《药剂学》12 固体制剂-2

第十二章固体制剂-2胶囊剂、滴丸和膜剂2掌握：片剂包衣的目的和种类；包糖衣和包薄膜衣的材料与工序；熟悉：包衣方法；了解：包衣过程中可能出现的问题；回顾3学习要点：1、掌握胶囊剂的含义、特点和分类；2、熟悉胶囊剂的制备方法（软、硬胶囊）、质量检查与包装储存；3、熟悉滴丸的含义、特点与制备方法；4、熟悉膜剂的含义、特点、常用成膜材料和制备方法；5、了解肠溶胶囊剂含义。4第一节胶囊剂562012年4月11日，中国“毒胶囊壳”事件曝光。4月21日，郑州郑上路的一段排污明渠内，一夜之间出现大量空心胶囊，300余米的渠沟被各色胶囊堆积成了“彩虹河”。一些胶囊已随水流而下，渠水被染成蓝绿色。附近民众表示，附近没有制药厂，可能是小作坊偷偷生产药品。7河北阜城学洋明胶厂涉嫌纵火的犯罪嫌疑人刘爱国已于2012年4月19日晚被抓捕归案，指使刘爱国销毁证据的原阜城县王集乡人大主席宋江新和学洋明胶厂销售经理宋训杰均已被刑事拘留。2012年4月23日继浙江华星胶囊厂、卓康胶囊厂和新大中山胶囊有限公司被吊销药品生产许可证后，昨天国家食品药品监督管理局又通报，浙江创始胶囊有限公司、浙江林峰胶囊有限公司存在严重违法违规行为，他们已责成地方管理部门吊销了这两家胶囊企业的药品生产许可证。媒体前天报道，又发现两家铬超标的空心胶囊原料供应商：浙江台州市天台县宏力胶囊厂和浙江新昌县天林胶囊厂。针对铬超标药用胶囊事件，公安机关已立案7起，依法逮捕犯罪嫌疑人9名，刑事拘留45人，查封非法生产线80条，查扣用工业明胶生产的胶囊7700余万粒。8央视主持赵普曝明胶内幕后荧屏消失。老酸奶和果冻、阿胶、工业明胶、胶囊。当你不经意扔掉了自己的破皮鞋后，过几天它就到了你的肚子里。如果你哪天生病想吃胶囊，请舔一下自己的皮鞋；如果你哪天想吃果冻，请舔一下自己的皮鞋；如果你那天想吃酸奶，请舔一下自己的皮鞋。9第一节配方制备工艺质量检查概述举例胶囊剂10一、概述胶囊剂（Capsules）系指将药物（或药物与辅料的混合物）填装于空心硬质胶囊壳或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂。囊壳材料：都是明胶、甘油、水以及其它的药用材料，但各成分的比例不尽相同，制备方法也不同。（一）胶囊剂的概念和特点11胶囊剂特点：①能掩盖药物不良嗅味、提高稳定性；②药物在体内起效快，生物利用度较高；③液态药物固体剂型化；④可延缓药物的释放和定位释药：若填充的药物是水溶液或稀乙醇溶液，会使囊壁溶化；若填充风化性药物，可使囊壁软化；若填充吸湿性很强的药物，可使囊壁脆裂。由于胶囊壳溶化后，局部药量很大，因此易溶性的刺激性药物也不宜制成胶囊剂。12（二）胶囊剂的分类①硬胶囊剂（Hardcapsules）是将药物或加适当的辅料（也可不加）制成均匀的粉末、颗粒、小片或小丸等填装于空心硬胶囊中制成。②软胶囊剂（Softcapsules）是将药物溶于适当辅料中，再用压制法（或滴制法）使之密封于球形或橄榄形的软质胶囊中。③缓释胶囊（Sustainedreleasecapsules）系指在水中或规定的释放介质中缓慢地非恒速释放药物的胶囊剂。④控释胶囊（Controlledreleasecapsules）系指在水中或规定的释放介质中缓慢地恒速或接近恒速释放药物的胶囊剂。⑤肠溶胶囊剂（Entericcapsules）硬胶囊剂或软胶囊剂中的一种，只是在囊壳中加入了特殊的药用高分子材料或经特殊处理，它在胃液中不溶解，仅在肠液中崩解溶化而释放出活性成份，称为肠溶胶囊剂。1313

硬胶囊剂的制备：（一）空胶囊的制备（二）药物的填充（三）胶囊的封口（四）检验与包装肠溶胶囊剂的制备：软胶囊剂的制备：硬胶囊剂胶囊壳的变性1.压制法2.滴制法二、硬胶囊剂的制备14二、硬胶囊剂的制备

