抗炎疫免药物

抗炎疫免药物1第一页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六提问（本章要求）掌握炎症和免疫的关系，并对抗炎和免疫调节二位一体的关系有深刻的理解。掌握抗炎免疫药物的分类、代表药，重点掌握非甾体抗炎免疫药物的研究进展、作用机制、临床应用和不良反应及其防治。了解疾病调修药在抗炎和免疫调节中的作用。掌握甾体抗炎免疫药物的作用机制、临床应用和不良反应及其防治。2第二页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六变态反应变态反应：是机体受抗原性物质刺激后引起的组织损伤或生理功能紊乱，属于异常或病理性的免疫反应。Ⅰ型--速发型（过敏反应）Ⅱ型--细胞毒型Ⅲ型--免疫复合型Ⅳ型--迟发型Ⅰ型变态反应是指机体再次接触抗原时引起的在数分钟至数小时内以出现急性炎症为特点的反应，俗称为过敏反应。能引起过敏反应的抗原成为过敏源。

Ⅱ型变态反应是由IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与作用下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应，又称为抗体依赖性细胞毒型变态反应Ⅲ型变态反应是由中等大小可溶性免疫复合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜后，通过激活补体和在血小板、嗜碱性、嗜中性粒细胞参与作用下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤。又称免疫复合物型变态反应

Ⅳ型变态反应是由效应T细胞与相应抗原作用后，引起的以单核细胞浸润和组织细胞损伤为主要特征的炎症反应。此型变态反应发生较慢，当机体再次接受相同抗原刺激后，通常需经24～72小时后可出现炎症反应，因此，又称迟发型变态反应。

3第三页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六第一节概述——

一、炎症与免疫是一个问题的两个方面致病因子（体内异细胞、有害微生异物、病毒、细菌）入侵机体，机体针对异物诱发一系例免疫应答于之对抗，结局两种力量在机体内对抗而统一，如生物活性介质作用于效应组织和器官，引起局部或全身过敏反应——主要抗炎治疗（传统）如发展为自身免疫反应对自身的组织和器官造成了损伤——主要免疫调节治疗（传统）4第四页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六第一节概述——

一、炎症与免疫是一个问题的两个方面

炎症免疫性疾病—哮喘、心血管疾病、系统性红斑狼疮、风湿性心脏病、类风湿性关节炎、器官移植、败血症等炎症细胞和炎症因子的产生和作用，体内各通路是各种炎症、免疫类疾病发病的一个重要环节，对炎症因子产生和作用通路的炎症物质抑制将有助于上述疾病的治疗。影响炎症免疫反应的药物是指对炎症免疫反应具有抑制、增强或调节作用的一类药物，又称抗炎免疫药，主要用于炎症免疫性疾病的治疗。关节痛类风湿关节炎强直性脊柱炎骨关节炎系统红斑性狼疮风温热风温心脏病..5第五页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六炎症和免疫在组织、细胞和分子水平上紧密联系是不可分割的，炎症和免疫反应两者互相重叠，又不可分割，将抗炎药和影响免疫功能的药物合称为抗炎免疫药。对于合理选用药物治疗炎症免疫性疾病具有重要的指导意义单独应用抗炎药或免疫增强药或免疫抑制药治疗炎症免疫性疾病的疗效均不理想，长期应用还可能加强病程进展。研究开发并应用既有抗炎活性又有免疫调节作用的药物是抗炎免疫药物的主要发展方向之一。第一节概述——

一、炎症与免疫是一个问题的两个方面6第六页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六第一节概述——

二、按药理作用特点将抗炎免疫药分为:１.非甾体抗炎免疫药(NSAIDs)：主要用于一些炎症免疫性疾病的对症治疗２.甾体抗炎免疫药(SAIDs)：即糖皮质激素有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。３.疾病调修药(DMDs)分为免疫抑制药、免疫增强药和免疫调节药，对炎症免疫性疾病具有治疗作用。疾病调修药中根据药物的性质不同又分为化学药物、中药和天然药物以及生物制剂等。新的分类方法7第七页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六SLE治疗的理念和方法

早期治疗规范治疗个体化治疗

控制病情完全缓解生活质量改善

缓解理念和策略药物和方法

免疫抑制剂激素其他治疗：HCQNSAIDs

植物药

8第八页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六第二节非甾体抗炎疫免药

概论

非甾体抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)是一类具有解热、止痛、抗炎、抗风湿作用的药物，化学结构和抗炎作用机理与肾上腺皮质激素类（甾体类）药不同9第九页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六引言发展历史药物分类作用机制和作用特征1.膜磷脂的代谢途径2.环氧酶（COX）的作用机制3.NSAIDs对COX的选择性作用4.对脂氧酶的影响5.对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用

