生殖免疫学书稿已卵巢功能早衰

第章功能早功能早衰(prematureovarianfailure,POF)可能是一种多因素引起的综合征。1950年Arias第一个将此类称为“过早绝经”。1967年Moraes-Ruehsen与Jones首次提出了POF的定义：后、40岁前发生的非生理性，伴有潮热、或继发不育和萎缩等。1994年世界卫生组织提出早绝经的理想定义应当是：发生绝经的低来说,就是衰竭早于所研究人群平均绝经两个标准差。因此早衰实为早绝岁之前,伴有刺激素（FSH）水平升高和雌激素（E2）水平下降，不一致之处在于是否包括及和异常等性发育问题。对POF的认识也有了很多转 性在40岁以前出现至少4个月以上,并有2次或2次以上FSH>40U/L，不规则、不孕或不，几年后进入围绝经状态。患者的内无细胞或虽有原始,但对促激素无反应,表现为雌激素水平低下,而促激素浓度升高。近年来研激素性(hypergonadotropicamenorrhea)或高促激素性功能低下症(hypergonadotropichypogonadism)。内於等986例继发性患者中，早衰者92例，占9.33%。有POF或即将出现POF。性者中约20%～25%有高促激素性。许多妇女最初表现为过稀，诱导治疗无效，数年后出现和促激素水平上升，POF是导致的卵细胞数量减少、闭锁加速或功能被破坏。参 早衰 腺，可引早。Mer和ae也发现腺如萎缩，缺如自1968年rvn提出O免疫功异常是O常的原因约占2%。越越多的支持O是一O血循环中在原的抗；③患组中淋巴细胞浆细胞润；④他临发现，5%～30%的POF患者同时患有其他自身免疫性疾病，以桥本氏甲状腺（SLE）、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、突发性血小板减少性紫癜等，rvne等(968年OAdd’O患者中2%10合并有性慢肾上腺质能减退症Add’sdsas，ADD8～14A病，女多见。前研究明，性D多由自免疫功异常所，且ADauouepoyganduarsynroe，ASASD和O。OASAS患者的0%。Ⅱ型AS2%%O表现。O(syecupusryheaossSL)OSLE和核抗体风湿性子的阳高于正常群，而性LE患血清抗体anovrananbodyAA)阳性率84%SL是一种要累及龄女性的自身疫性疾，女性和LE的之比约为∶1。鼠LE模证LESE解能衰竭SE发作影响，Mo等进行血低雌激状态是可以保患者避免SE发的试验选择54低于5岁的女性LE者，予磷酰胺1g～2g4～25SL疾病活指数SLDA)自抗体类型环磷酰治疗3～1个月后，54患者中1例出现，用环磷胺持续1个多月环磷酰治后20～2414H、H和E8510±118UL(后>30UL、5417±13UL(>16U)和30poL(正常期3～134poL，期440～376poL、期5～95poL)，证为能衰竭伴低雌激素症。将受环磷胺治疗功衰者和无功能衰者(者)进行比较现，前明大于后，但疾病、表以及自抗体的型LEA15.6±12，17.7±0.，=0.168.±0.8和78±0.5=0.68204±年时功能衰竭患者的病情较有者更稳定，严重发作(平均值分别为0.014和0.075自Vallton(1966)首次在POF妇中找到抗抗体后，人们开始注意到免疫学因素对功能的影响。近年来，越来越多的研究表明免疫系统直接或间接地参与了的发育和闭锁，影响着的功能。抗原成分有颗粒细胞、细胞、透明带AOAb，这可能与清除体内衰老组织细胞有关。免疫细胞异常引起的损伤或细胞入血可自身免疫反应，导致AOAb产生增多或产生新的异常AOAb，作用于上述抗原的特异性靶细胞，进一步引起过度的抗原抗体反应，导致细胞的病理性损伤，使过度闭锁，从而影响生殖内分泌功能，最终发生POF及不孕。透明带的生，从而降低的生殖内分泌功能。Luborsk等检测O患抗体(OA)阳率53%，照人群仅7%。Hoes等检测6例继发患者发现，抗阳性率为16.%抗透明抗体阳性率为23.%3.%8.3，抗黄8.3SHHshuka等测定2例OAA30岁的O患者AA7%１．抗体(antiovarianantibody，AOAb) AoAb是一种以内细胞、颗粒细胞等的胞浆成分为靶抗原的自身抗体，损伤和抗原释放都可以是产生抗患者中有AOAb出现,且细胞和颗粒细胞是Ab的特殊Ag。Hock等发现，正常妇清中AOAb水平为(1.30±0.72)×103U/L；POF患者中AOAb达(6.80±1.91)×模型基础上测定血AOA和T细胞亚群变化，结果自身免疫性功能小鼠AOA阳性，并导致组织病理性损伤，使产生减少，率降低。黄邱朝等检测了30例正常妇女(对照组)和30例POF患者(POF组)中的AOAb水平，结果发现，AOAb阳性率为70.0%，POF组AOAb水平为6.80±1.91kU/L，对照组中AOAb水平为1.39±0.72kU/L,两组相比差异有极显著性(P<0.01)。