荣昌生物研究报告新适应症持续拓展逐步向Biopharma迈进

荣昌生物研究报告-新适应症持续拓展逐步向Biopharma迈进1.国产ADC龙头企业，多线全方位布局三大疾病领域1.1.秉持自主创新，专注临床价值荣昌生物是一家具有全球化视野的创新型生物制药企业，自成立以来一直专注于抗体药物偶联物（ADC）、抗体融合蛋白、单抗等治疗性抗体药物领域。公司致力于发现、开发与商业化创新、有特色的同类首创（first-in-class）生物药，以创造药物临床价值为导向，为自身免疫疾病、肿瘤疾病、眼科疾病等重大疾病领域提供安全、有效、可及的临床解决方案，以满足大量尚未被满足的临床需求。公司由荣昌制药与留美科学家房健民教授于2008年共同发起创办，总部位于中国（山东）自由贸易试验区烟台片区—烟台经济技术开发区，在北京、上海、美国旧金山和华盛顿设有研发中心和分支机构。2020年、2022年，先后在香港联交所主板、上交所科创板挂牌上市，成为“A+H”两地上市公司。荣昌生物致力于发现、开发和商业化具有自主知识产权的原创性生物药物，针对自身免疫、肿瘤、眼科等疾病创制出一批具有重大临床价值的生物新药，其中泰它西普、维迪西妥单抗分别于2021年3月和6月获得国家药监局批准在国内上市销售，并于同年底双双进入国家医保药品目录。1.2.管理团队经验丰富，股权架构较为集中公司的股权结构清晰，控制权稳定。截至2021年10月31日，王威东、房健民、林健、王荔强、王旭东、邓勇、熊晓滨、温庆凯、杨敏华、魏建良通过烟台荣达、INOVA、RongChangHolding、烟台荣谦、烟台荣益、烟台荣实、烟台荣建合计控制

荣昌生物

46.22%的股权，为荣昌生物的共同实际控制人。公司的管理团队经验丰富。王威东先生是公司的联合创始人及董事长，拥有25年制药领域的创业、运营及管理经验。王先生被评为中国山东省杰出贡献企业家，并当选中国第十三届全国人民代表大会代表。房健民博士是公司的联合创始人、首席执行官兼首席科学官，拥有逾20年的生物制药研发方面的丰富经验及逾40项药物发明专利，是国内生物制药行业为数不多的具有从新药发现到成功商业化经验的企业创始人。何如意博士是公司的首席医学官，也是中国在药品的临床开发及全球监管制度领域最权威的专家之一。曾在美国FDA及中国药监局工作近20年，其中在FDA工作逾17年，曾担任多个战略领导职务，并主持过多个起草并最终确定医药行业准则的工作组。何博士也参与制定多个治疗领域的FDA指南。在中国，何博士曾任中国药监局药品审评中心(CDE)的首席科学家，推动了多项重要的政策改革。截至目前，荣昌生物共有7个子公司，包括5个控股子公司和2个参股子公司。控股子公司中有2家境内全资子公司（瑞美京医药与荣昌生物医药上海）、3家境外全资子公司（荣昌生物美国、荣昌生物香港与荣昌生物澳大利亚）。其主要参股子公司包括荣昌产业技术研究院与和元艾迪斯。子公司涉及的业务涵盖生物医药技术研发、生物制品的研发、医疗诊断器械的研发、生物新药的研发等。1.3.产品布局多点开花，核心产品竞争力强公司始终秉承与坚持自主创新、差异化与全球化的发展战略，公司全力推动多个药物在国内外的研发与商业化进程，以实现“成为中国领先、全球一流的生物制药公司”的企业愿景。依托自身核心技术平台与强大的研发实力，公司始终致力于开发具有新结构、新机制的靶向生物创新药，通过自主创新设计与开发的产品在临床试验中显示了突破性治疗效果。截至2022年12月，公司已开发了20余款候选生物药产品，其中有10余款候选生物药产品处于商业化、临床研究或IND准备阶段，均为靶向生物创新药；公司已进入临床试验阶段的7款产品正在开展用于治疗20余种适应症的临床试验。其中，泰它西普（一种全球首款、同类首创（first-in-class）的BLyS/APRIL双靶点新型重组TACI-Fc融合蛋白产品）、维迪西妥单抗（中国首款自主研发的ADC创新药）、RC28（一款具有同类首创（first-in-class）潜力的VEGF/FGF双靶点的创新融合蛋白产品）三款产品为公司核心产品。1.4.公司整体经营合理，研发投入稳步增长2018年至2021年，荣昌生物的营业收入分别为0.13、0.05、0.03、14.26亿元。公司的营业收入在2021年首度扭亏为盈，且2022年第一季度的营业收入达到1.5亿元，超过2018-2020年营业收入的总和。公司研发投入不断增加，研发费用占比保持稳定水平。