临床应用及相关机制不良反应及其机制和预防措施COX理论研究进展第二节非甾体抗炎疫免药炎症、免疫类疾病不同通路

研究进展新的药理机制解释10第十页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六一、引言人类使用非甾体抗炎药（NSAIDs）已有100多年的历史；全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有7～10亿张NSAIDs处方。在中国，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二；NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25％。预防NSAIDs的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题！11第十一页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六二、（NSAIDs）发展历史1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟1860年：合成了水杨酸1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称

1960年：吲哚乙酸类药物—吲哚美辛上市1971年：JohnVane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶

12第十二页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了

塞来昔布——辉瑞公司的西乐葆罗非昔布——默沙东公司的万络

2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络

二、（NSAIDs）发展历史柳树皮→NSAID→COX-2抑制剂

COX理论→COX异构体理论→再认识13第十三页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六NSAID分类(根据化学结构)氟比洛芬凯纷14第十四页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六常用药物1899阿司匹林50年代吡唑酮类—保太松60年代吲哚乙酸类—消炎痛70年代丙酸类—布洛芬笨乙酸—双氯芬酸萘乙酸类—萘普生笨并噻嗪类—炎痛喜康、美洛昔康80年代烯醇酸类—美洛昔康萘基烷酮类—萘丁美酮磺酰笨胺类—尼美舒利90年代昔布类——塞来昔布15第十五页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六

胃肠道安全性问题

减低GI副反应方法肠溶片——阿司匹林、吲哚美辛、奥沙普秦（诺松）缓释剂——芬必得、双氯芬酸脂质微粒胶囊前体药：洛索洛芬钠（乐松）、阿西美辛、舒林酸（奇诺力）、萘普生复方剂型选择性COX-2抑制剂——美洛昔康、尼美舒利栓剂16第十六页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六1.膜磷脂的代谢途径2.环氧酶（COX）的作用机制

2.1

COX-1和COX-2的特性

2.2

COX-1与COX-2的结构差异

2.3

COX的具体作用机制3.NSAIDs对COX的选择性作用4.对脂氧酶（LOX）的影响5.对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用作用机制和作用特征17第十七页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六1.膜磷脂的代谢途径细胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS环内过氧化物PGG2PGH2PGF12血栓素TXA2磷脂酶A25-脂氧化酶NSAIDsCOX合成酶合成酶抑制血小板凝集舒张血管促进血小板凝集血管收缩PGE2PGF2支气管平滑肌舒张维持肾脏、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、维护胃黏膜使支气管平滑肌收缩发炎、疼痛LOX18第十八页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六1.膜磷脂的代谢途径前列腺素19第十九页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六COX-1和COX-2的特性COX的具体作用机制

COX-1与COX-2的结构差异非特异性COX抑制剂特异性COX抑制剂2.环氧酶（COX）的作用机制20第二十页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六COX是一个位于细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和COX-2；两者结构不同，氨基酸序列有60％的同源性；最近研究推测还存在其它的COX亚型,有7种COX同功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。COX-1和COX-2的特性2.环氧酶（COX）的作用机制21第二十一页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六2.环氧酶（COX）的作用机制

COX-1和COX-2的特性（变态反应）22第二十二页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六

花生四烯酸COX-1(基础性)COX-2(诱导性)(PGE2／PGI2)胃肠道(PGE2／PGI2)肾(TXA2)血小板(PGI2)内皮细胞

发炎部位

巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞软骨细胞

肠癌细胞(--)NSAID非甾体抗炎药前列腺素前列腺素2.环氧酶（COX）的作用机制

COX同功酶理论（1995年）糖皮质激素(封闭mRNA的表达)(--)COX-2特异性抑制剂X生理作用炎症反应细胞因子23第二十三页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六2.环氧酶（COX）的作用机制

COX的具体作用机制

COX-1与COX-2都有一个发夹状(hairpinshaped)结构，弯曲的顶端将两股连在一起，中间是一条狭长的亲水性通道。在催化PG合成时，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上释放出来，随即被吸入通道内，在发夹状的顶部发生扭转，插入两个氧原子，抽去一个自由基，构成PG结构中的五碳环，并转化为PGG2

与PGH2(附图)24第二十四页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六2.环氧酶（COX）的作用机制

COX-1与COX-2的结构差异COX-1与COX-2都在通道一侧的120位有一个极性较大，可与药物分子建立氢键结合的精氨酸残基。在通道另一侧的523

位，COX-1是一个异亮氨酸残基，COX-2则为缬氨酸残基。由于缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁留下了一点空隙，称为侧袋(sidepocket)