首都医学附属妇产医院赵建英等对41例POF患者进行了AOAb、FSH、LH和E2的测定，发现POF组AOAb阳AOAb阳性的早衰和早绝经患者也可独立存在，多为原因不明者，缺乏其他自身免疫病的临床表现和指标。这些患者可以有行经周期，呈不规则，FSH和LH含量正常，属间歇性早衰。临对POF的诊断主要是依据FSH、LH和率，是一项特异性较好的诊断指标。检测40例患者AoAb发现，32例FSH、LH升高的POF患者阳性率为46.9%，8例FSH、LH正常的间歇性早衰患者阳性率为62.5%，POF者与FSH、LH正常的间歇性早衰者其AoAb阳性率比较无显著差异。目前尚无解释体液免疫的POF致病机制：①POF与多种抗原及抗原有部分交叉反应；②Mathur曾在发育不全的患者血中查到AOAb；③少数放疗、化疗所致的POF患者中存在AOAb。(onapecda,Z)抗体抗体可能用于促激(SLH)体上，VnenWang等的实验并证实这推测。目前为，已发的OAb的合部位成熟、黄体、颗粒胞、透带等，中抗Z抗体值视。Sh等间接疫荧光术检测到O患者中抗Z抗，认为女过程中复的透带破裂吸Z80兔S、LH高，内各减闭锁加。等以卵ahc疫使闭锁滤增加，部免疫节乱，滤泡竭加速功过hZZ3152抗体并外周巴细胞高，用鼠D4T细胞过继输可导自身免疫性，但无体出现提示Z3抗和T淋胞的应答能是鼠身免疫卵巢炎的致机理，最主要致病机由T细所节。最近发现人Z3和Z3蛋白的主结构，将有助人自身疫性炎O的研究。Z抗体在O.6%的患者为Z1.7%。agaant现，体内有高浓的Z自身体，可起雌鼠能力下。Hek等过动物实验发现，Z抗体能响育，导实验动耗竭而，用酶联疫吸附试验ELA)发34例O患中有3例人类组Z3抗体阳，而在例妇女中有3例出现阳，从而示抗Z3体是耗的结果不是其因。可以导致破坏。Setiady等通过动物实验发现母鼠的抗ZP3自身抗体可通过妊娠传递３其他身抗体45%O者表现一种或种身抗体阳肾上皮质抗体(adrenalcortexautoantibodies,ACA)和类固醇合成细胞抗体(steroid-producingcellauoanbodesSA)自身免性O的发生展有一定的系O患者类固的合成，尤其是雄激的合成明显少，提示上腺在固醇合成中有选性的参与作。研究表O合并D患者SA的阳率为7A的阳性为93SA与AA紧密联系，只AA阳性的患者才测得S。而在SA阳性的D患者中约4%在10～15后发展为OS检测功能衰敏感性异性预测性别为1.00.56和0.50SA的抗原为上腺皮质、 及等中固醇合细胞的3-羟基类固醇脱氢酶(3β-hydroxyseroddehydrogenase,3β-HSD)。AD合并O的患者中，17α-羟化酶(17alpha-hydroxyase,17α-OH)抗体和细胞色素p450单链裂解酶(cytochroep450sdecancaage,p450c)抗的阳性为9%，2-羟化抗体阳率为10%。而hen对自身免疫性多腺体病、AD及O患者进行研究发现，多腺体病及AD患者中检测到类固醇素生成(17-羟化450链裂解21羟化酶抗体O患者 血 中 未 检 测 到 此 类 抗 体 。Nanette认为，27%的POF患者合并甲状腺功能低下，约1/3POF患者中可检测出抗甲状腺抗体(ATAb)，ATAb也是POF患者中最常见的抗体之一。Falstti等，50例POF妇女中抗甲状腺微粒体抗体(antithyroidmicrosomalantibodies)检出率为27.5%，抗核抗体(antinuclearantibodies,ANA)为20%，抗甲状腺球蛋白抗体(antithyroidglobulin相关。Ishizuka等测定了32例POF患者的ANA，发现异常的8例患者无1例ANA阳≥32岁者中无1AA阳性核型正者中N阳性比NA患者时间显提前；5%患者自发生长，型正常异常生长生率的别不明。由此说明NA是OAg、g型自身免疫抗体，SE、血栓塞性病及习密切关。初等检了4例O患者,AA10%g型，提示AAOAA与O过去人们认为，抗抗体的出现是自身免疫性POF的主要致病原因。近年来越来等了动物实验中有关自身免疫性炎的细胞免况。80年代中期Fridman等发现，POF患者有细胞免疫的改变。POF患者的中有淋巴细胞浸润，POF患者有不同TD4T细胞和D8T性T细亚群变，同种抗原复疫可使小体内D8T胞百分比下降，从使D4D8T细胞例明显升，导致细胞功能常活跃第医学附仁济医在建立身免疫功能鼠动物型基础测定T-T(D4)-T细胞(D8)分比明下降(<001)，D4D8比显增加(<005)OAb性，并导致组织病性损伤生减少率降低，为T细亚群比失调和细胞功能强是导自身免性能免疫病理础。abnw等测定自身免疫性炎患外周血身反应T淋巴胞分比，亦现有T胞亚单比例改变。