白蛋白结合型紫杉醇

纳米白蛋白结合型紫杉醇

（nab®-Paclitaxel，Abraxane）

唯一应用白蛋白纳米技术构建的靶向化疗药物

当前第1页\共有95页\编于星期三\7点白蛋白结合型紫杉醇的作用机制白蛋白结合型紫杉醇的相关临床研究数据

-乳腺癌数

-非小细胞肺癌-胰腺癌-黑色素瘤-卵巢癌-胃癌

小结目录当前第2页\共有95页\编于星期三\7点nab-paclitaxel研发背景

（nanoparticlealbumin-boundpaclitaxel）紫杉醇是一种广谱抗癌药，对多种恶性肿瘤显示出较肯定的临床疗效。也是乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌标准治疗方案的主要构成成分传统紫杉类药物的局限性紫杉类药物难溶于水，因此需要特殊的溶剂(有毒)：CrEL®(聚乙烯蓖麻油)，用于溶解紫杉醇吐温80®(美洲卜内门公司)，用于溶解多西他赛当前第3页\共有95页\编于星期三\7点紫杉醇是一种广谱抗癌药，但是高度不溶于水,

需要使用助溶剂（如聚乙烯蓖麻油等），其导致：降低化疗疗效溶剂胶束包裹了紫杉醇增加毒性反应超敏反应增加骨髓抑制神经轴突变性和脱髓鞘反应使用不方便需要常规支持治疗溶剂可使增塑剂滤出改变生物利用度可能与缺乏剂量依赖性抗肿瘤活性有关影响合并用药的疗效延长输液时间需要特殊的输液管道激素预处理生长因子支持延长神经病变的持续时间体液潴留当前第4页\共有95页\编于星期三\7点Aaproetal.EJC

Suppl.2008;6:3–11Hamadetal.ExpertOpinDrugDeliv.2008;5:205–219大的胶束溶剂型紫杉醇促使循环中胶束的形成循环中的胶束将使紫杉醇困在血浆中导致非线性药代动力学，致使紫杉醇的抗肿瘤活性不是剂量依赖性的对照组血浆血浆＋溶剂型紫杉醇当前第5页\共有95页\编于星期三\7点利用独特的纳米技术使疏水性紫杉醇与白蛋白结合，无需使用有毒溶剂利用了白蛋白天然的独特转运机制(gp60-窖蛋白-SPARC)，使紫杉醇更多分布于肿瘤组织，达到更高的肿瘤细胞内浓度白蛋白紫杉醇纳米白蛋白紫杉醇颗粒2D概念图纳米白蛋白紫杉醇（Abraxane）：第一个基于纳米技术平台无需溶剂的靶向化疗药物6当前第6页\共有95页\编于星期三\7点白蛋白紫杉醇

独特的药代动力学和生物学分布与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇:线性药代动力学[1]Cmax增加约10倍，AUC高约3倍[2]与白蛋白结合蛋白粘附的潜力单层内皮细胞运输穿透能力更强[3]肿瘤中紫杉醇的浓度增加33%[3]白蛋白紫杉醇白蛋白受体SPARC和其他细胞外白蛋白结合颗粒白蛋白与受体结合，触发胞膜窖形成和血液中白蛋白以及紫杉醇的胞吞作用白蛋白和紫杉醇通过囊泡的携带穿过血管的内皮细胞囊泡排空入内皮下空间，完成胞吞作用肿瘤细胞内皮下空间成纤维细胞内皮细胞1.Nyman,JCO,20052.Gardner,CCR,20083.Desai,CCR,2006当前第7页\共有95页\编于星期三\7点关于SPARC在白蛋白结合型紫杉醇功能中重要性的研究正在进行中白蛋白结合型紫杉醇作用机制溶解白蛋白结合型紫杉醇白蛋白与受体结合白蛋白和紫杉醇通过小泡被转运小泡向内皮下空间排空肿瘤细胞成纤维细胞内皮细胞体内分布白蛋白紫杉醇白蛋白受体SPARC和其他细胞外基质中的白蛋白结合蛋白8当前第8页\共有95页\编于星期三\7点白蛋白平均大小130nm紫杉醇进入血液循环肿瘤血管内皮细胞紫杉醇白蛋白SPARC肿瘤间质gp60受体由gp60受体和窖蛋白介导的跨细胞转运浓度低于阈值时，分散溶解为独立的白蛋白结合型紫杉醇复合体白蛋白-紫杉醇复合物白蛋白结合型紫杉醇随着与SPARC的结合而在肿瘤中累积SPARC肿瘤细胞紫杉醇诱导肿瘤细胞凋亡细胞膜穴样凹陷和囊泡nab-paclitaxel独特的作用机制：

