弥漫大细胞淋巴瘤治疗

弥漫大细胞淋巴瘤治疗第一页，共四十三页，编辑于2023年，星期六目录治愈DLBCL的历史征程美罗华时代治疗DLBCL经典研究GELALNH98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年轻初治）一线使用美罗华带来更多治愈、更长生存足疗程使用美罗华以保证疗效仅供内部使用第二页，共四十三页，编辑于2023年，星期六目录治愈DLBCL的历史征程美罗华时代治疗DLBCL经典研究GELALNH98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年轻初治）一线使用美罗华带来更多治愈、更长生存足疗程使用美罗华以保证疗效第三页，共四十三页，编辑于2023年，星期六DLBCL为最常见的NHL淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤（占大部分）

通常被分为惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤两类1；惰性淋巴瘤治疗有效，疾病能长期得到控制，具有较长的生存期，但不能被治愈；侵袭性淋巴瘤通常需要更强的治疗方案，然而有可能被治愈1。弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，占所有淋巴瘤的30-58%2MerckManualhomeedition,Non-HodgkinLymphomas.TillyH,etal.AnnalsofOncology.2012;23(Supplement7):vii78–vii82第四页，共四十三页，编辑于2023年，星期六DLBCL为可治愈的肿瘤世界卫生组织（WHO）将可治愈的肿瘤分为两大类：一类即“早诊断早治疗”且疗效佳例如：早期的乳腺癌、宫颈癌、口腔癌等；另一类起病即为弥散性病变，但对症治疗十分有效并可治愈，例如：弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）霍奇金淋巴瘤、M3型白血病等。WHOguideforEffectiveProgrammes:CancerControl--KnowledgeintoAction第五页，共四十三页，编辑于2023年，星期六罕见治愈40年来DLBCL的通往治愈之路1,LevittM,etal.Cancer,1972;29(3):630-636;2,DeVitaVTJr,etal.Lancet,1975;1(7901):248-250;3,Fisheretal,NEJM,1993;4,Feugieretal,JCO,2005；5,Shippetal.NEnglJMed.1993;WHOclassification(4thed)按分子分型决定治疗？维持？新药？…靶向治疗药物美罗华，esp.R-CHOP4,含蒽环类药物联合方案，esp.CHOP2,31972年，LevittM首次报道联合化疗1完美境界？？治愈率50%-70%治愈率30%-40%治愈有望病理分类与诊断预后评价分期与评效520世纪60年代之前，罕见治愈；第六页，共四十三页，编辑于2023年，星期六前美罗华时代：CHOP方案在化疗探索中成为经典1,LevittM,etal.Cancer.1972;29:630-636；2,DeVitaVT.etal..Lancet.1975;1:248-2503,ArmitageJO.Blood2007;110:29-36；4,StepM,etal.MayoClin2005;80(8):1087-1097；5,Richard,etal.NewEnJ1993;1002-1006上世纪70年代，Levitt和DeVita两人均在各自研究中1,2发现，那些达到完全缓解的患者能够获得长期的无病生存在多次全美协作研究中，CHOP方案都证明能治愈约30%的晚期中-高度恶性NHL，成为标准治疗方案3之后的几十年，各种新的第三代化疗方案开始出现，关于标准化疗方案的争论也层出不穷31993年SWOG和ECOG发表的大型Ⅲ期临床研究报告，比较了CHOP和另三种更新方案，而四组预后无差别。研究认为CHOP方案仍是治疗晚期中高度恶性淋巴瘤最佳的化疗方案3-5从此，CHOP方案成为恶性NHL的标准治疗方案31234第七页，共四十三页，编辑于2023年，星期六Regimen pts deaths 3-yrOS

Pro-MACE-CytaBOM 225 88 54%MACOP-B 223 93 52%m-BACOD 233 97 50%CHOP

218 93 50%P=0.90前美罗华时代：CHOP方案曾作为标准方案10余年100%80%60%40%20%0

0

24

6yearsOVERALLSURVIVALFisheretal,NEJM,1993研究结论：CHOP方案相对其他三种第三代化疗方案（增加药物种类或增强剂量）疗效相当，安全性佳。第八页，共四十三页，编辑于2023年，星期六TheREALWORLD：加拿大BC省不同治疗时代DLBCL患者的生存状况---美罗华时代显著提高生存率。Sehn,L.H.etal.JClinOncol;2005加拿大BritishColumbia省全部DLBCL患者:N=294直至美罗华的问世，改变了治疗标准美罗华上市后美罗华上市前第九页，共四十三页，编辑于2023年，星期六目录治愈DLBCL的历史征程美罗华时代治疗DLBCL经典研究GELALNH98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年轻初治）一线使用美罗华带来更多治愈、更长生存足疗程使用美罗华以保证疗效第十页，共四十三页，编辑于2023年，星期六美罗华时代最具份量的临床研究