机体免疫能异常抗启动D4T胞，使4T细胞的数增加、能增(N-γ细胞，促进细胞增、分化分泌g，也可导TLN和LA等多种细胞分化和效能，导致抗原靶细胞伤或凋，由此成过度闭和，最发O。D4T,分为H1分泌-2、N-γ)和H2(L-6、L-10等多特异自身免疾病的生与H1TH亚群变化关。O患者H1细胞占优势，分泌的胞因子L-、N-γ等诱导粒细胞及细胞H-Ⅱ抗原表达，诱自身免应答，坏颗粒胞和，而导致O。等用式细OD4T细胞T1TH2O组TH1(49.7±9.2%)(20.0±7.1%)(0.001，TH1TH(1.1±0.1%)(.6±0.09<0.01)H1、CD8+T细胞增加是自身免疫性炎在外周血的反映。等，POF患者体NK细胞活性降低可使机体的易感性增加，从而导致性炎，但在临床及病理学上仍缺少性炎导致POF的。Herberman则认为年轻妇女的NK细胞数高免疫功能亢进的一种表现,可能引起自身免疫性炎，可能是POF的病因之一。组织淋巴细胞浸润POF患者的细胞免疫改变还表现在活检可见原始现。。Carolyn等及Charles发现POF患者在原始、初级和生长的周围存在要目标。上述免疫细胞释放细胞因子损害，引起细胞变异和数量减少，加速卵泡闭锁和，经(强的松)治疗后可恢复自然。根据Russel，闭锁是由IFN-γ激活一系列细胞因子而引起的。Pekonen等发现间质中的淋巴细胞可产生白细胞移动抑制因子，利于循环中的淋巴细胞和白细胞地在，加重T细胞在的破坏性自身免疫反应中起着重要作用。免疫组化分析显示，这种卵所致。浆细胞主要分泌IgG(也包括少量IgA和IgM)，局部可能产生的自身抗体。卵总之，POF患者组织学改变表明功能的减退与淋巴细胞浸润、局部有能。闭锁加速是POF的发病原因之一，许多研究均表明，细胞因子影响的发育及闭锁。细胞因子在免疫系统与内分泌系统之间起着信息传递的作用，功能衰竭时细胞因子活动也发生相应的变化。近年来，细胞因子对功能的作用日益受到关注，TNF-αTNF-α由淋巴细胞及颗粒细胞等分泌。Naz发现，POF患者TNF-TNF-α参与的闭锁及的溶解过程，周围毛细血管上皮细胞有TNF-α受IFN-γGrasso等和Russell认为，液中有INF-γ，闭锁的正常过程是达MHCⅡ类抗原时，可刺激应答而导致破坏。当内所有都破坏时，则发生POF。当机体免疫异常时，抗原激活CD4+T细胞，使CD4+T细胞数量增加或功能胞分化和发挥作用，导致抗原的靶细胞损伤或凋亡(如颗粒细胞、细胞、卵细胞)。由于的过度损伤及凋亡造成过度闭锁，，最终导致不育及白介素（IL）IL-1在发育、和功能调节等方面均具有重要作用。中许多非成分如单核巨噬细胞和多核粒细胞被激活后可产生IL-1，IL-1进入液后形成生长发育的微环境，直接影响的发育。当机体内的IL-1下降时，的发育及闭锁受到影响，出现、雌、孕激素分泌下降以及闭锁加速等，闭锁加速是POF的发病原因之一。在正常生理条件下，FSH在期促进血达，调节表面糖皮质类固醇的生成，参与生长及过程。IL-1β在功能鼠颗粒细胞能产生IL-6，并发现IL-6可控制未成熟的发育和优势的选择，IL-8是中性粒细胞趋化、吸附、激活因子和血管生成因子。在功能活动中，IL-增加血管通透性，具有白细胞趋化作用，参与炎症的介质作用，引起机体损伤。炎，造成损伤，导致POF相应的医学治疗。具体治疗方案应根据患者的、状况和要求以及经济状况恢复的功能。激素替代治疗(HRT)和中药调理功能是常用的治疗方法。随着科学技术的发展，赠卵辅助技术（脏器移植或异体移植）、冷冻技术、辅助文献对于免性O患者雌素治疗时联应用糖皮激素可高率和妊娠率其机制能是抑机体免反应，常免疫反对损害，加卵巢颗粒细上的促受形成，进育成熟。对中自身疫抗体性者可给予肾腺糖皮激素治。常用物为强松5g日或地塞0.75日可连oenbu少可以时逆转抗介导的疫程。等采用oenbu绍的方疗了13例O者，撤性五天停用安宫酮10仍无者即给予地塞3.75(5片，每日次，连服4天，药后观察础体温恢情况并测定SHLH，要时声检查治疗后16～28个发现，43638岁、1.～10年者于用糖皮激素后15～2天来，例自然经2次妊娠，于199年3月足分娩一婴，2规，础体温双，S降至正范围，超见优势，因离或已有未再，1然恢但不规；1例27经5年的患，停药4多天后，然行经次，半后曾重上述治一疗程，停后行经2后仍然；8治疗无，中2例激素平从低上升到度O（5g日）（91.6%；6.67(<0.05O。自身免疫性POF，结果前者恢复，后者在使用9个月后出现综合征及骨坏性，36例病例先用地塞后再加用HMG，结果均未见，说明地塞并不能影响对促激素的反应性。疗，有些患者复潮甚至妊娠。POF患者体内的免疫调节和免疫反应均处于衰老状态，而自身免疫性则增强，因此，对稀少或早期的应检查其免疫状况,以