主动转运与靶向肿瘤的过程与gp60受体结合激活caveolin-1形成囊泡穿过内皮细胞与SPARC结合进入肿瘤细胞诱导凋亡当前第9页\共有95页\编于星期三\7点白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比，游离紫杉醇的暴露更高白蛋白结合型紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度高10倍1，可达到更高的肿瘤积聚2与白蛋白结合型紫杉醇相比，注射后紫杉醇从蓖麻油胶束内的释放更为缓慢1.Gardneretal.ClinCancerRes.2008;14(13):4200-4205.2.Desaietal.ClinCancerRes.2006;12:1317-1324.白蛋白结合型紫杉醇白蛋白为基础的颗粒传统紫杉醇蓖麻油溶剂胶束紫杉醇白蛋白10当前第10页\共有95页\编于星期三\7点白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比，起始的游离紫杉醇药物暴露更高白蛋白紫杉醇的溶解更快，游离紫杉醇浓度的达峰时间更早,更快分布到组织白蛋白紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度约为传统紫杉醇的10倍（1284vs122ng/ml,P<0.0000001），AUC约为3倍(969vs361h·ng/ml,P=0.00002)

1.Gardneretal.ClinCancerRes.2008;14(13):4200-4205.2.CelgeneCorporation.Dataonfile[DOF-CA019].3.Brouweretal.DrugMetabDispos.2000;28(10):1141-1145.4.Kumaretal.ResCommunChemPatholPharmacol.1993;80(3):337-344以平均值±标准差显示的游离紫杉醇浓度-时间关系1,2未结合的紫杉醇浓度(ng/mL)Time(hours)012345678910111213更高的Cmaxnab-Paclitaxel260mg/m2:30分钟注射CrELPaclitaxel175mg/m2:3小时注射10001001011当前第11页\共有95页\编于星期三\7点与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇药代动力学呈线性关系,有助于医生根据需要调整用药剂量即使在30分钟注射时间下，白蛋白结合型紫杉醇的药代动力学曲线也与剂量更成比例传统紫杉醇在具有临床意义的剂量范围内的药代动力学曲线不是线性的原因可能是溶剂胶束困住了药物使之不能释放4图标来自参考文献1to3.1.Giannietal.JClinOncol.1995;13(1):180-190.2.Ibrahimetal.ClinCancerRes.2002;8(5):1038-1044.3.CelgeneCorporation.Dataonfile.4.Sparreboometal.CancerRes.1999;59(7):1454-1457.Dose(mg/m2)Totalpaclitaxel1,2AUC(µmol/h/L)504030201000100200300400nab-Paclitaxel:30-minuteinfusionCrELPaclitaxel:3-hourinfusionCremophor®isaregisteredtrademarkofBASF.nab®isaregisteredtrademarkofCelgeneCorporation.AUC,areaunderthecurve;Cmax,maximumplasmaconcentration;PK,pharmacokinetics.当前第12页\共有95页\编于星期三\7点Hours紫杉醇(nCi/g)1408060400.11101000.01120100肿瘤中纳米白蛋白紫杉醇的曲线下面积(AUC)是传统紫杉醇的

1.33倍(P<.0001)nab-PaclitaxelCrELPaclitaxel纳米白蛋白紫杉醇和传统紫杉醇的给药剂量均为20mg/kg，实验在人类乳腺癌细胞的裸鼠移植瘤中进行相同剂量的纳米白蛋白紫杉醇给药后在人类肿瘤异体移植瘤中紫杉醇的积聚比传统紫杉醇更高效Desaietal.ClinCancerRes.2006;12:1317-1324.荷瘤小鼠接受等剂量白蛋白紫杉醇后肿瘤组织总紫杉醇药物暴露剂量比泰素高33%当前第13页\共有95页\编于星期三\7点纳米白蛋白紫杉醇与传统紫杉醇相比显示更好的肿瘤/正常组织选择性正常组织中细胞毒性药物少可改善药物耐受性1.Hawkinsetal.AACR.2003.Poster1189.2.CelgeneCorporation.Dataonfile[DOF-A590].相同浓度纳米白蛋白紫杉醇与传统紫杉醇的浓度比放射性标记的药物注射于人乳腺癌移植瘤荷瘤小鼠一小时后组织分布的比值1,2.肿瘤肌肉脑脾肾肺肝心高26%低56%低49%低42%低51%低32%低46%低19%01当前第14页\共有95页\编于星期三\7点白蛋白结合型紫杉醇疗效提高的临床前证据MX-1人乳腺癌荷瘤小鼠接受等剂量白蛋白结合型紫杉醇与Taxol（30mg/kg）疗效比较DesaiN,YaoZ,Soon-ShiongP,etal.Evidenceofenhancedinvivoefficacyatmaximumtolerateddose(MTD)ofnanoparticlepaclitaxel(ABI-007)andTaxolin5humantumorxenograftsofvaryingsensitivitytopaclitaxel[abstract].ProcAmSocClinOncol.2002;21:116a.Abstract462.当前第15页\共有95页\编于星期三\7点白蛋白结合型紫杉醇疗效提高的临床前证据等毒性剂量白蛋白结合型紫杉醇与泰素对不同荷瘤裸鼠的疗效比较