——GELALNH98-510年随访报告：研究背景这是第一项针对老年DLBCL患者使用R-CHOP对比标准化疗方案CHOP的大型国际多中心随机对照的临床研究，由GELA发起1多数DLBCL相关研究的中位随访时间都不超过5年，但GELA随访达到了10年。2入组患者中位年龄69岁；随访10年分析时，患者中位年龄为80岁，其中最大的患者91岁。1-2在淋巴瘤新发病的患者中，DLBCL占比将近40%

11.CoiffierB,etal.NEnglJMed,Vol.346,No.4;2.CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.第十一页，共四十三页，编辑于2023年，星期六CHOP: 环磷酰胺750mg/m²

多柔比星50mg/m²

长春新碱1.4mg/m²

泼尼松40mg/m²/天x5天R: 美罗华375mg/m2

每个周期的第1天21天为1个周期美罗华时代最具份量的临床研究

——GELALNH98-510年随访报告：研究设计初治DLBCL年龄>60岁II、III、IV期PS评分0-2分8xR-CHOPN=2028xCHOPN=197R分层：中心和aaIPI患者入组时间：1998年7月至2000年3月首次发表时间：2002年1月新英格兰杂志五年随访发表：2005年6月JCON=3991.CoiffierB,etal.NEnglJMed,Vol.346,No.4;2.CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.主要终点参数：EFS；次要终点：OS、PFS、DFS、RR和安全性1.CoiffierB,etal.NEnglJMed,Vol.346,No.4;2.CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.治疗前后均无放疗第十二页，共四十三页，编辑于2023年，星期六GELALNH98-510年随访报告：研究结果

——一线使用美罗华让总生存期延长4.9年02468100.20.40.60.81.0CHOP:中位3.5年R-CHOP:中位8.4年0.0时间(年)总生存率CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.P<0.0001——延长中位总生存时间长达4.9年第十三页，共四十三页，编辑于2023年，星期六02468100.20.40.60.81.0CHOP:中位1.2年R-CHOP:中位4.8年0.0p<0.0001时间(年)无进展生存率GELALNH98-510年随访报告：研究结果

——一线使用美罗华让无进展生存期延长3.6年CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.---延长中位无疾病进展时间长达3.6年第十四页，共四十三页，编辑于2023年，星期六GELALNH98-52年、5年及10年随访均提到：

一线使用美罗华能显著改善完全缓解率CoiffierB,NEJM2002;346:235-242.患者(%)CR+CRu=76%

(n=202)CR+CRu=63%

(n=197)P=0.005第十五页，共四十三页，编辑于2023年，星期六02468100.20.40.60.81.0CHOP:中位3.4年R-CHOP:中位值尚未达到（NR）0.0p<0.0001时间(年)无疾病生存率GELALNH98-510年随访报告：研究结果

—-对使用美罗华达到完全缓解者，无病生存期延长超过6.6年CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.---延长中位无疾病生存超过6.6年第十六页，共四十三页，编辑于2023年，星期六GELALNH98-510年随访报告：疾病进展分析

大部分疾病进展发生于随访前3年所有PD患者中：87%发生于随访前3年；6%发生于4-5年，7%发生于5年后。提示疾病进展（或复发）多集中发生于随访前三年。CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.第十七页，共四十三页，编辑于2023年，星期六GELALNH98-510年随访报告：疾病进展分析

所有患者中发生疾病进展者，2年总生存率仅30%，预后不佳CoiffierB,Blood2010;116:2040-2045.第十八页，共四十三页，编辑于2023年，星期六GELALNH98-510年随访报告：疾病进展分析

