Nivolumab3mg/kgIVQ2W直至进展或不可耐受毒性反应N=135多西他赛75mg/m2

IVQ3W直至进展或不可耐受毒性反应N=137主要终点：OS次要终点：－ORR(研究者评估)－PFS(研究者评估)－PD-L1表达与疗效

的相关性－安全性－生活质量(LCSS*)按计划进行OS中期分析截止数据锁库日)，199例死亡事件报告(最终分析时需发生86％死亡事件)根据预设OS中期分析，证实优效性界值为P<0.03DR.Spigel,etal.ASCO2015Abstract8009.R1:1分层因素：区域；一线紫杉醇的使用*LCSS:Lungcancersymptomscale当前第23页\共有63页\编于星期三\14点主要终点Δ=3.2月当前第24页\共有63页\编于星期三\14点当前第25页\共有63页\编于星期三\14点当前第26页\共有63页\编于星期三\14点当前第27页\共有63页\编于星期三\14点当前第28页\共有63页\编于星期三\14点当前第29页\共有63页\编于星期三\14点当前第30页\共有63页\编于星期三\14点结论Nivolumab是首个晚期肺鳞癌复治改善生存期的PD-1抑制剂

-死亡风险下降41%（HR=0.59，P=0.00025）-1年生存率42%v24%-OS9.2v6.0月Nivolumab显著提高ORR（P=0.0083）、PFS（P=0.0004）Nivolumab疗效与PD-L1表达无关安全性比多西他赛好2015.3.4FDA批准Nivolumab为铂类化疗进展后治疗的适应症当前第31页\共有63页\编于星期三\14点当前第32页\共有63页\编于星期三\14点当前第33页\共有63页\编于星期三\14点当前第34页\共有63页\编于星期三\14点二/三线治疗晚期NSCLC#8010当前第35页\共有63页\编于星期三\14点当前第36页\共有63页\编于星期三\14点当前第37页\共有63页\编于星期三\14点当前第38页\共有63页\编于星期三\14点当前第39页\共有63页\编于星期三\14点当前第40页\共有63页\编于星期三\14点当前第41页\共有63页\编于星期三\14点当前第42页\共有63页\编于星期三\14点结论POPLARII随机研究表明生存期改善与PD-L1表达有关

-OSHR=0.46TC3或IC3患者（高PD-L1表达）-OSHR=1.12TC0或IC0患者（低PD-L1表达），与多西他赛比较无获益-OSHR=0.77ITT人群-中期数据随访小于10个月用SP142的IHC在TC和IC上检测PD-L1敏感性和特异性高，是atezolizumab治疗NSCLC的预测分子标志atezolizumab耐受性良好，与以往研究一致，明显优于化疗未来研发-一项atezolizumab二、三线治疗的随机III期研究正在进行中（OAK,NCT01846416）-Ib期atezolizumab+化疗ORR67%（未经选择患者、且耐受良好）-化疗联合atezolizumab多中心III期临床研究当前第43页\共有63页\编于星期三\14点当前第44页\共有63页\编于星期三\14点

KEYNOTE-021ChhortD#8011

Ib期二线Pembrolizumab+Ipilimumab

N=18腺癌10鳞癌4NOS4既往1L52L93L4EGFRm3ALK+0Pembro2mg/kg+ipili1mg/kg无DLT，17%G3-4Aes1CR,ORR39%扩展至32例当前第45页\共有63页\编于星期三\14点SCLC当前第46页\共有63页\编于星期三\14点KEYNOTE-028#7502

Ib期PembrolizumabinES-SCLCSCLC标准治疗失败PD-L1阳性Pembro10mg/kgivq2w筛选157例，PD-L1阳性42例（28.6%）入组20例ECOG-PS0-1,SD脑转移2例,SCLC19例,NEC1例ORR35%,PR7例,SD1例,PD9例正在进行研究：NCT02359019标准化疗后Pembro维持的II期研究