(每组N=5，IVqdx5天)前列腺

卵巢癌肺癌

DesaiN,YaoZ,Soon-ShiongP,etal.Evidenceofenhancedinvivoefficacyatmaximumtolerateddose(MTD)ofnanoparticlepaclitaxel(ABI-007)andTaxolin5humantumorxenograftsofvaryingsensitivitytopaclitaxel[abstract].ProcAmSocClinOncol.2002;21:116a.Abstract462.当前第16页\共有95页\编于星期三\7点白蛋白结合型紫杉醇更高疗效的同时毒性反应更低DesaiN,etal.ClinCancerRes2006;12(4),1317-24LD50ABX在小鼠的半数致死剂量（LD50）比Taxol高约1.5倍ABX在动物中的骨髓抑制作用及神经毒性均较Taxol轻当前第17页\共有95页\编于星期三\7点Nab-TecTM白蛋白结合纳米技术带来的优势“三高一低”：

-高剂量（可大幅提高紫杉醇的用量）

-高肿瘤组织分布

-高疗效

-低毒性使用方便：-无需抗过敏预处理-无需特殊输液装置-30分钟可完成输液当前第18页\共有95页\编于星期三\7点白蛋白结合型紫杉醇

（ABX）

独特的作用机制转化为更优的临床疗效ABX+卡铂对比紫杉醇+卡铂在一线治疗NSCLC的III期临床研究中显示出更高的疗效3

有效率提高31%，对鳞癌疗效更好。肺癌

一线转移性黑色素瘤的III期临床：ABX单药比达卡巴嗪显著延长无进展生存期（4.8vs2.5月）5。黑色素瘤乳腺癌2005年内在美国首先被批准，2008年在欧盟被批准，用于转移性乳腺癌的治疗与溶剂型紫杉醇和多西他赛相比具有更优的疗效（更高的有效率

和更长的无进展生存期。）1,2胰腺癌III期临床研究发现ABX联合吉西他滨较吉西他滨单药显著延长生存期（8.5vs6.7个月）4。

Gradisharetal.JClinOncol.2009;27(22):3611-3618.2.Gradisharetal.JClinOncol.2005;23(31):7794-7803.3.MarkA.Socinski,etal.JClinOncol.2011;39:58484.DanielD.VonHoff,etal.Abstract:LBA#148.AttheASCO2013GastrointestinalCancersSymposiuminSanFrancisco,CA.5.HershEM,etal.Phase3studynab-paclitaxelvsdacarbazinechemotherapy-naivepatientswithmetastaticmalignantmelanoma[oral].Oralpresentedat:SocietyforMelanomaResearchCongress(SMR)2012;November8-11;Hollywood,CA,USA.当前第19页\共有95页\编于星期三\7点FDA已经批准用于：

联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌；

局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗NCCN推荐

白蛋白结合型紫杉醇可以用于：

转移性乳腺癌，非小细胞肺癌，卵巢癌和胰腺癌FDA授予孤儿药(Orphandrug)资格用于：

IIb–IV期黑色素瘤和胰腺癌（区别于传统溶剂型紫杉醇）当前第20页\共有95页\编于星期三\7点白蛋白结合型紫杉醇的作用机制白蛋白结合型紫杉醇的相关临床研究数据

-乳腺癌数

-非小细胞肺癌-胰腺癌-黑色素瘤-卵巢癌-胃癌

小结目录当前第21页\共有95页\编于星期三\7点Nab-paclitaxel治疗转移性乳腺癌关键研究数据白蛋白结合型紫杉醇头对头对比泰素（CA012）白蛋白结合型紫杉醇头对头对比多西他赛（CA024）当前第22页\共有95页\编于星期三\7点Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:7794–7803iv,静脉给药随机分组

(1:1)

n=460白蛋白结合型紫杉醇

260mg/m2静脉滴注30分钟每3周给药一次

无标准预处理溶剂紫杉醇175mg/m2静脉滴注3小时每3周给药一次

标准预处理：地塞米松、抗组胺药物和H2受体拮抗剂Abraxane®欧美多中心临床研究CA012当前第23页\共有95页\编于星期三\7点所有接受治疗患者一线治疗患者Abraxane