一线使用美罗华能减少事件发生，尤其是减少疾病进展CHOP组197名患者中，80.2%（158名患者）发生了事件，显著高于R-CHOP组的64.9%(202名患者)，P值=0.0001；在所有事件中，治疗时发生疾病进展的比例，R-CHOP组9.4%远低于CHOP组22.3%，P=0.005。P=0.005P=0.0001CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.第十九页，共四十三页，编辑于2023年，星期六GELALNH98-510年随访报告：疾病进展分析

一线使用美罗华减少疾病进展，且使进展后的生存得到获益使用美罗华组发生疾病进展比率较低；且该组三年后才发生疾病进展的患者，其生存相对CHOP组有额外获益。CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.随访4-5年期间PD患者亚组第二十页，共四十三页，编辑于2023年，星期六GELALNH98-5安全性总结：

美罗华安全性高，不增加化疗药物毒性CoiffierB,etal.NEnglJMed,Vol.346,No.4;2.CoiffierB,etal.JCO,volume23,No18;3.CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.

2年随访：常见不良反应为：呼吸系统疾病，畏寒，发热，高血压；无患者因此而死亡；所有的不良反应的症状，在感染得到控制后消失；3/4级不良反应两组无差别，其中3/4级的感染最常见

5年随访：R并未增加CHOP方案的毒性。

10年随访：患者中位年龄为80岁，其中最大的患者91岁；R-CHOP组相对CHOP组，并不增加总死亡率或第二种肿瘤发生率。第二十一页，共四十三页，编辑于2023年，星期六GELALNH98-5提示：

一线使用美罗华，带来更长生存、更多治愈延长中位总生存时间长达4.9年延长中位无疾病进展时间长达3.6年延长中位无疾病生存超过6.6年一线使用美罗华能减少疾病进展一线使用美罗华使疾病进展的患者得到一定生存获益美罗华安全性高，不增加化疗药物毒性CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045.“10年随访时，超过40%的患者仍存活且处于疾病初次完全缓解状态(治愈)，这说明针对DLBCL老年患者的治疗目标与年轻患者一样，都是治愈。”第二十二页，共四十三页，编辑于2023年，星期六目录治愈DLBCL的历史征程美罗华时代治疗DLBCL经典研究GELALNH98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年轻初治）一线使用美罗华带来更多治愈、更长生存足疗程使用美罗华以保证疗效第二十三页，共四十三页，编辑于2023年，星期六目录治愈DLBCL的历史征程美罗华时代治疗DLBCL经典研究GELALNH98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年轻初治）一线使用美罗华带来更多治愈、更长生存足疗程使用美罗华以保证疗效第二十四页，共四十三页，编辑于2023年，星期六抓住DLBCL患者治愈的最大机会：

一线采取治愈性治疗一线治疗达到完全缓解是治愈性治疗的第一步；完全缓解后的长期无复发，也就是长期无病生存DFS

(一般临床认为五年)，即被认为是临床治愈；最大程度的提高完全缓解率及降低一线治疗复发率，是提高治愈率的重要手段；斩草除根远胜被动割草，要取得治愈的疗效，积极的一线治愈性治疗至关重要，而二、三线的挽救性治疗则为时已晚、

耽误治愈。专家临床观点第二十五页，共四十三页，编辑于2023年，星期六一线使用美罗华能提高DLBCL患者完全缓解率单纯CHOP方案的CR率大约在63-68%之间；一线美罗华联合以CHOP为主的化疗能将完全缓解率提高到75-86%左右。1,CoiffierB,etal.NEnglJMed,Vol.346,No.4;2.CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045;3.PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379–391;4.PfreundschuhM,etal.LancetOncol2011;12:1013-22;5.ChristianRecher,etal.Lancet2011;378:1858-67*数据来自GELA98-5，40-50%75%第二十六页，共四十三页，编辑于2023年，星期六发病后的最初两、三年是DLBCL治疗的关键期来自2013年ASCO的口头发言提示复发患者中，七成发生于两年内。而98-510年随访亚组分析也有类似提示：绝大部分疾病进展发生于三年内，五年后少见1,CarrieA.T，2013ASCO.OralAbstractSession。Abstract8504;2,CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045爱荷华州立大学和梅奥诊所联合开展的一项前瞻性研究20%(109人)发生疾病复发DLBCL患者中位年龄63岁中位随访59个月含阿霉素的免疫治疗及化疗2002-2009年间N=644随访观察复发、再治及死亡治疗后观察组N=537第二十七页，共四十三页，编辑于2023年，星期六一线使用美罗华联合CHOP的患者达到完全缓解后，复发较少.一线使用美罗华联合CHOP较少发生疾病进展，且该组患者疾病进展后的生存预后相对更好.一线使用美罗华联合化疗治疗年轻患者达到完全缓解后，治愈率更高。一线使用美罗华能降低疾病复发/进展1.CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045;2.PfreundschuhM,etal.LancetOncol2011;12:1013-22GELA985完全缓解后复发率

