利培酮片调研报告

利培酮片调研汇报1、利培酮基本信息本品为苯丙异噁唑衍生物，是新一代抗精神病药。与5-HT2受体和多巴胺D2受体有很高亲和力。本品也能与α1受体结合，与H1受体和α2受体亲和力较低，不与胆碱能受体结合。本品是强有力D2受体措抗药，能够改进精神分裂症阳性症状；但它引发运动功效抑制，以及强直性昏厥都要比经典抗精神病药少。对中枢系统5-HT和多巴胺拮抗作用平衡能够降低发生锥体外系副作用可能，并将其治疗作用扩展到精神分裂症阴性症状和情感症状。本品口服吸收快速、完全，其吸收不受食物影响，用药1小时后即达血药峰浓度，消除半衰期约为3小时，大多数患者在1天内达成稳态。在体内部分代谢为9-羟利培酮，具备药理活性，其消除半衰期为二十四小时。本品大部分从肾脏排泄。老年患者和肾功效不全患者去除速度较慢。汉字名：利培酮片 英文名：RisperidoneTablets汉字化学名：3-[2-[4-（6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基）-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮英文化学名：3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one别名：利哌利酮；利司环酮；瑞斯哌东商品名：RISPERDAL剂型及规格：片剂，1mg储存条件：15-25℃；避光，防潮。2、原料药理化性质结构式：结构式分析：分子式：C23H27FN4O2分子量：410.49CAS：106266-06-2性状：白色-浅米黄色粉末（原研说明书）；（白色结晶粉末--起源baidu百科）熔点：170℃溶解性：几乎不溶于水，易溶于二氯甲烷，可溶于甲醇及0.1N盐酸（0.1mol/L）含量：98%~102%（按干燥物计算）（USP35）储存条件：室温，保留于密闭容器中。3、原料药生物学性质3.1药理作用本品为苯丙异噁唑衍生物，是新一代抗精神病药。与5-HT2受体和多巴胺D2受体有很高亲和力。本品也能与α1受体结合，与H1受体和α2受体亲和力较低，不与胆碱能受体结合。本品是强有力D2受体措抗药，能够改进精神分裂症阳性症状；但它引发运动功效抑制，以及强直性昏厥都要比经典抗精神病药少。对中枢系统5-HT和多巴胺拮抗作用平衡能够降低发生锥体外系副作用可能，并将其治疗作用扩展到精神分裂症阴性症状和情感症状。3.2药代动力学利培酮经口服后可被完全吸收，并在1-2小时内达成血药浓度峰值，其吸收不受食物影响。在体内，利培酮部分代谢成9-羟基-利培酮，后者与利培酮有相同药理作用。本品在体内可快速分布，利培酮血浆蛋白结合率为88%，9-羟基-利培酮血浆蛋白结合率为77%。该药消除半衰期为3小时左右，抗精神病有效成份消除半衰期为二十四小时。大多数病人在1天内达成利培酮稳态，经过4-5天达成9-羟基-利培酮稳态。用药一周后，70%药品经尿液排泄，14%药品经粪便排泄，经尿排泄部分中，35-45%为利培酮和9-羟基-利培酮，其余为非活性代谢物。老年患者和肾功效不全患者利培酮血浆浓度较高，去除速度较慢。4、国内外研究、生产和应用情况（未开始）4.1上市制剂基本性质枸橼酸奥芬那君注射液为含枸橼酸奥芬那君无菌水溶液，原研厂为IGILABSINC企业，于1960.10.2上市，现在已下市。剂型：注射液规格：2mL：60mg图1利培酮片原研制剂适应症：主要用作解除局部肌肉痉挛性疼痛辅助用药使用方法用量：成人一次用量为静脉或肌肉注射2mL（60mg）；如有必要，每12h重复给药一次性状：使用期：储存条件：原研制剂：避光，室温（15℃-30℃）；包装：TypeIglass；棕色安瓿瓶；每6瓶/箱（NDC0089-0540-06）4.2国外研究上市情况枸橼酸奥芬那君注射液原研厂为GILABSINC企业，于1960.10.2上市，现在已下市。