。具有某种特殊结构的药物分子可在此建立共价键结合。COX-2的通道开口要比COX-1稍宽一些，通道的末段比COX-1更具有柔性。25第二十五页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六2.环氧酶（COX）的作用机制COX-1和COX-2的结构COX-2COX-1C-端活性片断疏水【通道】N端523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的[侧袋][封闭]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有结构较小的氨酸(valine)让亲水的[侧袋]可以形成亲水的[侧袋]N端颉AdaptedfromKurumballetal,199626第二十六页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六2.环氧酶（COX）的作用机制非特异性COX抑制剂COX-2COX-1C-端活性片断疏水【通道】N端523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的[侧袋][封闭]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有结构较小的氨酸(valine)让亲水的[侧袋]可以形成亲水的[侧袋]N端颉AdaptedfromKurumballetal,1996非特异性COX抑制剂一般分子略小，易于通过COX-1或COX-2的开口进入通道，与120位的精氨酸残基建立氢键结合，从而竞争性地阻碍正常底物花生四烯酸的进入，使酶无从发挥催化作用。27第二十七页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六2.环氧酶（COX）的作用机制

特异性COX抑制剂特异性抑制剂由于带有一个刚性侧链，且整个分子较大，难以进入开口较小的COX-1通道，故而不能对其产生抑制作用。但此类药物仍能进入口径稍大，后段略有柔性的COX-2通道，不仅能与120位的精氨酸残基建立氢键，而且其带有特殊基团的侧链还能伸入523位缬氨酸旁的侧袋内，在此建立共价键结合，故而仍能对COX-2产生抑制作用。28第二十八页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六2.环氧酶（COX）的作用机制

非特异性COX抑制剂对COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬时发生的和可逆性的；

特异性COX-2抑制剂对酶的抑制作用是逐渐发展的(约需15～30min才能充分作用)，而且是不可逆的。29第二十九页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六3.NSAIDs对COX的选择性作用

NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理；

对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。30第三十页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六3.NSAIDs对COX的选择性作用

IC50（COX-2/COX-1）

将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值来表示；比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大；比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。

31第三十一页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六3.NSAIDs对COX的选择性作用

NSAIDs对COXⅠ和COXⅡ作用的比较（IC50：μmol·L-1）药物COXⅠCOXⅡCOXⅡ/COXⅠ吡罗昔康0.00150.906600阿司匹林1.6277.0173吲哚美辛0.0281.68068布洛芬4.872.815.16氟布洛芬0.0820.1021.25美洛昔康0.2140.1710.08双氯芬酸1.571.100.70萘普生9.55.00.58萘丁美酮7.01.00.143尼美舒利>100.07<0.07赛来昔布150.040.0027罗非昔布ࠠ0.0180.0015<0.0013氯美昔布

>300.007<0.0002

两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。32第三十二页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六

3.NSAIDs对COX的选择性作用

NSAIDs对COX-1和COX-2不同作用如下图所示

NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成减少致炎性PGs合成减少结构酶生理作用诱导酶，致炎作用解热、镇痛、抗炎等作用不良反应药物溃疡33第三十三页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六4.对脂氧酶（LOX）的影响前列腺素PGs生物合成减少花生四烯酸AA白三烯LTs的生成增多COXLOXNSAIDs抑制作用炎症反应当环氧酶通路抑制后,脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加。34第三十四页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六4.对脂氧酶（LOX）的影响35第三十五页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六5.对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用

NSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2和磷脂酶C以及超氧阴离子的生成；抑制中性粒细胞活化和T、B淋巴细胞增殖；抑制溶酶体酶和5－羟色胺的释放。36第三十六页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六抗炎、解热和镇痛解热作用

特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗉不同）机理：抑制PG合成有关。（PG是致热物质）镇痛作用中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。抗炎作用

PG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制PG合成达到抗炎作用。临床应用及相关机制37第三十七页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六其他方面的临床应用

对肿瘤的防治作用

脑和Aizheimer病

(Alzheimer’sdisease，AD)

防治心血管疾病COX理论再认识临床应用及相关机制38第三十八页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六（一）对肿瘤的防治作用

NSAIDs对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用与其他抗肿瘤药物有协同作用机制：抑制PGS的产生、诱导肿瘤细胞的凋亡

临床应用及相关机制从肿瘤细胞生物学、生物化学解释39第三十九页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六

（二）脑和Aizheimer病（Alzheimer’sdisease,AD）Alzheimer病为常见的老年性退行疾病，以识别、记忆功能衰退为主要症状的痴呆性疾病；主要病理变化是β-淀粉样蛋白的斑块沉着，后者能激活小胶质细胞，经脂多糖刺激COX-2高表达；