作为专注创新药研发的生物制药企业，公司长期以来在生物创新药领域进行大规模的研发投入，组建了一支具备丰富经验且富有创造性的研发团队。在研发资金投入方面，公司研发投入2018年至2020年复合年增长率46.70%。研发费用占比一直保持在60%-80%的高水平，为公司相关研究的开展提供了有力的支撑。此外，截至2022年12月，公司共获授核心技术平台相关专利共65项，其中抗体和融合蛋白平台36项、抗体药物偶联物（ADC）平台29项。公司还有多项与在研管线相关的在申请专利，包括与分子结构、药物制剂、制备工艺、检测试剂盒以及配套设备等相关的专利。2.RC48：首款国产HER2ADC，全方位布局三大适应症维迪西妥单抗（RC48-ADC）是公司自主研发的一款具有更好HER2靶向性、更优血清稳定性、更低药物毒性、更强旁杀伤效应的新一代肿瘤治疗药物。目前已经获批上市两大适应症，分别为：至少接受过两次系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者，以及既往接受过含铂化疗且HER2过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者。临床管线布局，深度广度兼顾。从肿瘤瘤种的广度来看，维迪西妥单抗精准布局：

从胃癌GC（包括胃食管结合部腺癌）拓展至尿路上皮癌UC，针对其他多种实体瘤如HER2过表达/低表达乳腺癌BC、HER2过表达或突变NSCLC、HER2过表达胆管癌BTC、HER2表达黑色素瘤以及妇科肿瘤的临床试验均在稳步推进。从多维度探究临床价值的深度来看，维迪西妥单抗正在积极探索联合治疗方案、围手术期的临床需求可能性。维迪西妥单抗的临床价值早有体现。此前RC48曾被CDE、FDA分别授予乳腺癌

（BC）和尿路上皮癌（UC）适应症的突破性疗法（BTD）认定，同时，也被NMPA纳入优先审评。2021年8月公司将RC48海外开发、商业化权限授权Seagen（西雅图基因），据协议约定，Seagen获得维迪西妥单抗在荣昌生物区域(即除日本、新加坡以外的其他亚洲地区)以外地区的全球开发和商业化权益，由Seagen承担在协议区域内进行的关于临床试验、开发与注册等相关活动的所有成本；公司将保留维迪西妥单抗在荣昌生物区域进行临床开发和商业化的权利。2021年Seagen完成向公司支付2亿美元首付款，未来将获得最高达24亿美元的里程碑付款，临床价值获国际化认可。2.1.下一代精准治疗时代觉醒，“魔法子弹”靶向杀伤肿瘤细胞抗体药物偶联物（antibodydrugconjugate，ADC）最早起源于1913年，诺奖得主德国科学家保罗·埃尔利希PaulEhrlich首次提出“Magicbullets”（魔法子弹）设想：

将细胞毒药物安装在特异性靶向肿瘤细胞的载体上，便可实现在不伤害正常细胞的前提下精确杀死癌细胞。ADC药物主要由三个部分组成：（1）单克隆抗体：负责有选择性地靶向在肿瘤微环境中的肿瘤细胞；（2）连接子：连接单克隆抗体和毒性物质的连接符；（3）毒性物质：杀死靶细胞的细胞毒性化疗有效载荷。ADC药物主要作用机制为：ADC药物进入体内后，抗体部分与表达肿瘤抗原的靶细胞特异性结合，内化进入肿瘤细胞后，进入溶酶体进行降解，小分子细胞毒药物在胞内以高效活性形式被足量释放，从而完成对肿瘤细胞的杀伤。作为一种新型的肿瘤治疗方法，ADC主要通过选择性地将强效化疗细胞毒素直接投递到肿瘤细胞来发挥功能，此类新型靶向药物的理论基础区别于传统上单纯的靶向联合化疗，以单克隆抗体作为化疗的载体，既能够实现1+1>2的抗肿瘤效应，又能体现高效低毒的治疗优势。相比之下，传统的化疗无法将健康细胞从肿瘤细胞中区分出来，而抗体药物偶联物具有独特的靶向能力，在经历三代技术迭代，现阶段抗体偶联药物已经能够做到低毒性基础上定向杀死肿瘤细胞，同时旁观效应可以更大程度上保证肿瘤临近细胞的清除，因此，抗体偶联药物正在成为肿瘤治疗领域的一代新星。2.2.ADC市场，大有可为ADC药物广泛布局肿瘤领域，国内临床需求广阔。据统计，目前全球ADC在研管线重点布局在非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌、结直肠癌以及乳腺癌五大主要病种，中国在研管线主要分布在非小细胞肺癌、胃癌、胃食管交界处癌、乳腺癌以及尿路上皮癌五大瘤种。根据中国国家癌症中心发布的最新癌症报告显示，2016年中国新增癌症病例约406.4万例，新增癌症死亡241.35万例。我国平均每天有超过1.11万人被诊断为新发癌症，有将近6600人因癌症死亡。