现在，国外上市仿制药主要包含：美国SagentPharmaceuticals企业于.8.30同意上市，EUROHLTHINTLSARL企业于.3.4同意上市，AKORN企业于.5.4同意上市，WATSONLABS企业于1982.5.15同意上市。4.3国内研究上市情况4.3.1国内申报情况检索CDE国内注册申请情况，国内无该药品注册申报。4.3.2国内仿制药品上市情况检索SFDA国产药品数据库，现在国内无该仿制药上市。4.3.3国内进口药品上市情况检索SFDA国产药品数据库，无注册进口上市。4.3.4销售市场情况无。5、可供参考处方和制备工艺及其制剂5.1目标制剂参考处方及其分析5.1.1原研厂及国外仿制厂制剂说明书提供原辅料组成 JANSSENPHARMS企业（原研）：组分汉字名用途用量利培酮羟丙甲纤维素乳糖硬脂酸镁微晶纤维素丙二醇月桂硫酸钠淀粉（玉米）胶态二氧化硅（微粉硅胶）5.1.2辅料性质及用途简述亚硫酸氢钠（CAS：7631-90-5）本品在药剂中主要用作抗氧剂，用于液体制剂，最惯用于注射制剂，惯用浓度范围0.1%-0.2%[1]。本品应密闭，阴凉、干燥处保留，不可与氧化剂、强酸类药品共贮运。FDA要求其肌内注射最大用量应不超出0.66%，静脉注射最大用量应不超出1.6%。焦亚硫酸钠（CAS：7681-57-4）本品在口服、注射和局部用制剂中作抗氧剂，惯用浓度范围0.1%～0.2%[1]。焦亚硫酸钠主要用于酸性制剂中，但在碱性制剂中亚硫酸钠作用效果愈加好。焦亚硫酸钠也有一定抗菌活性，在酸性条件下活性最强。本品应存放在密闭容器中，并于避光、阴凉干燥处贮存。FDA要求其静脉注射最大用量不超出0.32%。氯化钠（CAS：7647-14-5）本品在药剂中惯用作等渗调整剂、盐析剂及片剂、胶囊剂稀释剂。FDA要求其静脉注射最大用量应不超出0.9%，肌内注射最大用量应不超出0.86%。氢氧化钠（CAS：1310-73-2）本品广泛应用于药品制剂以调整溶液pH，也用来与弱酸反应生成盐。本品应在气密、非金属容器中贮藏，且置于阴凉、干燥处。暴露于空气时，氢氧化钠很快吸潮和液化，但随即又吸收二氧化碳生成碳酸钠固体。5.1.3枸橼酸奥芬那君注射液初定处方依照枸橼酸奥芬那君注射液国外曾上市规格及本企业生产可行性，研发目标规格：2mL：60mg。依照枸橼酸奥芬那君注射液说明书处方中组分，设计2mL：60mg规格注射液初定处方(100支)以下表：组分2mL:60mg枸橼酸奥芬那君6g亚硫酸氢钠200mg氯化钠580mg氢氧化钠适量注射用水加至200mL5.2工艺及其分析初定制备工艺：1）按处方量称取好原料药。2）取处方量亚硫酸氢钠、氯化钠溶于适量注射用水中，待搅拌混匀后，再加入原料药，搅拌混匀，待药品完全溶解后，加入剩下处方量注射用水。取适量氢氧化钠将溶液pH调整至5.0-6.0，即得中间体溶液，待用。3）测量中间体溶液相关参数。4）过滤。5）灌装，熔封。6）灭菌。6可供参考质量标准和分析检验方法及其分析制剂质量标准主要指标及检测方法参考美国药典枸橼酸奥芬那君注射液，以下表所表示：检测项目含量程度标示量93.0%-107.0%（枸橼酸奥芬那君计）含量测定色谱条件：色谱柱：15cm*4.6mm,5um检测波长：220nm流速：1.5mL/min柱温：40℃进样体积：20微升柱效：不低于4500理论塔板数拖尾因子：不超出2.0RSD：不超出2.0%系统灵敏度溶液，信噪比（S/N）：不低于10流动相：甲醇+0.05M磷酸铵缓冲液（将5.8g磷酸铵溶于1000mL水中，使用氢氧化铵（氨水）或磷酸调整pH至7.9±0.05）+乙腈（9:8:3）标准溶液：枸橼酸奥芬那君USP标准品溶于水，浓度为0.9mg/mL系统灵敏度溶液：将标准溶液采取水稀释至浓度为0.00045mg/mL样品溶液：取相当于90mg枸橼酸奥芬那君注射溶液于100mL容量瓶中，用水稀释至刻度，并混匀。计算公式以下：（100C/V）(ru/rs)其中，C：标准溶液中API浓度（mg/mL）；V：用于配制样品溶液注射液体积（mL）；ru：供试液中API峰面积；rs：标准溶液API峰面积。关于物质进样时间：枸橼酸奥芬那君出峰时间2.5倍。