在病程早期COX-2的数量与β-淀粉样蛋白的沉着呈现相关，所以选择性COX-2抑制剂将在Alzheimer病的防治中占有一席之地；COX-2在大脑信号转导过程和某些基因调控也发挥着重要作用。临床应用及相关机制40第四十页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六（三）防治心血管疾病临床将阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防止心血管病的高凝状态。机制：阿司匹林同时抑制血小板和内皮细胞中的COX，当阿司匹林血浓度降低后，内皮细胞可继续合成新的COX，加以阿司匹林对内皮细胞的酶远不如血小板中的该酶敏感，所以采用小剂量阿司匹林可减少对内皮COX及PGI2的影响。临床应用及相关机制41第四十一页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六血小板膜磷脂PLA2AACOXNSAIDs大剂量TXA2PGI2

扩张血管抑制血小板聚集收缩血管促进血小板聚集

NSAIDs小剂量100mg/dCOX▬▬42第四十二页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六胃肠道损害肾损害肝损害变态反应其他不良反应不良反应及其机制和预防措施43第四十三页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六胃肠道损害临床表现：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化不良、食管炎及胶原性结肠炎。出血相关的高危因素,即:高龄、同时使用皮质激素、消化性溃疡病史、大剂量使用NSAIDs、胃肠道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等。每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约11万人，其中死亡1.6万人。不良反应及其机制和预防措施44第四十四页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六机制：主要是抑制前列腺素的合成

PG有保护粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的产生，减少氢离子反流以及改善粘膜复原的作用PG合成抑制又使血小板中血栓素A2生成减少，减少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受损出血白三烯与氧自由基可能参与NSAIDs相关的粘膜毒性NSAIDs一类弱酸性药物,在以非解离方式透入上皮细胞后,解离成离子形成为氢离子障(trappingofhydrogenion),加以内源性的酸、酶、胆盐等的参与,最终导致胃肠道粘膜损伤、溃疡、出血等并发症。不良反应及其机制和预防措施45第四十五页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六胃上皮组织PH7胃小凹粘液层HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶胃内PH1-2粘液层的厚度PH梯度碳酸氢盐分泌粘膜血流PG提供的保护作用正常胃肠道的保护机制46第四十六页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六

预防措施在使用NSAIDs时并用外源性PG类药物，如米索前列醇等；同时应用H2受体拮抗剂和胃粘膜保护剂如硫糖铝等；选用不良反应小的NSAIDs，可以用肠溶制剂代替常规制剂；开发和应用选择性抑制环氧化酶－2（COX-2）NSAIDs。不良反应及其机制和预防措施47第四十七页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六肾损害临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾衰和水肿。高危因素：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态(充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化)、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。不良反应及其机制和预防措施48第四十八页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六

临床使用注意合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物；

使用剂量不易过大，应个体化用药；用药过程中要监测肾功能，发现Ccr下降则立即停止用药。不良反应及其机制和预防措施49第四十九页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六肝损害

大多数NSAIDs可导致肝损害，从轻度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死。大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为1％－2％。不良反应及其机制和预防措施50第五十页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六

对乙酰氨基酚肝脏毒性的机制

对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素P450混合功能氧化酶代谢，转变成N－乙酰－对苯醌亚胺，当其大量产生而超越肝细胞解毒功能时，它就与肝细胞内许多重要的生物大分子结合，造成肝细胞功能紊乱。不良反应及其机制和预防措施51第五十一页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六变态反应主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘。哮喘症状：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反应的2/3，一般在用药后20min内出现，症状与一般哮喘相同，30－50岁中年人较易发生，女性多于男性，严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。不良反应及其机制和预防措施52第五十二页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六其他不良反应抑制血小板聚集，使出血时间延长，但只有阿司匹林引起不可逆反应；阿司匹林、氨基比林、对氨基水杨酸可致粒细胞减少；NSAIDs致血液系统不良反应的机制尚未阐明，可能由变态反应所致；多数NSAIDs引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等中枢神经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可致无菌性脑膜炎；其他如味觉异常，心动过速和高血压也有报道。不良反应及其机制和预防措施53第五十三页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六严格掌握NSAIDs的使用适应症和禁忌症,防止滥用,尽量避免不必要的大剂量长期使用；避免和糖皮质激素及抗凝剂同时使用,以免加重对胃肠道的损害及增加出血倾向；避免同时使用两种或更多种的NSAIDs；不良反应的预防54第五十四页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六根据病情不同,选择合适的剂量；举例：一次小剂量的阿司匹林或吲哚美辛就可使高热患者的体温下降,但如用于抗炎镇痛,就需要增加它们的剂量和疗程双氯芬酸和阿西美辛的镇痛剂量就可达到抗炎和解热作用NSAIDs具有共同的解热、镇痛、抗炎作用,但不同的药物这三种作用并非完全平行。