ADC在研管线集中布局较高患病率领域，基于中国人口众多，有望补充现有疗法满足更大临床需求。在目前发展的ADC药品在研管线中，HER2靶点最为集中。人表皮生长因子受体2（HER2）在正常成年人机体组织中通常低表达或不表达。众多研究表明HER2的表达与多种肿瘤的发生发展密切相关。重视HER2检测，发展推进HER2靶向药物，让患者接受更有效的“精准治疗”，有助于延长患者生存时间，ADC药物正在向解决临床根本需求方向快速迈进。根据EvaluatePharma和BCG的预测，全球ADC市场预计2024年将达到129亿美元，2018至2024年的年复合增长率约为35%。从中国目前布局管线来看，乳腺癌、非小细胞肺癌以及胃癌分别有三款产品已经进入III期临床关键阶段，有望在近几年实现上市放量，尿路上皮癌和胃食管交界处癌相对滞后，看好长期市场。根据国内ADC在研管线重点布局领域发病人数以及现有市场竞争格局，2024年预计达35.18亿元。目前全球共有15款ADC药物获批上市，国内获批5款。截至目前，全球已有15款ADC药物获批上市：6款用于血液肿瘤，9款用于治疗实体瘤，靶点涉及CD33、CD30、CD22、CD79b、HER2、Nectin-4、Trop-2、BCMA、EGFR、CD19和TF。其中，5款ADC药物在中国上市。Adcetris和Kadcyla于2020年获NMPA批准在中国上市，Besponsa于2021年12月在中国获批上市。越来越多的ADC药物获批激发了药企对于ADC的研发热情，随着临床进展的推进，未来将有更多ADC药物及适应症推进到临床后期进而获批上市。2.3.RC48分子结构设计合理，强亲和力，具备旁杀效应整体分子结构来看，RC48具有稳定性高，特异性强，有旁杀效应等特点。维迪西妥单抗（RC48-ADC）分子结构如下：抗体部分为靶向HER2的人源化IgG1单克隆抗体，连接子部分为Mc-VC-PAB(一种可被组织蛋白酶剪切的连接子)，荷载的细胞毒素为MMAE（一种毒性较强的微管蛋白抑制剂），其IC50值在亚纳摩尔级别。ADC产品抗体-抗原复合物部分的效率主要取决于抗体与肿瘤细胞表面抗原之间的结合亲和力，较高的亲和力通常会导致更快的内化。维迪西妥单抗分子是一种公司自主研发的与曲妥珠单抗不同的HER2表位并对HER2亲和力更高的新型抗体，实验结果显示出相比曲妥珠单抗更高的HER2亲和力：曲妥珠单抗的EC50达20.1pM，而维迪西妥单抗的EC50仅6.4pM。“旁观者效应”指的是当ADC上的毒素被导航进肿瘤细胞被蛋白酶切掉后，毒素会穿过细胞膜进入周围的细胞中，对周围细胞也起到杀伤作用的现象。旁观者效应本质上拓展了ADC药物的治疗窗口，能够在药物递送过程中杀伤更多识别逃逸的肿瘤细胞。公司专有的桥接（Thiel-bridge）偶联技术本质属于一种可降解偶联，这一技术通过连接子与2个巯基同时相连，在抗体重链之间以及重链和轻链之间构建新桥键，毒物小分子与抗体部分通过半胱氨酸偶联，均一性较赖氨酸大幅提升，增加了药物的稳定性和均一性。经试验证明：3.3mg的RC48拥有比10mgT-DM1更强的旁观者效应，在保证整体稳定前提下最大程度提高了药物的杀伤效果。小分子毒素方面，抗体比DAR（drug-to-antibodyratio）是ADC药物独特的重要质量属性，它代表抗体偶联小分子毒性药物的平均数量，较低的DAR会降低ADC的效力，但过高的DAR又会影响ADC分析的药代动力学和毒性，普遍认为DAR在2-4之间是ADC药物的最优选。根据公司材料，RC48DAR值能够稳定在4。另外公司选用的毒性药物奥瑞他汀类衍生物Auristatins—MMAE毒素分子除需具有极高的毒性外，还具有足够的水溶性及稳定性。总体来看，维迪西妥单抗（RC48），作为一款靶向HER2的ADC药物，具有更好的HER2靶向性、更优的血清稳定性、更低的药物毒性、更强的旁杀伤效应。这些优势使得RC48在HER2过表达适应症中具有明显临床竞争优势及价值。目前其晚期胃癌适应症已于2021年6月9日获批上市，此前曾被纳入优先审评。此外RC48还在美国FDA获得胃癌临床试验许可和快速通道资格，以及尿路上皮癌突破疗法认定。未来将择机向欧洲EMA提交维迪西妥单抗治疗胃癌的临床试验申请。针对其他多种实体瘤如HER2过表达胆管癌、HER2过表达或突变NSCLC等的临床试验也在顺利推进。2.4.