1.空胶囊的制备

（1）空胶囊的组成：明胶是空胶囊的主要成囊材料，是由骨、皮水解而制得的（由酸水解制得的明胶称为A型明胶，等电点pH7～9；由碱水解制得的明胶称为B型明胶，等电点pH4.7～5.2）；

以骨骼为原料制得的骨明胶，质地坚硬，性脆且透明度差；以猪皮为原料制得的猪皮明胶，富有可塑性，透明度很好。为兼顾囊壳的强度和塑性，采用骨、皮混合胶较为理想。（一）空胶囊的制备15二、硬胶囊剂的制备（一）空胶囊的制备为增加韧性与可塑性，一般加入增塑剂如甘油、山梨醇、CMC－Na、HPC、油酸酰胺磺酸钠等；为减小流动性、增加胶冻力，可加入增稠剂琼脂等；对光敏感药物，可加遮光剂二氧化钛（2%～3%）；为美观和便于识别，加食用色素等着色剂；为防止霉变，可加防腐剂尼泊金等。1616

增塑：保持弹性、柔软性保湿：防碎裂原料：骨胶－硬、脆，透明度差皮胶－可塑性、透明度好制法：酸法水解(A型)－pH8~9碱法水解(B型)－pH4~5空胶囊壳的组成空胶囊囊材主要材料其他材料主料增塑剂明胶甘油着色剂防腐剂遮光剂芳香剂食用色素尼泊金类二氧化钛食用香料明胶、增塑剂、水分三者的比例决定了胶囊壳的硬度、柔韧性17（2）空胶囊制备工艺

溶胶→蘸胶（制坯）→干燥→拔壳→切割→整理。一般由自动化生产线完成。生产环境洁净度应达10000级，温度10℃～25℃，相对湿度35%～45%。为了便于识别，空胶囊壳上还可用食用油墨印字。18空胶囊制备工艺流程－－栓模法干燥室增塑剂防腐剂着色剂遮光剂冷风溶胶蘸胶制胚干燥脱模切割整理19自制的胶囊壳20图1

不同致孔剂制备得到的渗透泵胶囊剂的药物释放曲线：（a）PVP-K30作致孔剂；（b）PEG-4000作致孔剂；（c）PEG-2000作致孔剂（n=4，MEAN±SD）21胶囊壳表面形态特征取释药前、后胶囊壳，充分干燥，在真空条件下喷金，置于扫描电镜下观察其表面结构。Figure6PictureofSEMwith30％PEG-2000asporogenicagents：（a）beforerelease（×400)；（b）afterrelease（×400）；（c）afterrelease（×100）；（d）afterrelease（×1000）（a）（b）（c）（d）22不同规格胶囊壳的填充容积规格00000012345容积(ml)1.420.950.750.550.400.300.250.15（3）空胶囊的规格230#1#2#3#4#不同型号的胶囊壳243.空胶囊的规格和质量要求8种规格：000/00/0/1/2/3/4/5，常用0/1/2/3规格标准：帽－外径、长度，体－外径、长度，全长，壁厚7.657.3311.0518.6921.500.12帽节体节胶囊壳的选择类型选择：普通型、锁口型；规格选择原则----根据药物剂量所占容积选择最小的型号25（1）物料的处理与填充

若纯药物粉碎至适宜粒度就能满足硬胶囊剂的填充要求，即可直接填充，但多数药物由于流动性差等方面的原因，均需加一定的稀释剂、润滑剂等辅料才能形成满足填充（或临床用药）的要求；一般可加入蔗糖、乳糖、微晶纤维素、改性淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、HPC等改善物料的流动性或避免分层；也可加入辅料制成颗粒后进行填充。3.填充物料的制备、填充与封口26第二节胶囊剂的制备

药物的填充环境：温度25C，相对湿度40%；填充方法：手工填充(一般手工填充、硬胶囊分装器)机械填充(硬胶囊药物填充机)27

胶囊板填充：28胶囊板填充过程：硬胶囊分装器分装原理示意图29硬胶囊剂填充成型机全封闭自动硬胶囊药物填充机30供给排列校准方向填充套合排出硬胶囊药物填充机工序流程示意图31硬胶囊药物填充机的药物填充方式自由流动方式螺旋转压方式填充管压块填充方式活塞上下往复压入方式32（2）胶囊的套合、封口目的－防止脱节、漏药(锁口型无需封口)

材料－明胶液(与空胶囊组成相同)方法明胶液温度50C涂于帽节与体节套合处缝隙封口后烘干胶囊剂制备过程中容易出现的质量问题：1.装量差异超限2.吸潮33（三）软胶囊剂的制备

1.影响软胶囊成形的因素

（1）囊壁组成的影响：软胶囊的囊壳是由明胶、增塑剂、水三者所构成的，其重量比例通常是，干明胶：干增塑剂：水=1：0.4～0.6：1（常用的增塑剂有甘油、山梨醇或二者的混合物）。