不良反应的预防55第五十五页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六根据药物特点及疾病,选用不良反应少的品种或剂型举例：布洛芬对上消化道的危险度较其它NSAIDs低50％,而吡罗昔康较其它NSAIDs高50％；对乙酰氨基酚对骨关节炎与低剂量布洛芬同样有效,但对胃肠道损害比布洛芬少,因此可用其代替布洛芬；肠溶阿司匹林或肠溶萘普生对胃肠道的损害较普通制剂轻,而其水杨酸或萘普生的血药浓度与普通制剂相似，因此必要时可用肠溶制剂代替普通制剂；可选用新一代NSAIDs即选择性COX-2抑制剂,它们的不良反应较少。不良反应的预防56第五十六页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六在NSAIDs用药前及用药后2周开始监测血浆肌酐,若肌酐≥2.0mg/dL,要停用NSAIDs；若用药前1.4≤血肌酐<2.0mg/dL，应密切注意监测，以防肾损害的发生；避免有消化性溃疡或NSAIDs相关性溃疡或出血的患者使用NSAIDs,如一定要用,需同时给予米索前列醇等外源性PG；不良反应的预防57第五十七页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六一氧化氮释放型非甾体抗炎药

主要机制：

1、一氧化氮(NO)能阻断经典NSAIDs产生的副作用，即NO在胃肠道能起到PGs相同的作用

2、激活生物体内可溶性鸟苷酸环化酶,升高细胞内鸟苷酸水平，从而产生多种生物效应。

拼合原理在NSAIDs上耦联一个能释放NO的部分，当药物进入体内后，立即释放出NO和NSAIDs，NO通过抑制嗜中性粒细胞聚集，增强粘膜血流量和粘液分泌以及减少自由基生成等四个方面减少胃肠道副作用。不良反应的预防58第五十八页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六

选择性COX-2/LOX双重抑制剂

生成PGs的花生四烯酸(AA)有两条代谢途径（如前所示①环氧合酶(COX)代谢途径，即AA在环氧合酶催化下经一系列转变代谢生成PGs；②脂氧酶(LOX)代谢途径，即AA在LOX的催化下，经一系列转变代谢生成白三(LTs)。AA的两条代谢途径中存在一定的平衡关系。即当COX的活性受到抑制时，LOX的活性增强，当LOX的活性受到抑制时，则有更多的AA进入COX代谢途径使PGs生成增加，结果都使炎症进一步发展，因而设计COX-2/LOX双重抑制剂可以达到协同消炎的目的。不良反应的预防新理论59第五十九页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六

提醒老年患者,NSAIDs对中枢神经系统的损害可引起精神恍惚和痴呆的症状,如出现后要及时调整剂量或停药！注意事项60第六十页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六[药理作用及临床应用]1．解热镇痛及抗风湿

常用剂量（0.5g）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方（APC、去痛片）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。

大剂量（3-5g）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一。2．抗血栓形成小剂量（50~100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心梗、脑血栓）

其机理：小剂量

TXA2↓

（血小板）、（血管内皮）PGI2↑（抗聚集）大剂量抑制血管内皮PG合成酶，PGI2↓（促聚集）阿司匹林（aspirin）又称乙酰水杨酸（acety1salicylicacid）61第六十一页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六3．其他最近报道，脑内COX-2过度表达与老年性痴呆有关，认为每天服用100mg对老年痴呆发生有阻遏作用。[不良反应]1．胃肠道反应最常见，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不适，恶心、呕吐，饭后服用，将药片嚼碎可减轻，抗风湿剂量（高浓度）可刺激延脑催吐化学感受区（CTZ）也可致恶心、呕吐。

PGs对胃粘膜有保护作用，抑制PGs合成可诱发溃疡病，故溃疡病患者禁用。阿司匹林（aspirin）又称乙酰水杨酸（acety1salicylicacid）62第六十二页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六2．凝血障碍

本药一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能，使出血时间延长。大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原（Vitk对抗）。3．过敏反应少数患者可出现荨麻疹，皮肤粘膜过敏反应，罕见“阿司匹林哮喘”是由于抑制了环氧酶途径，使脂氧酶途径加强，白三烯生成过多所致。4．水杨酸反应剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应，是水杨酸中毒的表现。应立即停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。5．瑞夷(Reye)综合征国外报道，病毒感染伴发热的儿童或青少年服用阿司匹林有发生Reye综合症危险，表现严重肝功能不良合并脑病，虽少见，但可致死，宜慎用。阿司匹林（aspirin）又称乙酰水杨酸（acety1salicylicacid）63第六十三页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六对血小板聚集的影响阿司匹林可区别的抑制血小板合成TXA2，而不抑制血管内皮细胞合成PGI2。血小板环氧酶被乙酰化后永久失去功能，不能合成TXA2。而血管内皮细胞具有再生环氧合酶的能力64第六十四页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六1.药理作用①本品抑制花生四烯酸代谢中的COX，减少PGs的合成，具有抗炎、解热、镇痛作用，并影响血小板的功能。②其抗炎作用是阿司匹林的55倍，镇痛作用是阿司匹林的7倍，解热作用是阿司匹林的22倍。2.临床应用①临床主要用于治疗RA、OA，强直性脊椎炎、各种类型的风湿性肌腱炎、肩关节炎等，疗效良好。②对各种疾病引起的疼痛(如痛风、手术后疼痛及产后子宫瘤等)及发热也有良好的缓解作用。③对于患有贫血、胃肠系统疾病及其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等药的病人试用萘普生常获满意疗效萘普生(naproxen）,甲氧萘丙酸，methoxypropiocin)65第六十五页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六