胃癌GC：单药治疗转移性晚期胃癌，补充后线领域治疗空白根据国际癌症研究机构（InternationalAgencyResearchonCancer，IARC）统计数据显示，2020年中国新发胃癌病例数约48万，约占全球新发胃癌病例的44%；因胃癌导致死亡人数达37万，是我国死亡率位居第三的恶性肿瘤。全球每年新发胃癌病例约120万，中国约占其中的40%。根据弗若斯特沙利文报告，全球胃癌市场规模预计将由2020年的144亿美元增至2030年364亿美元。中国胃癌药物市场规模预计从2020年43亿美元增长至2030年128亿美元。我国胃癌主要呈现确诊时期较晚，总体5年生存率偏低的特点。根据弗若斯特沙利文统计，2019年中国胃癌筛查的渗透率仅为21.6%，远低于日本(70%)和韩国(50%)，多数患者就诊时已经发展为进展期胃癌或晚期胃癌，加之医疗卫生资源和诊疗水平在地区间发展不平衡，我国胃癌总体5年生存率不足50%。晚期胃癌的治疗以化疗为主，但化疗的疗效已达瓶颈，亟需新的治疗策略。2022版CSCO指南晚期转移胃癌内科治疗总则中强调，对于无手术根治机会或转移性胃癌患者，目前公认应采取以全身抗肿瘤药物治疗为主的综合治疗，主要包括：化学药物、分子靶向药物、免疫检查点抑制剂。一直以来，晚期胃癌整体预后不佳，传统化疗药物进入瓶颈期，靶向药物选择有限，免疫治疗单药疗效不佳，面对胃癌的高度异质性、晚期胃癌药物精准治疗的困境亟待解决。对于标准治疗失败的晚期胃癌患者，指南推荐通过二代测序检测寻找可能的治疗靶点，通过靶向治疗弥补后线空白。其中，PD1/PDL-1抑制剂基于CheckMate-649研究结果，免疫治疗药品欧狄沃（纳武利尤单抗）联合化疗在中国获批用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者。VEGF是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，是伤口愈合，胚胎血管发生和血管通透性的细胞过程所必需的因子。基于REGARD研究和RAINBOW研究，靶向VEGF抗血管生成靶向药物雷莫西尤单抗（Ramucirumab）单药以及雷莫西尤单抗联合紫杉醇已获FDA批准晚期胃癌二线治疗适应证。晚期胃癌一线治疗进展后，目前尚无有效的二线及后线治疗方案。由于胃癌患者进入二线以后的体力状态已普遍较差，化疗目前以单药化疗为主且疗效不佳。目前晚期胃癌的二线治疗是伊立替康等化疗药物，帕博利珠单抗等免疫治疗和抗血管生成药物雷莫西尤单抗。然而这些药物的客观反应率ORR有限，患者总体获益有限，预后不乐观，后线治疗仍旧存在较大临床需求。2022年胃癌诊疗指南首次推荐了以下两项内容：1、用于HER2阳性（IHC3+，或IHC2+/FISH+）晚期或转移性乳腺癌患者的三线及以上标准治疗方案2、用于HER2低表达（IHC2+/FISH-，或IHC1+）患者的HER2靶向疗法。此次指南中更新的分子靶向药物治疗方案中，抗HER2ADC药物从治疗布局和人群选择等改写HER2阳性人群定义和治疗新格局。对于HER2阳性（ICH3+或2+）的胃癌患者，三线治疗II级推荐增加了维迪西妥单抗单药治疗方案，充分说明以RC48为代表的靶向HER2ADC药品在临床需求方面的重要性。2.4.1.RC48在既往接受过2线及以上化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者中显示出良好的治疗效果临床试验显示，RC48-C008是一项RC48治疗HER2过表达晚期胃癌的单臂、多中心II期研究，受试的患者主要是至少接受过2线治疗失败的局部晚期或转移性胃癌患者，且这些患者HER2的IHC检测为3+或2+（不论ISH检测结果如何）。受试者中位年龄为58岁。其中，60名患者（47.2%）曾接受过至少三种治疗方法。该试验的用药方式为每两周接受一次2.5mg/kg的维迪西妥单抗治疗。结果显示，维迪西妥单抗在127例入组患者合格并接受RC48治疗，ORR为24.4%；中位PFS和OS分别为4.1个月和7.6个月。最常报告的不良事件为白细胞计数降低（53.5%），脱发（52.8%），中性粒细胞计数降低（49.6%）及乏力（45.7%）。可以看出，RC48在HER2过表达胃癌或胃食管结合部腺癌患者中显示出具有临床意义的缓解效果及生存率，其安全性以轻中度为主，临床上基本可控。基于C008研究的结果，HER2阳性的阈值或可重新定义。C008研究中纳入的部分ICH2+的患者，并未进行FISH检测，但RC48在其中仍具有一定活性。