(n=229)Taxol(n=225)Abraxane

(n=97)Taxol(n=89)CR+PR(%)33%19%42%27%95%可信区间27–39%14–24%27–39%14–24%P

值†P<0.001P<0.001

†Cochran-Mantel-Haenszeltest总有效率(ORR)Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:7794–7803当前第24页\共有95页\编于星期三\7点Note:Pvaluefromlog-ranktestABRAXANE®(n=229)TAXOL®(n=225)中位=23.0weeks(19.4–26.1)中位=16.9weeks(15.1–20.9)P=0.006HR=0.75至疾病进展时间(TTP)明显延长1.000.750.500.250.00未进展患者比例周081624 324048566472808896104112120HR,风险比Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:7794–7803当前第25页\共有95页\编于星期三\7点二线以上的患者总生存明显延长(OS)ABRAXANE®(n=131)TAXOL®(n=136)中位=56.4周(45.1–76.9)中位=46.7周

(39.0–55.3)1.000.750.500.250.00生存概率周081624 324048566472808896104112120128136144P=0.024HR=0.73Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:7794–7803当前第26页\共有95页\编于星期三\7点治疗相关毒性ABRAXANE®（n=229）TAXOL®（n=225）不良事件3度4度3度4度Pvalue†中性粒细胞减少(%)25%

9%32%22%<0.001血小板减少(%)<1%0<1%00.290贫血(%)<1%<1%0

<1%0.279发热性中性粒细胞减少(%)<1%<1%<1%00.491过敏(%)001%00.150面红(%)0000<0.001感觉神经病变(%)10%02%0<0.001疲劳(%)8%<1%3%<1%0.062肌痛(%)7%02%00.567呕吐(%)3%<1%1%00.022水肿(%)00<1%00.851†对所有级别进行了Cochran-Mantel-Haenszel检验Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:7794–7803当前第27页\共有95页\编于星期三\7点3度感觉神经病变发生率和缓解时间白蛋白结合紫杉醇

n=229泰素

n=225P值†3度感觉神经病变24(10%)5(2%)p=0.028缓解至1或2度的中位时间22天可信区间17–22

79天*可信区间

22-129NS*AEdataonfileGradisharetal.JClinOncol.2005;23:7794–7803当前第28页\共有95页\编于星期三\7点结论：

白蛋白结合型紫杉醇比传统溶剂型紫杉醇

疗效更佳，安全性更好与溶剂型紫杉醇相比，ORR明显提高，TTP明显延长，二线治疗的转移性乳腺癌患者OS明显延长

尽管紫杉醇的剂量增加了49%，4度中性粒细胞减少发生率明显低于溶剂型紫杉醇组；虽然3度神经病变较多，但缓解迅速（中位缓解时间为22天）尽管未使用预防给药而且输注时间较短，白蛋白结合型紫杉醇组未发生严重过敏反应当前第29页\共有95页\编于星期三\7点CA024：白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗mBCD组:多西他赛100mg/m2q3wn=74A组:300mg/m2

q3wn=76C组:150mg/m2qw3/4n=74B组:100mg/m2qw3/4n=76随机化N=300主要终点:ORR次要终点:DCR,PFS,OS疗效由独立影像学医生和研究者共同评估采用降阶统计方法对四个试验组进行配对比较Gradisharetal.JClinOncol2009;27:3611-9.当前第30页\共有95页\编于星期三\7点白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌研究者评价的客观缓解率(ORR，RECIST标准)Docetaxel

100mg/m2q3w

(D:n=74)300mg/m2

q3w

(A:n=76)100mg/m2

qw3/4

(B:n=76)150mg/m2

qw3/4

(C:n=74)A对比D

NS63%74%39%%46%B对比D

P=0.002C对比D

P<0.001A对比B:P=0.024

A对比C:P=0.002

B对比C:NS白蛋白结合型紫杉醇NS,无统计学差异

Gradisharetal.JClinOncol2009;27:3611-9.当前第31页\共有95页\编于星期三\7点白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌研究者评价的疾病控制率DCR

(ORR+SD>16周)Docetaxel

100mg/m2q3w

(D:n=74)300mg/m2

q3w

(A:n=76)100mg/m2

qw3/4

(B:n=76)150mg/m2

qw3/4

(C:n=74)A对比D

NS83%91%69%%72%B对比D

P=0.009C对比D

P=0.005A对比B:NS

A对比C:P=0.014

B对比C:NS白蛋白结合型紫杉醇NS,无统计学差异

Gradisharetal.JClinOncol2009;27:3611-9.当前第32页\共有95页\编于星期三\7点0 3 6 9 12 15 18 21 24月1.000.750.500.250.00未进展比例白蛋白结合型紫杉醇300mg/m2q3w(A)白蛋白结合型紫杉醇100mg/m2qw(B)白蛋白结合型紫杉醇150mg/m2qw(C)多西他赛100mg/m2q3w(D)疗法中位PFS(月)与多西他赛对比的P值白蛋白结合型紫杉醇(A)300mg/m2Q3W10.9NS白蛋白结合型紫杉醇(B)100mg/m2QW3/47.5NS白蛋白结合型紫杉醇(C)150mg/m2QW3/414.6P=0.012HR=0.568多西他赛(D)100mg/m2Q3W7.8N/AAvsB;P=0.076,HR=0.702BvsC;P=0.001;HR=1.972白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌

研究者评价的PFSGradisharetal.JClinOncol2009;27:3611-9.当前第33页\共有95页\编于星期三\7点白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌

CA024最终生存数据中位OS(月)白蛋白结合型紫杉醇多西他赛300mg/m2q3w(n=76)A100mg/m2qw

(n=76)B150mg/m2qw(n=74)C100mg/m2q3w

(n=74)DPHR研究者评估27.722.233.826.6总体:0.047CvsB:0.008CvsD:NS-0.5750.688研究者评估的150mg/m2qw白蛋白结合型紫杉醇组对比100mg/m2

组显示中位总生存期显著延长150mg/m2qw白蛋白结合型紫杉醇组对比多西他赛组的中位总生存期更长，但差异无统计学显著性白蛋白结合型紫杉醇150mg/m2

组与100mg/m2

组的总生存期获益在各亚组中保持一致:年龄<65或≥65内脏转移或无内脏转移内脏转移病灶数<5或≥5绝经前或绝经后当前第34页\共有95页\编于星期三\7点Selectedadverseeventsanab-PaclitaxelDocetaxel300mg/m2q3w(n=76)100mg/m2qw3/4

(n=76)150mg/m2qw3/4(n=74)100mg/m2q3w

(n=74)神经病变,bn(%)3级4级16(21)07(9)016(22)09(12)0疲劳,n(%)3级4级4(5)0003(4)014(19)0中性粒细胞减少,cn(%)3级4级dNadirneutrophilcount,mean±SD,×109/L28(37)5(7)1.21±1.0015(20)4(5)1.51±0.96

26(35)7(9)1.11±0.6314(19)54(75)0.38±0.343级感觉神经病变恢复至2级及以下所需平均时间（天）22222041安全性结果GradisharWJetal.ASCOBreastCancerSymposium.2011[Abstract75].当前第35页\共有95页\编于星期三\7点CA024结论基于生存结果,ABX150mg/m2qw疗法显示最好的临床获益/风险比在转移性乳腺癌的一线治疗中，ABX150mg/m2组与100mg/m2组相比，显示统计学和临床的显著生存获益OS获益与研究者评估的ORR和PFS获益趋势一致OS获益在各患者亚组中保持一致基于OS数据，白蛋白结合型紫杉醇

150mg/m2每周方案组33.8个月的OS，优于以往紫杉类单药治疗MBC的数据白蛋白结合型紫杉醇组耐受性良好，中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少和疲劳的发生率均较多西他赛组低；白蛋白结合型紫杉醇组3度感觉神经毒性发生率与多西他赛组相近，但恢复较多西他赛组快当前第36页\共有95页\编于星期三\7点2008起NCCN治疗指南已有推荐当前第37页\共有95页\编于星期三\7点2009NCCN治疗指南推荐了剂量当前第38页\共有95页\编于星期三\7点Socinski,MA，etal.JCO2012白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂对比溶剂型紫杉醇联合卡铂一线治疗晚期非小细胞肺癌

Ⅲ期临床试验

（CA031）当前第39页\共有95页\编于星期三\7点研究依据含铂两药联合方案治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效已达到平台期紫杉醇联合卡铂的总缓解率为15-25％(Kelly2001，Sandler2006，Schiller2002)，并且生存结果与其他联合治疗相似溶剂型紫杉醇的溶剂聚氧乙烯蓖麻油降低疗效并可引发超敏反应和神经毒性白蛋白结合型紫杉醇在转移性乳腺癌(Gradishar2005)中显示出了较溶剂型紫杉醇更好的疗效当前第40页\共有95页\编于星期三\7点一项探索剂量的非随机Ⅱ期临床试验一项分7个研究组的研究评估nab-P/Carbo.每周和每3周给药一次的安全性和有效性(Socinski,JTO2010)白蛋白结合型紫杉醇(100mg/m2）、每周1次(第1、8、15天)联合卡铂(AUC6)、每3周一个周期，显示出最佳治疗指数RR=48%，中位PFS=6.2个月，中位OS=11.3个月3/4级毒性反应：中性粒细胞减少64%，神经病变8%，血小板减少20%，贫血16%基于Ⅱ期临床试验结果，Ⅲ期临床试验设计为评估比较nab-P/C与P/C一线治疗晚期NSCLC的有效性和安全性白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂治疗晚期NSCLC当前第41页\共有95页\编于星期三\7点IIIb/IV期NSCLC，未经过针对转移性疾病的治疗PS0-1N=1,052白蛋白结合型紫杉醇100mg/m2