作用特点：具有解热镇痛作用，几无消炎抗风湿作用。本品为非处方药，是很多感冒药的配伍成分（散利痛、必理通），常用剂量较安全，但若剂量过大或伴肝功能不良患者应用可致肝损伤，甚至急性中毒性肝坏死。

对乙酰氨基酚（acetaminophen），又名扑热息痛（paracetamol）66第六十六页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六特点

具有较好抗炎、解热、镇痛作用，因其胃肠道反应较轻，易于耐受而较常用。常用于镇痛

布洛芬（ibuprofen），芬必得美洛昔康（meloxicam）莫比可对COX-2具有选择性抑制作用，其抗炎作用强而副作用小。尼美舒利(nimesulide)特点

是一新型非甾体抗炎药，具有较高的选择性抑制COX-2的作用，抗炎作用强而副作用小，常用于类风湿关节炎和骨关节炎等。书P485-48767第六十七页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六COX理论研究进展

选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究注意事项选择性COX-2抑制剂对胃肠道的安全性只是相对的！68第六十八页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六COX理论的最初认识与新进展1996年：现在：COX-1和COX-2的功能重叠69第六十九页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六选择性COX-2抑制剂和心血管事件的相关性

非甾体类抗炎药（NSAIDs）在心血管方面安全性的评价也越来越引起重视，现在研究发现NSAIDs特别是特异性环氧合酶COX-2抑制剂能显著增加心血管事件(血栓事件、充血性心力衰竭、高血压、心肌梗死、严重的冠心病)的发病率。COX理论研究进展

选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究罗非昔布和塞来昔布在心血管安全性上存在显著的差异！70第七十页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六

选择性COX-2抑制剂和心血管事件的相关性

可能的作用机制COX-2特异性抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出现促凝现象；相反，由于减少了具有扩张作用的PGI2的产生，COX-2选择性或特异性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。COX理论研究进展

选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究71第七十一页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六2004年9月30日，美国默沙东公司对外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌药物“万络”（罗非昔布）实施全球召回。72第七十二页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六研究表明，COX-1也参与炎症反应，而COX-2对维持肾脏功能有重要意义；COX-2还发挥着别的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱断裂的修复、心脏的血液供应等，阻断COX-2有可能引起一些意想不到的副反应。不能简单地用“好”和“坏”来判断COX-1和COX-2！COX理论研究进展

选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究非甾体抗炎药的对疾病研发上，“路漫漫其修远兮”，还要继续“上下求索”！73第七十三页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六COX理论研究进展

非甾体抗炎药分类（1999年）1999年国际“环氧化酶抑制剂”的学术会议对NSAIDs提出新的分类方法倾向性COX-1抑制剂：小剂量阿司匹林（用于防治心脑血管病）非倾向性COX抑制剂：布洛芬（芬必得）、双氯芬酸等倾向性COX-2抑制剂：萘丁美酮（瑞力芬）、美洛昔康、尼美舒利等特异性COX-2抑制剂：罗非昔布、塞来昔布74第七十四页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六COX理论研究进展

非甾体抗炎药分类倾向性COX-2抑制剂：指在治疗剂量时，对COX-2的抑制作用明显大于COX-1

在较大剂量时对COX-1也有抑制作用特异性COX-2抑制剂在最大剂量时也不会对COX-1抑制75第七十五页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六举例：对血小板聚集的影响阿司匹林和非倾向性COX抑制剂明显抑制COX-1，而导致出血倾向特异性COX-2抑制剂解决了出血倾向，但心脑血管病的安全性受到质疑倾向性COX-2抑制剂显得更有优势76第七十六页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六免疫抑制剂

(immunosuppressiveagents,ISA)

免疫增强剂（immunopotentiatingagents,IPA）免疫调节剂—雷公藤总苷、白芍总苷（TGP）

第3节疾病调修药77第七十七页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六1.系统性红斑狼疮（systemiclupuserythe-matosus,SLE)是一种是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病，其发病率：美国14.6-122/10万人我国70/10万人黑人及亚裔人群发病率高于欧美人78第七十八页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六特点累及多系统、多脏器皮肤、肾脏、血液、神经系统等具有多种自身抗体多见于生育年龄女性，男女之比约为