临床试验结果发现，无论患者既往是否接受过曲妥珠单抗治疗都同样受益，这表明RC48-ADC可能缓解HER2单抗曲妥珠单抗耐药性问题，在中国胃癌生物药物的研发中具有重要的里程碑意义。2.4.2.免疫治疗和抗HER2ADC药物显示出协同作用，联合方案值得进一步探索2022年4月，公司宣布维迪西妥单抗联合RC98（一款公司自主研发PD-L1单抗）的临床试验申请获批，用于治疗胃癌。此次获得临床试验批件的是一项单中心、开放性、剂量递增的I期临床研究，旨在评价维迪西妥单抗联合RC98在HER2表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）受试者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步的临床疗效。RC98是公司自主研发的一种新型PD-L1单克隆抗体，基于临床前研究数据，RC98相比其他PD-L1抗体具有相当或潜在更好的靶点亲和力及抗肿瘤效果，单药在胃癌瘤种具有明显疗效。2021年6月9日，维迪西妥单抗获NMPA批准上市，适应症为至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者。RC48的突出疗效，填补了HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）三线及三线后治疗巨大且急迫的医学需求，该研究也包括HER2低表达（IHC2+/FISH-）肿瘤病人，拓宽了传统HER2阳性病人的范围，扩大了目标病人群。2.5.尿路上皮癌UC：客观缓解率100%，前瞻性布局带来持续缓解状态尿路上皮癌（UC）是泌尿系统常见恶性肿瘤之一，发病率男性高于女性，90%的尿路上皮癌发生于膀胱，5%~10%发生于肾盂及输尿管。全球每年报告约57.3万例膀胱癌新病例和21.2万例死亡。10%~15%患者首次诊断时即已转移，约50%进行膀胱切除术根治的患者会复发，一线含铂类化疗总体反应率约为45%。根据弗若斯特沙利文的报告，全球新增尿路上皮癌病例于2030年将达到约66.2万例，中国约10.6万例，而现有治疗手段远未满足巨大的临床需求。全球尿路上皮癌治疗药物的市场预计将由2020年的26亿美元增至2030年的106亿美元，中国市场规模预计从2020年的2亿美元增至2030年的18亿美元。根据肿瘤的浸润程度及有无远处转移，临床上将尿路上皮癌分为2类：非肌层浸润性尿路上皮癌，肌层浸润性尿路上皮癌。约25%的膀胱癌伴有基层浸润，通常伴有转移或转移风险极高。而局部晚期或转移性的尿路上皮癌患者，主要治疗方案为化疗，中位生存期约15个月，5年生存率约15%。流行病学研究结果显示，发生了骨转移或肝转移且体能欠佳的患者，中位总生存期仅约4个月。中国当前的转移性尿路上皮癌治疗标准包括化疗、全身免疫疗法及放射疗法、姑息性膀胱切除术及支持性治疗。《CSCO尿路上皮癌诊疗指南(2021版)》中指出，晚期尿路上皮癌对于铂类为主方案的化疗较为敏感，有效率可达到50%左右，因此，对于能够耐受铂类治疗情况下，推荐以铂类为主的化疗为标准一线治疗。然而，在化疗和免疫检查点抑制剂治疗失败后，后续治疗缓解率低，缓解时间短且毒性高。对于难治性疾病患者缺乏有效的治疗方法，引起对创新药物的强劲需求。RC48维迪西妥单抗的获批填补了患者二线及以上的治疗空白。根据RC48-C009研究，既往接受过化疗的HER2阳性晚期UC患者接受维迪西妥单抗治疗的ORR可达到51.2%，疾病控制率（DCR）达到90.7%，中位无进展生存期（mPFS）6.9个月，中位总生存（OS）13.9个月。其中有22名患者部分缓解（PR），17名患者保持疾病稳定（SD）。对于有肝转移的患者，ORR为65%（13/20）。整体中位PFS为6.9个月，中位OS为13.9个月，有若干患者出现超过30周的持续缓解和目前晚期UC的二线标准治疗相比，维迪西妥单抗数据极具优势，因此成为HER2阳性晚期UC患者的新型治疗选择。在此项研究基础上，RC48进一步评估维迪西妥单抗在既往多线化疗治疗失败后HER2过表达mUC患者中的疗效。入组更改为全部接受过目前所有有效化疗（包括吉西他滨、铂类和紫杉醇类等）失败的患者，更为严格筛选患者既往治疗情况。本研究入组64名曾经接受过全身化疗（包括铂类、吉西他滨、紫杉类）的HER2过表达（IHC2+或3+）局部晚期转移性或不可切除的尿路上皮癌患者。