第1,8,15天卡铂AUC6第1天21天为一周期无需预处理1:1紫杉醇200mg/m2

第1天

卡铂AUC6第1天21天为一周期地塞米松+抗组胺药预处理研究设计分层因素:分期(IIIbvsIV)年龄(<70vs≥70)性别组织学(鳞癌vs非鳞癌)地区患者在基线时无活动性脑转移或2级以上神经病变主要研究终点:独立放射学评价基于RECIST标准的客观缓解率次要研究终点:

PFS及OS疾病控制率安全性

（NCICTCAEv3）当前第42页\共有95页\编于星期三\7点患者入组情况计划入组：2007年12月14日-2009年8月1日实际入组：2007年12月14日-2009年7月14日计划随访：18个月入选患者：1052例有效性评估：1052例毒性评估：1038例加拿大4%(6个中心)美国12%(25个中心)俄罗斯45%(29个中心)乌克兰24%(16个中心)日本14%(21个中心)澳大利亚1%(5个中心)当前第43页\共有95页\编于星期三\7点*Datawasmissingfor1patientatthetimeofthisanalysis患者基线情况ab-P/C(n=521)P/C(n=531)AllPatients(N=1052)Age,median(range)years<65years,n(%)≥65years,n(%)60(28,81)360(69)161(31)60(24,84)348(66)183(34)60(24,84)708(67)344(33)Male,n(%)392(75)397(75)789(75)ECOGPerformanceStatus012133(26)385(74)3(<1)113(21)416(78)2(<1)246(23)801(76)5(<1)Histology,n(%)*AdenocarcinomaSquamousCellCarcinomaLargeCellCarcinomaOther254(49)228(44)9(2)29(6)264(50)221(42)13(2)33(6)518(49)450(43)22(2)62(6)StageatRandomization,n(%)StageIIIbStageIV108(21)413(79)110(21)421(79)218(21)834(79)PriorChemotherapy,n(%)12(2)8(2)20(2)当前第44页\共有95页\编于星期三\7点Note:OnlyITTwasaprespecifiedendpoint*P=0.005*P<0.001P=0.808PercentResponsesP=0.013P=0.196主要终点:ORRbyIndependentReviewHistologyAgeStratum当前第45页\共有95页\编于星期三\7点次要终点：PFS和OS当前第46页\共有95页\编于星期三\7点OS：风险因素分层当前第47页\共有95页\编于星期三\7点总生存分层分析当前第48页\共有95页\编于星期三\7点治疗相关的3/4级不良反应*P<0.05infavorofP/C†

P<0.05infavorofab-P/CITTPopulation≥70yearsofageNCICTCAEab-P/C(n=514)P/C(n=524)ab-P/C(n=73)P/C(n=81)血液学不良事件

粒细胞减少

血小板减少症

贫血

发热性粒细胞减低47%18%28%1%58%†9%*7%*1%55%23%23%073%†14%10%*2%非血液学不良事件

疲劳

感觉神经病变

厌食

恶心

肌痛5%3%2%<1%<1%6%12%†<1%<1%2%†4%7%1%1%014%23%†01%2%3级及以上神经毒性恢复至1级的平均时间(天)38104----当前第49页\共有95页\编于星期三\7点结论在此Ⅲ期随机临床试验中，白蛋白结合型紫杉醇组的客观缓解率显著高于溶剂型紫杉醇组(33%vs25%,P=0.005)白蛋白结合型紫杉醇组和溶剂型紫杉醇组在鳞状细胞癌亚组患者中的缓解率分别为41%vs24%(P<0.001)白蛋白结合型紫杉醇组显著延长了北美患者（12.7月Vs.9.8月，P=0.008）及≥70岁的老年患者（19.9月vs.10.4月，P=0.009）的生存期。白蛋白结合型紫杉醇耐受性好；与溶剂型紫杉醇相比，较少发生感觉神经病变、肌痛和中性粒细胞减少与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇治疗贫血和血小板减少发生较多当前第50页\共有95页\编于星期三\7点2009年起NCCN已有推荐当前第51页\共有95页\编于星期三\7点FDA批准用ABX联合卡铂用于局部晚期或转移性NSCLC一线治疗当前第52页\共有95页\编于星期三\7点CA046

每周纳米白蛋白紫杉醇联合吉西他滨对比吉西他滨单药治疗转移性胰腺腺癌的随机III期研究(MPACT)