1:7-1:9发病年龄高峰

15-45岁79第七十九页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六全身症状：发热、疲倦、体重下降等皮肤黏膜：80％患者在病程中出现皮疹颊部蝶形红斑，最具特征性盘状红斑指掌部或甲周红斑蝶形红斑掌部红斑常见临床表现80第八十页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六重要脏器累及表现狼疮肾炎（lupusnephritis,LN)：50-70%的SLE患者病程中会出现临床肾脏受累；表现为蛋白尿、血尿、管型尿，乃至肾功能衰竭；LN对预后影响甚大，肾功能衰竭是SLE主要死亡原因之一神经精神狼疮（neuropsychiatriclupus，NP）血液系统表现：贫血\白细胞减少\血小板减少免疫异常：抗核抗体谱抗磷脂抗体抗组织细胞抗体补体低下81第八十一页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六重要脏器累及表现心脏表现：可单独或同时累及心包、心肌、心内膜、冠状动脉和传导组织。心包炎多见。肺部表现：胸膜炎，如合并胸腔积液其性质多为渗出性；肺间质性病变消化系统表现：肠系膜血管炎、急性胰腺炎、蛋白丢失性肠炎、肝损害等其他：眼部受累、继发性干燥综合征等82第八十二页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六SLE的治疗一般治疗：包括宣教及对症治疗药物治疗轻型SLE的药物治疗中度活动型SLE的治疗重型SLE的药物治疗狼疮危象的治疗其它治疗妊娠生育83第八十三页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六2.药物治疗无根治方法，但恰当的治疗可以使大多数患者达到病情缓解。强调早期诊断和早期治疗，以避免或延缓不可逆的组织脏器的病理损害。应根据病情的轻重程度，掌握好治疗的风险与效益之比。84第八十四页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六（1）轻型SLE的药物治疗NSAIDs：可用于控制关节炎抗疟药：可控制皮疹及减轻光过敏，如常用氯喹0.25gqd或羟氯喹0.2qd~bid沙利度胺：对抗疟药不敏感的顽固性皮损可选择，常用量50~100mg/d，应注意消化道溃疡、出血，肾和肝功能等方面的不良反应是眼底病变。用药超过6个月者，应每半年检查眼底1年内有生育意向的患者忌用85第八十五页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六（1）轻型SLE的药物治疗激素类外用药：可短期局部应用以治疗皮疹小剂量激素：（泼尼松≤10mgqd）可减轻症状权衡利弊，必要时可用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等免疫抑制剂。脸部应尽量避免使用强效激素类外用药，一旦使用．不应超过l周86第八十六页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六（2）中度活动型SLE的治疗个体化糖皮质激素治疗是必要的，通常泼尼松剂量0.5~1mg·kg-1·d-1需要联用其他免疫抑制剂甲氨蝶呤硫唑嘌呤为二氢叶酸还原酶拮抗剂，通过抑制核酸的合成发挥细胞毒作用为嘌呤类似物，可通过抑制DNA合成发挥淋巴细胞的细胞毒作用87第八十七页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六（3）重型SLE的药物治疗分2个阶段诱导阶段目的在于迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完全缓解，但应注意过分免疫抑制诱发的并发症，尤其是感染。巩固治疗88第八十八页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六（3）重型SLE的药物治疗常用药物——不同作用靶点、不同用法用量

糖皮质激素环磷酰胺霉酚酸酯环孢素主要作用于S期的细胞周期非特异性烷化剂，通过影响DNA合成发挥细胞毒作用为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，可抑制嘌呤从头合成途径，从而抑制淋巴细胞活化。可特异性抑制T淋巴细胞产生白细胞介素(IL)-2，发挥选择性的细胞免疫抑制作用，是一种非细胞毒免疫抑制剂。89第八十九页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六（4）狼疮危象的治疗通常需要大剂量甲泼尼龙冲击治疗；甲泼尼龙500～1000mg，qd。3天为一疗程，疗程间隔期5~30天，间隔期需服泼尼松0.5~1mg·kg-1·d-1

甲泼尼龙冲击疗法只能解决急性期的症状，疗效不能持久．必须与其他免疫抑制剂，如环磷酰胺冲击疗法配合使用，否则病情容易反复。密切观察有无感染发生。后继的治疗可按照重型SLE的原则，继续诱导缓解和维持巩固治疗。90第九十页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六

环孢素(cyclosporinA)