患者的中位年龄为62.5岁，89.1%存在内脏转移，85.9%曾接受过至少两种化疗，29.7%曾接受过免疫检查点抑制剂治疗。该项试验的治疗方式为每两周接受一次2mg/kg剂量的维迪西妥单抗单药治疗（静脉滴注），结果显示，整体cORR为50.0%（32/64），疾病控制率（DCR）为76.6%(49/64)。对于IHC3+或IHC2+/FISH+的25例患者，ORR为64%。既往仅接受过一线化疗的9例患者，ORR为55.6%；既往接受过2线化疗的42例患者，ORR为54.8%。整体中位PFS为5.1个月，中位OS为14.2个月。同时临床试验发现，部分HER2低表达—免疫组化HER2阳性（IHC2+）但FISH阴性的患者仍可以从RC48的治疗中获益。2022年美国肿瘤大会（ASCO）上公布了一项开放、单中心、单臂II期临床试验，主要的入选标准包括：组织学证实的晚期尿路上皮癌，HER2阴性（IHC0或1+），ECOGPS0-1，既往接受过至少1次系统性治疗。主要研究终点是客观缓解率，次要研究终点包括无进展生存期、疾病控制率及总生存。在联合治疗方面，维迪西妥单抗联合PD-1数据表明尿路上皮癌患者无论在治疗线数、HER2和PD-L1表达状态的情况下，均能从中获益，在HER2过表达一线治疗患者中能够达到100%缓解率。该研究结果证实了ADC维迪西妥单抗联合免疫治疗或可成为尿路上皮癌联合治疗领域的引领者。2022年1月5日，维迪西妥单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于既往接受过系统化疗且HER2阳性的局部晚期或转移性UC患者。后线治疗胃癌患者之后，新适应症开辟了晚期UC患者的精准治疗之路，为我国UC患者带来了卓越治疗选择。RC48无论在HER2高表达还是低表达尿路上皮癌治疗领域均展现出优势，数据结果超越了晚期尿路上皮癌既有治疗药物的疗效，填补了国内外空白。目前公司已经在中国启动一项维迪西妥单抗联合特普瑞利单抗治疗HER2低表达状态的局部晚期或转移性尿路上皮癌的Ib/II期实验。同时，维迪西妥单抗用于治疗尿路上皮癌亦获得美国FDA突破性疗法认定及快速通道资格认定，正在与合作伙伴—全球ADC领域巨头Seagen公司共同推进该项临床试验，相信未来将福及更多临床UC患者。2.6.乳腺癌BC：HER2低表达领域市场广阔，安全性良好乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤，多发于女性，2020年乳腺癌取代肺癌成为全球第一大癌症。WHO国际癌症研究机构（IARC）发布的全球最新癌症负担数据显示，2020年新发病例约230万，占所有肿瘤的11.7%。而在中国，乳腺癌的发病率也在逐年提升，据WHO统计，2020年中国新增乳腺癌病例高达41万。在全球范围内，乳腺癌是女性中发病率和死亡率排名第一的癌种。目前获批HER2靶向疗法大多针对高表达患者，而HER2低表达患者约占新确诊病例的50%。但目前已上市或在研品种大多数为针对HER2高表达。因此，新型抗HER2候选药物存在巨大的市场潜力。RC48针对低表达HER2的BC患者的初步临床研究结果显著。2021年ASCO大会上公布的乳腺癌一期临床结果中，HER2阳性乳腺癌受试者的低中高三个剂量组的ORR分别为：22.2%、42.9%、40%；mPFS分别为4个月、5.7个月和6.3月。HER2低表达组的ORR达39.6%，mPFS达5.7月。常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为谷草转氨酶升高（64.4%）、谷丙转氨酶升高（59.3%）、感觉减退（58.3%）、白细胞数降低（48.3%）及中性粒细胞数降低（47.5%）；大部分不良反应的严重程度为1-2级。中性粒细胞减少（16.9%）、γ-谷氨酰转肽酶升高（12.7%）及疲乏（11.9%）为总人群中发生率大于10%的三级及以上TRAEs，整体安全性良好。2022年RC48在ASCO大会以壁报讨论的形式公布了维迪西妥单抗的三项临床研究结果，其中单药治疗部分免疫组化HER2阳性(IHC2+)但FISH阴性的患者仍可以从RC48的治疗中获益，6例HER2IHC0患者的最佳疗效均为疾病稳定（SD）。HER2IHC1+患者的客观缓解率为38%(5/13)，内脏转移患者的为31%(4/13)，肝转移患者的为17%(1/6)，≥2线系统治疗患者的为27%(4/15)。对HER2低表达人群也有效，证明其具有更高的HER2亲和力和强大的旁杀效应的产品特征。