DDVonHoff,TErvin,FPArena,EGChiorean,JInfante,MMoore,

TSeay,SATjulandin,WMa,MNSaleh,MHarris,MReni,RKRamanathan,JTabernero,MHidalgo,EVanCutsem,DGoldstein,XWei,JIglesias,MFRenschler®

nabisaregisteredtrademarkofCelgeneCorporation.VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.当前第53页\共有95页\编于星期三\7点临床前研究人类胰腺癌细胞被移植到裸鼠上，然后进行四组治疗：对照、白蛋白紫杉醇（A）、吉西他滨（G）、A+G。A、G、A+G组的肿瘤退缩率分别为24%,36%和55%A+G组的肿瘤内吉西他滨浓度较单独G治疗组升高2.8倍A+G治疗：

消除基质纤维增生，使更多药物进入肿瘤细胞的特性得以证实：癌性增生腺体“背靠背”排列，中间仅有胶原束相隔当前第54页\共有95页\编于星期三\7点55纳米白蛋白紫杉醇+吉西他滨用于胰腺癌临床前模型1,2纳米白蛋白紫杉醇(nab-P)单药治疗具有活性与吉西他滨(Gem)具有协同作用在一项67例患者的I/II期nab-P+Gem临床研究中1MTD:nab-P125mg/m2+Gem1000mg/m2

第1,8,15天，每28天为一周期在MTD具有高活性ORR:48%中位PFS:7.9月中位OS:12.2月1.VonHoffDD,etal.JClinOncol.2011;29:4548-4554.2.FreseKK,etal.CancerDiscov.2012;2:260-269.VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.MTD,最大耐受剂量当前第55页\共有95页\编于星期三\7点1:1,根据byKPS,地区,肝转移分层计划入组N=842IV期未经针对转移性疾病的治疗KPS≥70可测量疾病总胆红素≤ULN纳米白蛋白紫杉醇

125mg/m2IV每周一次，连用3周歇一周+吉西他滨1000mg/m2IVqw3/4weeks吉西他滨1000mg/m2IV每周一次，连用7周歇一周然后每周一次，连用3周歇一周56主要终点:OS次要终点:独立评估的PFS和ORR(RECIST)安全性和耐受性CTCAEv3.0发生608次事件时，可提供90%的效能检测OS的HR=0.769(双侧α=0.049)一次无效性中期分析治疗直至进展每8周进行CT扫描CT,computedtomography;KPS,Karnofskyperformancestatus;NCICTCAE,NationalCancerInstituteCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents;RECIST,ResponseCriteriaInSolidTumors;ULN,upperlimitofnormal.VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.研究设计

当前第56页\共有95页\编于星期三\7点国家nab-P+Gem,nGem,n全部,n(%)美国235241476(55)澳大利亚6159120(14)俄罗斯5050100(12)加拿大333063(7)意大利211637(4)乌克兰141226(3)西班牙61016(2)德国358(1)奥地利336(1)法国426(1)比利时123(<1)总计431430861(100)共151家中心在2009年5月8日至2012年4月17日期间入组了861例患者57VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.III期研究MPACT(CA046)当前第57页\共有95页\编于星期三\7点58VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.变量nab-P+Gemn=431Gemn=430所有患者N=861年龄中位值(最小,最大)≥65岁,%62(27,86)4163(32,88)4463(27,88)42性别,%男性576058KPS,%90-10070-80584262386040胰腺肿瘤原发位置,%头体尾443124423226433125转移灶,%肺肝358543843984转移灶数目,%12≥3847455484764746曾行胰十二指肠切除术,%Yes777胆道支架,%Yes191617Gem,gemcitabine;KPS,Karnofskyperformancestatus;nab-P,nab-paclitaxel.基线特征当前第58页\共有95页\编于星期三\7点VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.59Gem,gemcitabine;nab-P,nab-paclitaxel.总生存

当前第59页\共有95页\编于星期三\7点VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.时间点,月nab-P+Gem,生存率,%Gem,生存率,%增长,%P

值66755220.0007494836330.00067123522590.0002018169780.0080324941250.0212360Gem,gemcitabine;nab-P,nab-paclitaxel.生存率

当前第60页\共有95页\编于星期三\7点CA19-9,carbohydrateantigen19-9;Gem,gemcitabine;KPS,Karnofskyperformancestatus;nab-P,nab-paclitaxel;ULN,upperlimitofnormal.VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.OS–前瞻性亚组分析61当前第61页\共有95页\编于星期三\7点后续治疗对OS的影响

VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.疗法nab-P+Gemn=431Gemn=430接受后续治疗的患者比例,%3842含5-FU/卡培他滨,%

nab-P+卡培他滨26030<1

FOLFIRINOX(调整的/未调整的),%46含厄洛替尼,%33其他,%

含nab-P100126敏感性分析:在开始二线治疗时截尾nab-P+GemGemHRP

值中位OS月份80.0000725-FU,5-fluorouracil;FOLFIRINOX,5-FU+leucovorin+irinotecan+oxaliplatin;Gem,gemcitabine;nab-P,nab-paclitaxel.62当前第62页\共有95页\编于星期三\7点VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.63独立评估的PFS当前第63页\共有95页\编于星期三\7点64VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.CA19-9,carbohydrateantigen19-9;Gem,gemcitabine;KPS,Karnofskyperformancestatus;nab-P,nab-paclitaxel;ULN,upperlimitofnormal.独立评估的PFS,亚组

当前第64页\共有95页\编于星期三\7点65VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.aIncludesCR+PR+SD≥16weeks.CR,completeresponse;Gem,gemcitabine;nab-P,nab-paclitaxel;PR,partialresponse;SD,stabledisease.变量nab-P+Gemn=431Gemn=430P

值总缓解率独立评估,%(95%CI)

研究者评估,%(95%CI)23(19.1-27.2)29(25.0-33.8)7(5.0-10.1)8(5.3-10.6)1.1×10−103.3×10−16独立评估的疾病控制率,a%

(95%CI)48(43.0-52.6)33(28.4-37.5)7.2×10−6缓解率

当前第65页\共有95页\编于星期三\7点66VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.变量nab-P+Gemn=421Gemn=402治疗持续时间，月,中位(最小,最大)≥6个月,%3.9(0.1,21.9)322.7(0.1,21.5)15占研究方案计划剂量的百分比,中位(最小,最大)nab-PGem80.6(16.7,100.0)75.2(14.3,97.7)--84.6(14.1,100.0)累积剂量，mg/m2,中位nab-PGem1,425.011,400.0--9,000.0nab-P在125mg/m²下给药剂量数，n(%)Gem在1000mg/m²下给药剂量数，n(%)4,116.0(71)3,731.0(63)--3,762.0(79)Gem,gemcitabine;nab-P,nab-paclitaxel.治疗暴露

当前第66页\共有95页\编于星期三\7点14VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.首选术语nab-P+Gemn=421Gemn=402至少发生一起致死亡AE的患者,%44≥3级血液学AE,a%中性粒细胞减少白细胞减少血小板减少贫血383113132716912接受生长因子治疗的患者,%2615中性粒细胞减少性发热,b

%31发生率>5%的≥3级非血液学AEb,%疲乏外周神经病变c腹泻171767<11≥3级神经病变中位开始时间,天改善1级以上的中位时间,天改善至≤1级的中位时间,天重新开始nab-P治疗的患者,%14021294411329----aBasedonlabvalues.bBasedoninvestigatorassessmentoftreatment-relatedevents.CGroupedterm.AE,adverseevent,Gem,gemcitabine;nab-P,nab-paclitaxel.安全性

当前第67页\共有95页\编于星期三\7点15结论

MPACT是一项在社区性和学术性医疗中心一起进行的大型、国际性临床研究

纳米白蛋白紫杉醇+吉西他滨组的OS优于吉西他滨:整条生存曲线均显示生存的改善(所有时间点)中位OS:8.5vs6.7月;HR0.72;P=0.000015长期生存率:1年:增加59%(35%vs22%)2年:翻倍(9%vs4%)PFS、ORR及其他疗效终点均显著提高;在所有亚组中的获益一致未增加严重危及生命的毒性;AE发生率可接受、可管理纳米白蛋白紫杉醇+吉西他滨是转移性胰腺癌的一项新标准治疗,优于吉西他滨单药，并可能成为更多新疗法的基础VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.AE,adverseevent.当前第68页\共有95页\编于星期三\7点2011起NCCN治疗指南推荐用于转移性胰腺癌可行的联合治疗方案：吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇当前第69页\共有95页\编于星期三\7点纳米白蛋白紫杉醇对比达卡巴嗪

在未经化疗的转移性恶性黑色素瘤

患者中的III期临床试验EvanM.Hersh,1MicheleDelVecchio,2MichaelP.Brown,3RichardKefford,4CarmenLoquai,5AlessandroTestori,6ShailenderBhatia,7RalfGutzmer,8AndrewHaydon,9CarolineRobert,10AliciaClawson,11IleanaElias,11MarkusFRenschler,11AxelHauschild121ArizonaCancerCenter,Tucson,AZ,USA;2IstitutoNazionaleTumori,Milano,Italy;3RoyalAdelaideHospital,Australia;4WestmeadHospitalandMelanomaInstitude,Australia;5UniversitätsmedizinMainz,Germany;6IstitutoEuropeodiOncologia,Milano,Italy;7SeattleCancerCareAlliance,USA;8MedizinischeHochschuleHannover,Germany;9AlfredHos