NCT02402920Pembro+RT+联合化疗的I期研究当前第47页\共有63页\编于星期三\14点CheckMate032#7503

I/II期Nivolumab±Ipilimumab复发SCLCSCLC≥一个化疗方案失败非选择PD-L1表达治疗相关AENivo53%/15%(G3-4)Nivo+Ipi77%/34%(G3-4)当前第48页\共有63页\编于星期三\14点讨论抗PD-1/DP-L1免疫治疗范围？

ClinicalScienceSymposiumImmunotherapyforEveryPatient:CheckYourEnthusiasm

抗PD-1/DP-L1免疫治疗是否要富集人群？——可否预测疗效抗PD-1/DP-L1免疫治疗在肺癌治疗的作用及未来方向当前第49页\共有63页\编于星期三\14点抗PD-1/DP-L1免疫治疗——囊括所有肿瘤？PD-1通路阻滞：癌症治疗的共性（commondenominator）

—SuzanneL.Toplian多数肿瘤有效：-黑瘤（17-40%）肺癌（10-30%）肾癌（12-29%）膀胱癌（25%）卵巢癌（6-23%）头颈部癌（14-20%）霍奇金淋巴瘤（87%）、胃癌、乳腺癌、间皮瘤等等突变负荷（mutationburden）与免疫反应

-数据显示一个突变负荷数值阈，与有效免疫反应相关-黑瘤Ipi＞100，NSCLC＞178-CRCMSI-H患者假说——突变负荷与免疫反应

-潜在机理：肽类的氨基酸突变导致肿瘤新抗原决定族-肽与MHC结合或与TCR结合的亲和力增加→免疫系统识别新抗原决定族-随机突变可产生数百新抗原决定族，每个都是可能的靶点当前第50页\共有63页\编于星期三\14点PD-L1表达（TC/IC）或其他可预测疗效？CheckMate057腺癌可预测吸烟92%CheckMate017鳞癌不可预测吸烟79.5%，EGFR/ALK17.5%

原因-鳞癌v腺上皮免疫系统差异？

免疫状态或免疫微环境差异？

肿瘤周围免疫浸润不同？

免疫负荷差异？POPLAR

肿瘤细胞内在表达（TC）和肿瘤浸润免疫细胞（IC）可预测

异质性、活检与治疗的间隙、原发与转移灶IHC方法抗体与染色cutoff值定义（表达细胞类型，表达部位：细胞表面、细胞内、基质，强度）、百分比（1%、5%、10%、50%），分布…当前第51页\共有63页\编于星期三\14点PD-L1表达以及PD-1/PD-L1抑制剂在NSCLC中的疗效JustinFG,etal.2015ASCO8012.1.GaronEB,et

al.NEnglJMed.2015May21;372(21):2018-28.;2.HerbstRS,etal.Nature.2014Nov27.575(7528):563-7.;3.GettingerSN,etal.JClinOncol.2015.Apr20.pii:JCO.2014.58.3708.;4.BrahmerJR,etal.JClinOncol.32.5s.2014(suppl.Abstr8021).;PembrolizumabMPDL3280AMEDI4736NivolumabORRPS=评分比例IC=免疫细胞*Cut-off值未报道抗体22C3(Dako)

SP142(Ventana)

18-8(Dako)

SP263(Ventana)评分PS肿瘤细胞免疫细胞IC肿瘤细胞肿瘤细胞PD-L1+（PS≥50%）PD-L1+（PS1-49%）PD-L1-(PS≤1%）所有患者所有患者所有患者所有患者PD-L1(-)*PD-L1(+)*IHC3+IHC2+IHC1+IHC0PD-L1+（PS≥5%）PD-L1-(PS＜5%）当前第52页\共有63页\编于星期三\14点当前第53页\共有63页\编于星期三\14点当前第54页\共有63页\编于星期三\14点当前第55页\共有63页\编于星期三\14点当前第56页