基于首款国产ADC产品维迪西妥单抗RC48在获批上市适应症胃癌、尿路上皮癌领域的优秀表现，公司正在积极推进该药在HER2低表达以及肝转移性乳腺癌的III期多中心临床试验。3.RC18：剑指自身免疫百亿市场，多适应症布局进入收获期泰它西普(商品名：泰爱®)是由公司自主研发的全球首款、同类首创注射用重组B淋巴细胞刺激因子（BLyS）/增殖诱导配体（APRIL）双靶点融合蛋白药物。2021年3月，泰它西普（RC18）凭借优异临床数据获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市销售，成为全球首个用于治疗中至重度系统性红斑狼疮上市的新型靶向生物制剂产品，标志着我国在治疗系统性红斑狼疮新药研发领域走在世界前列，实现了临床治疗新突破，同年底被纳入国家医保药品目录，为患者提供新的治疗选择。3.1.首创双靶点融合蛋白，有望成为自免领域生物制剂黑马泰它西普作为一种新型融合蛋白，由人跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用因子

（TACI）受体的胞外域以及IgG的可结晶片段（Fc）域构成，提高药品安全性。公司的专业化平台使得泰它西普（RC18）具有更低的免疫原性、较好的生物活性、更好的稳定性和延长的半衰期以及经过优化实现较高的免疫耐受性，具有治疗多种自身免疫性疾病优势潜力。另外，作为目前全球唯一一个获批治疗SLE的双靶点生物制剂，泰它西普可以同时抑制BLyS和APRIL两个细胞因子与B细胞表面受体的结合，且突破性地使用融合蛋白技术，使得药物与两个细胞因子的亲和力更强，实现更高效抑制，从而达到“双管齐下”的治疗效果，增加有效性的同时提升药品安全性。同时靶向BLyS和APRIL，较单靶点更有效。泰它西普同时靶向B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL），两者均参与B细胞最终发育成为产生抗体浆细胞的过程。研究表明，对于BLyS和APRIL的直接抑制有可能阻止其受体BAFF-R、TACI和BCMA的参与，从而阻止其后激活B细胞驱动机制，继而减弱机体产生自身抗体引发自身免疫性疾病。BLyS和APRIL相关通路被发现与大多数自身免疫疾病患病机制密切相关。BAFF和APRIL作为维持B细胞群体及其免疫性的关键因子，对B细胞的成熟和分化起至关重要的作用，在系统性红斑狼疮（SLE）、视神经脊髓炎（NMOSD）、类风湿性关节炎（RA）等B细胞介导自身免疫性疾病中都观察到BLyS和APRIL表达增加。相关靶点布局有限，竞争优势明显，有潜力成为自免领域生物制剂黑马。目前全球靶向BLyS/APRIL通路的在研药物剔除靶向BCMA细胞治疗方案，目前在研管线总共有6款，国内仅获批上市两款，其中作为该类药物最先上市的葛兰素史克贝利尤单抗为靶向BLyS融合蛋白，适应症系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎分别于2019年7月和2022年1月在中国获批上市；全球首创双靶点新型融合蛋白—泰它西普借由系统性红斑狼疮适应症上的优效结果，于2021年3月获得有条件上市资格；另外在研4款均暂未布局中国市场，其中BMS和诺华等药企自主研发的阿赛西普和lanalumab，均在积极布局狼疮性肾炎疾病领域。礼来的tibulizumab和otsuka的sibeprenlimab则在积极准备干燥综合征和IgA肾病的三期临床试验中。除此之外，创胜集团的TACI/MASP2抗体融合蛋白TST008、君实生物共同开发的UBP1213以及AKSO的AB001正在临床前开发阶段，尝试布局系统性红斑狼疮等自免领域。总体来看，靶向BLyS/APRIL通路全球上市药品较少，在研管线领域分散，泰它西普具有极大优先占领市场优势。目前，该药正在自身免疫性疾病领域的7个适应症领域（包括系统性红斑狼疮SLE、视神经脊髓炎谱系疾病NMOSD、类风湿关节炎RA、IgA肾病、干燥综合征SS、多发性硬化症MS、重症肌无力MG等）开展临床试验。2020年4月泰它西普获得FDA快速通道资格，其SLE适应症在美国直接开展III期临床试验，预计2023年前完成该III期临床。IgA肾病III期全球多中心临床研究正在稳步推进。泰它西普所针对的七个核心适应症在国内外的竞争格局良好，尤其在SLE领域仅有GSK的贝利尤单抗唯一生物药竞品，在IgA肾炎和干燥综合征领域的研发进度也居全球领先地位。