环孢素对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有较高的选择性抑制作用。主要抑制T细胞，作用于T细胞活化的早期。对急性炎症模型无抗炎作用。但具抗慢性炎症作用临床应用于器官移植及自身免疫性疾病不良反应：肝肾损害、继发感染、淋巴瘤等书P496-498TDM监测91第九十一页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六

来氟米特(1eflunomide，LFM)，爱若华来氟米特对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用。来氟米特口服吸收后在肝脏和肠壁内迅速打开异嗯唑环转化为活性代谢物A771726，A771726能抑制增生分裂细胞的二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的活性从而阻断嘧啶的从头合成途径，影响嘧啶的合成，使增生活跃的细胞(如T、B淋巴细胞等)受到抑制，减少免疫球蛋白的产生，但不影响活淋巴细胞的细胞数和蛋白质浓度。来氟米特对酪酸激酶的活性有抑制作用，影响细胞间的信息传导，减少细胞粘附。92第九十二页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六临床应用于治疗RA、器官移植及其他自身免疫性疾病（SLE等）主要不良反应有：皮疹、一过性转氨酶升高和白细胞下降、可逆性脱发、胃肠道反应等。肾脏损害的患者使用要慎重；对来氟米特及其代谢物过敏的患者禁用，孕妇、哺乳期妇女不得使用来氟米特，育龄期妇女在使用来氟米特时要采取可靠的避孕措施。

来氟米特(1eflunomide，LFM)，爱若华93第九十三页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六

卡介苗(bacilluscallmetteguerin，BCG)

BCG是牛结核杆菌的减毒活菌苗，有免疫佐剂作用，即增强与其合用的各种抗原的免疫原性，加速诱导免疫应答，提高细胞和体液免疫水平。尚能刺激多种免疫细胞，如巨噬细胞、T细胞、B细胞、K细胞和NK细胞，从而增强机体的非特异性免疫。有一定抗癌作用，但机制尚未阐明。用于肿瘤的辅助治疗，防治感冒、支气管哮喘和慢性支气管炎不良反应较多见，其发生率和严重程度与剂量、给药方式、以往免疫治疗的次数和BCG制剂质量等皆有关。94第九十四页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六

细胞因子（cytokines，CK）细胞因子一般是指由活细胞分泌的具有生物活性的多肽／蛋白产物。它们的生物活性广泛。按产生来源可分为淋巴因子和单核因子两类。

干扰素（interferon，IFN)白细胞介素-2(interleukin-2，IL-2)抗TNF单抗白细胞介素1受体拮抗剂(interleukinlreceptorantagonist，IL-Ira)95第九十五页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六

雷公藤总苷(terygiumwilfordiimultiglycoside,TWM)具有抗炎作用和免疫抑制作用。风湿关节炎、系统性红斑狼疮、肾脏疾病（肾炎、肾病综合征、肾小球疾病等）、其他疾病（重症肌无力、皮肌炎、银屑病等）。不良反应主要有皮肤过敏反应、心血管系统不良反应、消化系统反应、造血系统反应、神经系统不良反应、生殖系统不良反应、肝肾不良反应；其他不良反应如还可引起脱发、色素沉着、腰痛等。免疫调节剂96第九十六页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六

青藤碱(sinomenine)从青风藤中提出的生物碱单体，有较强的抗炎镇痛作用及免疫抑制作用。治疗RA、OA等自身免疫性疾病及器官移植

白芍总苷（TGP）帕夫林治疗RA、OA等自身免疫性疾病97第九十七页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六包括天然和合成的糖皮质激素类药物，有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用，几乎无直接解热和镇痛作用。主要用于自身免疫病、严重毒血症、炎症后遗症、过敏性疾病等治疗。能从多个环节影响炎症和免疫过程。临床常用：氢化可的松、泼尼松(强的松)、泼尼松龙、地塞米松和倍他米松等。书P506表第4节甾体抗炎免疫药98第九十八页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六

花生四烯酸COX-1(基础性)COX-2(诱导性)(PGE2／PGI2)胃肠道(PGE2／PGI2)肾(TXA2)血小板(PGI2)内皮细胞

发炎部位

巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞软骨细胞

肠癌细胞(--)NSAID非甾体抗炎药前列腺素前列腺素2.环氧酶（COX）的作用机制

COX同功酶理论（1995年）糖皮质激素(封闭mRNA的表达)(--)COX-2特异性抑制剂X生理作用炎症反应细胞因子99第九十九页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六

糖皮质激素生理效应：糖代谢能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其机制为促进糖异生、减慢葡萄糖分解和利用。蛋白质代谢促进淋巴和皮肤等的蛋白质分解，抑制蛋白质的合成。脂肪代谢促进脂肪分解，抑制其合成。水和电解质代谢也有较弱的盐皮质激素的作用，能潴钠排钾。100第一百页，共一百一十三页，编辑于2023年，星期六药理效应：抗炎作用