24.3%vs36%疾病进展率39.6%vs62.9%6年完全缓解后的无复发生存86.1%VS80%GELA985MInT第二十八页，共四十三页，编辑于2023年，星期六1.CoiffierB,etal.Blood2010;116:2040–2045;2.PfreundschuhM,etal.LancetOncol2011;12:1013-22一线使用美罗华，延长无病生存直至治愈，延长总生存第二十九页，共四十三页，编辑于2023年，星期六B细胞淋巴瘤治愈性治疗的药物经济学：

一线使用美罗华的效价比有巨大优势（平均6周期/患者）初治DLBCL：CHOP方案：￥0.3万*6=￥1.8万美罗华：￥2.5万*6=￥15万

￥17万元完全缓解率提高12%；5年无病生存率提高≈20%；复发难治的患者：DICE方案：￥0.5万*6=￥3.0万美罗华：￥2.5万*6=￥15万自体干细胞移植（细胞动员+移植）：20万元

￥38万元仅有约30-40%的患者治愈**仅用DICE方案+美罗华治愈率约5%，两方案+自体干细胞移植治愈率为30-40%专家临床观点第三十页，共四十三页，编辑于2023年，星期六B细胞淋巴瘤患者的医学心理及伦理：

更偏向一线治愈性治疗复发难治的患者进行治愈性治疗相对而言的心理/伦理劣势：

再住院对医疗资源的占有

重复的检查、化验费因耐受性差而需要更多的辅助支持用药治疗后生存质量

（化疗后体能状态差，对疾病的恐惧增加）专家临床观点第三十一页，共四十三页，编辑于2023年，星期六一线使用美罗华才能最大程度地达到治愈最大程度的提高完全缓解率及降低一线治疗复发率，是提高治愈率的重要手段一线使用美罗华能提高DLBCL患者完全缓解率一线使用美罗华能降低疾病复发/进展，延长无病生存期直至治愈一线使用美罗华的效价对比有巨大优势患者的医学心理及伦理更偏向一线治愈性治疗第三十二页，共四十三页，编辑于2023年，星期六目录治愈DLBCL的历史征程美罗华时代治疗DLBCL经典研究GELALNH98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年轻初治）一线使用美罗华带来更多治愈、更长生存足疗程使用美罗华以保证疗效第三十三页，共四十三页，编辑于2023年，星期六只有足疗程的治疗才能保证完全缓解的程度，达到最好疗效症状临床检查的症状即冰山一角，完全缓解即此角完全消失复发缓解程度的深度差异，直接影响海面上冰山一角的再次显露与否；而治愈的目的，在于消除海面上冰山的同时，尽可能强地影响完全缓解的深度；这体现了治疗时足疗程的重要性。专家临床观点第三十四页，共四十三页，编辑于2023年，星期六2012年ESMO指南DLBCL一线治疗：

IA类证据推荐使用6-8疗程美罗华TillyH,etal.AnnalsofOncology.2012;23(Supplement7):vii78–vii82aaIPI分层证据来源推荐级别推荐方案年龄分层>60岁60-80岁8R-CHOP21IAGELA98-5研究8R-6CHOP14ICRICOVER60研究>80岁6R-miniCHOPIIIBGELALNH03-7B研究低危aaIPI=0,无大包块6R-CHOP21IAMInT研究中低危aaIPI=1或aaIPI=0,有大包块6R-CHOP21+RT(b)或8R-ACVBPIIBMInT研究及GELALNH03-2B研究中高危aaIPI>=2目前没有统一标准方案最常用的有：8R-CHOP21或8R-6CHOP14IIIB基于临床经验及小样本研究强化治疗方案有：

6-8R-CHOEP14/ACVBPIIB基于临床经验及小样本研究，缺乏与R-CHOP的对照上述免疫化疗后，序贯HDCT+ASCTII