(，．功能早衰．中华妇产科，1994；29(6)：313-党．雌激素加糖皮质激素治疗早衰的疗效．山东，，．早衰外周血B细胞及T细胞亚群的研究．中山医学学报黄邱朝，，武建国等．功能早衰患者抗抗体及细胞免疫功能的测定．中华妇产科杂，，雁等．自身免疫性功能损伤与TH1/TH2型细胞因子表达关系的研究．中国免疫学，2001；17(1)：96-98．．早衰的病因．实用妇产科，2003；19(4)：193-，，．围绝经期的流行病学．生殖，，等．早衰抗抗体和抗ZP抗体及其分类．医学，陈健美．大剂量、短疗程糖皮质激素治疗早衰疗效观察．生殖BagavantH，AdamsS，TerranovaP，etal．Autoimmuneovarianinfl tiontriggeredby tory(Th1)Tcellsiscompatiblewithnormalovarianfunctioninmice．BiolReprod，BannatyneP，RussellP，ShearmanRP．Autoimmuneoophoritis:aclinicopathologicassessmentof12cases．IntJGynecolPathol，1990；9(3)：191-207．BetterleC，RossiA，DallaPriaS，etal．Prematureovarianfailure:autoimmunityandnaturalhistory．ClinEndocrinol(Oxf)，1993；39(1)：35-43．BlumenfeldZ，Hala iS，PeretzBA，etal．Prematureovarianfailure--theprognosticapplicationofautoimmunityonconceptionafterovulationinduction．FertilSteril，1993；59(4)：750-755．BurgerHG．Physiologicalprinciplesofendocrinerecement：estrogen．HormRes，2001；56ChenS，SawickaJ，BetterleC，etal．Autoantibodiestosteroidogenicenzymesinautoimmunepolyglandularsyndrome，Addison'sdisease，andprematureovarianfailure．JClinEndocrinolChernyshovVP，RadyshTV，GuraIV，etal．Immunedisordersinwomenwithprematureovarianfailureininitialperiod．AmJReprodImmunol，2001；46(3)：220-225．CorenblumB，RoweT，TaylorPJ，etal．High-dose，short-termglucocorticoidsforthetreatmentofinfertilityresultingfromprematureovarianfailure．FertilSteril；1993，59(5)：988～991．CoulamCB，AdamsonSC，AnnegersJF．Theincidenceofprematureovarianfailure．ObstetDalPraC，ChenS，FurmaniakJ，etal．AutoantibodiestosteroidogenicenzymesinpatientswithprematureovarianfailurewithandwithoutAddison'sdisease．EurJEndocrinol，2003；148(5)：565-DamewoodMD，ZacurHA，HoffmanGJ，etal．Circulatingantiovarianantibodiesinprematureovarianfailure．ObstetGynecol，1986；68(6)：850-854．deMoraes-RuehsenM，JonesGS．Prematureovarianfailure．FertilSteril，1967；18(4)：440-461．23．FalsettiL，ScalchiS，VillaniMT，etal．Prematureovarianfailure．GynecolEndocrinol，1999；FenichelP，SossetC，Barbarino-MonnierP，etal．Prevalence，specificityandsignificanceofovarianantibodiesduringspontaneousprematureovarianfailure．HumReprod．1997；12(12)：2623–2628．FriedmanCI，NeffJ，KimMH．Immunologicparametersinprematurefolliculardepletion：TandBlymphocytes，T-cellsubpopulations，cutaneousreactivity，andserumimmunoglobulinconcentrations．