布局自免领域多项适应症，凸显公司核心临床竞争力，静待在自免百亿蓝海市场多点开花。3.2.自免领域慢病属性显著，生物制剂厚积薄发有望取代传统方案自身免疫性疾病种类复杂多样，多数自免疾病难以彻底痊愈，疾病复发率高，部分病情凶险，女性患病比率高。自身免疫性疾病（AutoimmuneDisease，AD）是指机体免疫系统对自身成分的免疫耐受被打破，从而攻击自身器官、组织或细胞，引起损伤而诱发的一类疾病。根据美国自身免疫相关疾病协会（AmericanAutoimmuneRelatedDiseasesAssociation，AARDA）统计，目前已发现100多种自身免疫性疾病。据《柳叶刀》杂志和《中华皮肤科杂志》数据统计，2019年-2020年全球约有7.6%-9.4%的人群患有各种类型的自身免疫性疾病。截止2020年，共有8百万美国人患有自身免疫病，其中78%的患者是女性，2400万美国人受到这个疾病的影响，其中5-10%的美国人同时患有多种自身免疫病。中国目前整体自身免疫疾病发病率尚无确切数据，但患者人群在逐年增加，临床需求亟待解决。自身免疫病治疗包括两个目标，第一是症状缓解和功能维持，第二是延缓组织损害进程。尽管我国自身免疫患病人数多，用药需求大，目前我国上市自身免疫治疗药物种类远不及全球发展水平，大量病患需求未被满足。首先，自身免疫疾病具体发病机制尚不明确，导致临床诊疗办法更新缓慢。尽管大量研究表明自身免疫疾病的发病可能与体液免疫和细胞免疫功能紊乱有关，但现有自免患者患病过程仍旧多表现为病情反复发作，无法预知发病时间，且尚无法彻底根治。具体发病机制仍不明确，直接导致相关临床诊断更新缓慢。以系统性红斑狼疮（SLE）疾病为例：2020年，由中华医学会风湿病学会、国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心、中国系统性红斑狼疮研究协作组(CSTAR)正式颁布的《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》是继2010年中华医学会颁布《系统性红斑狼疮诊断及治疗指南》后10年来的首次更新。其次，传统治疗方案存在较大药物毒性，无法控制疾病复发。自身免疫性疾病药物主要分为化学药和生物药两大类，主要指小分子药物和靶向生物制剂。根据《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》指出，目前SLE的治疗方法主要包括糖皮质激素、免疫抑制剂以及生物制剂等多种药物，这些药物大多只能缓解患者的症状，并不是用于专门治疗SLE的药物，仅为非适应症用药。各种药物的疗效及不良反应差异很大，在传统治疗方案中，羟氯喹为代表的抗疟疾药物和糖皮质激素是大多数SLE患者被推荐使用的一线药物。但是这些药物往往面临疾病控制不佳及药物毒性问题。部分患者对糖皮质激素、免疫抑制剂、抗疟药等传统治疗药物应答不佳，长期使用激素会引起不良反应如继发感染、脆性骨折等,并且这些不良反应会随激素剂量的增加而增多。数据显示，60%经此治疗的患者疾病持续活动或反复复发,造成器官不可逆损害和感染等不良预后。近年来，随着人们生活水平的提高以及药品研发技术的进步，靶向药物逐渐进入人们的视野，为治疗自身免疫疾病提供了新的方向。临床研究发现，有多种免疫细胞参与自免发病，主要涉及B细胞/浆细胞相关靶点、T细胞相关靶点、共刺激因子、细胞因子以及肠道菌群等方面。近年来，这些针对不同靶点的基础研究和新药研发大大推动了医学界对自身免疫发病机制认识的深入，也反映出该病的复杂性和异质性。目前针对B细胞靶向药物主要包括靶向CD20、CD22、CD38、CD40抗体、BLyS/APRIL靶向药物以及靶向BTK小分子抑制剂等。相比较传统一线用药皮质类激素、免疫抑制剂，生物制剂能够有效减少药物毒性，降低疾病复发率，更好地保证患者生存质量。从全球趋势来看，经过几十年的自身免疫发病机制探索以及临床药物研究，现阶段新兴靶向生物制剂不断实现突破。1998-2022年期间，全球自身免疫领域共上市60种生物制剂药物（相比之下肿瘤领域近150种），其中美国上市药物最多，占比接近50%，欧洲其次，中国和日本在过去20余年各仅上市50款，近五年具有加速上市趋势。相信在技术进步的推动下，自身免疫市场有望进一步打开。国内的自身免疫性疾病治疗市场发展潜力巨大，生物制剂副作用小，厚积薄发有望取代小分子药物。受自身免疫性疾病诊断技