软胶囊的囊壁具有可塑性与弹性是软胶囊剂的特点，也是该剂型成立的基础。在软胶囊的制备中以及在放置过程中仅仅是水分的损失。34

（2）所包药物与附加剂对软胶囊剂质量的影响

由于软质囊材以明胶为主，因此对蛋白质性质无影响的药物和附加剂均可填充，如各种油类和液体药物、药物溶液、混悬液和固体物。

但应注意：液体药物若含水5%或为水溶性、挥发性、小分子有机物，如乙醇、酮、酸、酯等，能使囊材软化或溶解；醛可使明胶变性，因此，均不宜制成软胶囊。液态药物pH以2.5～7.5为宜，否则易使明胶水解或变性，导致泄漏或影响崩解和溶出，可选用磷酸盐、乳酸盐等缓冲液调整。35

（3）所包药物为混悬液时对胶囊大小的影响

软胶囊剂多为固体药物粉末混悬在油性或非油性（PEG400等）液体介质中包制而成为便于成型，一般要求尽可能小一些。362.软胶囊剂的制备方法

（1）滴制法滴制法由具双层喷头的滴丸机完成。以明胶为主的软质囊材（一般称为胶液）与被包药液，分别在双层喷头的外层与内层以不同速度喷出，使定量的胶液将定量的药液包裹后，滴入与胶液不相混溶的冷却液中，由于表面张力作用使之形成球形，并逐渐冷却、凝固成软胶囊。如常见的鱼肝油胶丸等。滴制中，胶液、药液的温度、喷头的大小、滴制速度、冷却液的温度等因素均会影响软胶囊的质量。37软胶囊(胶丸)滴制法生产过程示意

滴丸机38压制法是将胶液制成厚薄均匀的胶片，再将药液置于两个胶片之间，用钢板模或旋转模压制软胶囊的一种方法；目前生产上主要采用旋转模压法，模具的形状可为椭圆形、球形或其它形状。2.

压制法39

自动旋转轧囊机旋转模压示意图

软胶囊生产线设备40（三）肠溶胶囊剂的制备用途防止刺激性药物对胃的刺激性肠道定位给药类型硬胶囊或软胶囊制法甲醛与胶囊直接作用胶囊包肠溶衣法40

41甲醛与胶囊直接作用：产品质量不稳定，少用甲醛蒸气胶囊剂(已封装)RCOO-NH3+明胶甲醛明胶

(失去-NH3+，保留-COO-)甲醛不溶于胃的酸性环境可溶于肠的酸性环境影响因素：甲醛浓度及接触时间贮存时间42胶囊包衣法硬胶囊在空胶囊外用肠溶材料包衣包衣材料：肠溶性材料(CAP和EudragitL、S)包衣方法：沸腾床用PVP作底衣可改善“脱壳”

优点：成品性质稳定，质量好软胶囊对胶囊的囊材有特殊要求直接在软胶囊外包衣43三、胶囊剂的质量检查与包装贮存（一）质量检查1.外观2.装量差异3.崩解时限：硬胶囊在30min内全部崩解，软胶囊在1h内全部崩解。44一般来说，高温、高湿（相对湿度＞60%）对胶囊剂可产生不良的影响，不仅会使胶囊吸湿、软化、变粘、膨胀、内容物结团，而且会造成微生物滋生。因此，一般应选用密封性能良好的玻璃容器、透湿系数小的塑料容器和泡罩式包装，在<25℃、相对湿度<60%的干燥阴凉处，密闭贮藏。（二）包装与储存45第二节滴丸剂和膜剂常用基质（配方）制备工艺质量检查概述滴丸剂配方制备工艺概述膜剂46（一）概念与特点

滴丸剂：系指固体或液体药物与适当物质（一般称为基质加）加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中、收缩冷凝而制成的小丸状制剂，主要供口服使用。①设备简单、操作方便、利于劳动保护，工艺周期短、生产率高；②工艺条件易于控制，质量稳定；③基质容纳液态药物量大，故可使液态药物固化；④用固体分散技术制备的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特点；⑤发展了耳、眼科用药新剂型，可起延效作用。特点：

47（二）常用基质1.水溶性基质：PEG类，肥皂类等；2.脂溶性基质：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等。48（三）制备方法滴丸剂的一般制备工艺流程：

药物+基质→混悬或熔融→滴制→冷却→洗丸→干燥→选丸→质检→分装49滴丸机设备滴丸流水线50（一）概述

膜剂：是指药物溶解或均匀分散于成膜材料中加工成的薄膜制剂。特点：优点：工艺简单，生产中没有粉末飞扬；成膜材料较其它剂型用量小；含量准确；稳定性好；吸收快；膜剂体积小，质量轻，应用、携带及运输方便；采用不同的成膜材