DiagnImmunol，1984；2(1)：48-52．HoekA，SchoemakerJ，DrexhageHA．Prematureovarianfailureandovarianautoimmunity．EndocrHoPC，TangGW，LawtonJw，etal．Lymphocytesubsetsinpatientswithoestrogendeficiency．JReprodImmunol．1991；20(1)：85-91．IrvineWJ，ChanMM，ScarthL，etal．ImmunologicalaspectsofprematureovarianfailureassociatedwithidiopathicAddison’sdisease．Lancet，1968；2(7574)：883-887．KalantaridouSN，DavisSR，NelsonLM．Prematureovarianfailure．EndocrinolMetabClinNorthKalantaridouSN，NelsonLM．Prematureovarianfailureisnotprematuremenopause．AnnNYAcadLamlT,PreyerO，UmekW，etal．Geneticdisordersinprematureovarianfailure．HumReprodLamlT，Schulz-LobmeyrI，ObrucaA，etal．Prematureovarianfailure:etiologyandprospects．GynecolEndocrinol，2000；14(4)：292-302．LiblauRS，SingerSM，McDevitHO．Th1andTh2CD4+Tcellsinthepathogenesisoforgan-specificautoimmunediseases．ImmunolToday，1995；16(1)：34-38．LokshinA，MayotteJE，LevittML．Mechanismofinterferonbeta-inducedsquamousdifferentiationandprogrammedcelldeathinhumannon-small-celllungcancercelllines．JNatlCancerInst，1995；LuborskyJL，VisintinI，BoyersS，etal．Ovarianantibodiesdetectedbyimmobilizedantigenimmunoassayinpatientswithprematureovarianfailure．JClinEndocrinolMetab，1990；70(1)：69-MokCC，WongRW，LauCS．Ovarianfailureandflaresofsystemiclupuserythematosus．ArthritisMoncayoR，MoncayoHE．Autoimmunityandtheovary．ImmunolNanetteS．Researchonthemechanismsofprematureovarianfailure．JSocGynecolInvestg．2001；NazRK，ThurstonD，SantoroN．Circulatingtumornecrosisfactor(TNF)-alphainnormallycyclingwomenandpatientswithprematureovarianfailureandpolycysticovaries．AmJReprodImmunol，RabinoweSL，BergerMJ，WelchWR，etal．Lymphocytedysfunctioninautoimmuneoophoritis．Resumptionofmenseswithcorticosteroids．AmJMed，1986；81(2)：347-350．RabinoweSL，RavnikarVA，DibSA，etal．Prematuremenopause:monoclonalantibodydefinedTlymphocyteabnormalitiesandantiovarianantibodies．FertilSteril，1989；51(3)：450-454．RhimSH，MillarSE，RobeyF，etal．AutoimmunediseaseoftheovaryinducedbyaZP3peptidefromthenousezonapellucida．ClinInvest，1992；89(1)：28-35．SakaguchiS，TakahashiT，NishizukaY．S