总杂小于4.0%。计算公式以下：(10000F)(C/V)(1/D)(ri/rS)其中，F：相对响应因子；C：标准溶液中API浓度（mg/mL）；V：用于配制样品溶液注射液体积（mL）；D：注射剂剂量（mg）；ri：供试液中杂质峰面积；rS：标准溶液API峰面积。关于物质以下：杂质编号英文名汉字名相对保留时间相对响应因子AEthyldimethy[2-(2-methylbenzhydryloxy)ethyl]ammoniumchloride0.250.75B2-Methylbenzhydrol2-甲基二苯基甲醇0.510.41OrphenadrineCitrate枸橼酸奥芬那君1.0CN,N-Dimethyl-2-(o-tolyl-o-xylyloxy)ethylamine1.540.52Others---1.0杂质结构式以下：7知识产权情况（包含专利、行政保护等）无专利保护。8拟开发剂型特点及可能存在问题8.1原料药杂质合成进度（杂质A、C不在原料药杂质范围内）。原料药关键参数：晶型？粒度？pH值？油水分配系数？原料药固态和溶液中化学稳定性（热稳定性+光稳定性）？8.2灭菌条件本品在15℃-30℃下保留，热稳定性未知，高压灭菌方式能否可行？8.3安全性考查小试结束后，对成品进行安全性考查（溶血性试验、刺激性试验）。8.4车间中试本品光照稳定性差，在日光灯下操作时间程度需试验考查待定，为车间生产提供依据。8.4包装材料棕色玻璃安瓿，确定能够使用后联络采购，小试加中试最少10万支。8.5参比制剂购置现在，原研制剂已经下市，能否买到原研产品？枸橼酸奥芬那君注射液全部上市产品均采取棕色玻璃安瓿瓶，光照稳定性差。为了愈加好地考查自研制剂稳定性，参比制剂测定应该随行。pH值测定：需5mL，使用参比制剂3支含量测定、关于物质：需90mg枸橼酸奥芬那君，使用参比制剂2支制剂所需参比制剂以下：试验计划检测项目数量（支）0天样品测定pH、含量测定、关于物质2+3=5影响原因试验（5、15、30天高温、光照）pH、含量测定、关于物质5*6=30共计359开发该项目需要原辅料和设备9.1原辅料起源所需原料药，由合成室提供。所需辅料较为常规，制剂室已具备。9.2小试设备2mL棕色中硼硅玻璃安瓿瓶、水浴锅、磁力搅拌器、安瓿封口机、高压湿热灭菌锅、pH测试仪、冰点渗透压测试仪、澄明度检测仪、高效液相色谱、高温、光照设备和加速试验箱。以上设备制剂室都有配置。9.3中试设备车间中试。9.4生产设备车间生产。10制剂研发过程中所需原料药数量计算。小试用量：依照试验设计内容来定，约300g。中试用量：规格中试批量（支）中试用量（g）2mL/60mg1.5万900g总计9万5400g11制剂研发进度时间表11.1预试验（一）辅料相容性考查依照原研制剂及最新上市产品处方制备2批注射液，进行影响原因试验考查原料药与辅料相容性。（二）包材选择上市产品包材均采取棕色安瓿瓶，同时API需避光，分别采取棕色中硼硅安瓿瓶、透明中硼硅安瓿瓶制备2批注射液，考查透明中硼硅安瓿瓶能否代替棕色中硼硅安瓿瓶。11.2小试处方工艺研究小试研究周期最少3个月。11.2.1处方筛选（一）抗氧剂种类筛选（时间：30天；数量：50*5=250支）惯用酸性抗氧剂有亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠，NORFLEX处方中采取是亚硫酸氢钠，而在国外其余仿制药处方中均采取是焦亚硫酸钠，故本项目要对二者进行筛选。值得注意是，焦亚硫酸钠在水中会转变为亚硫酸氢钠，亚硫酸氢钠是酸性物质，在水中会电离出氢离子，当氢离子增大到一定浓度时，药液注射会引发较强刺激性，产生疼痛感，安全性差。所以，本研究中同时能够经过充氮气保护伎俩对药液进行抗氧保护，考查能否代替抗氧剂作用。本项目参考NORFLEX处方组成，设计以下不一样处方，不一样抗氧剂及充氮气是否对药液中间体、成品注射液进行考查，并进行影响原因试验，详细处方设计以下：处方组成2mL：60mg规格处方1处方2处方3处方4处方5枸橼酸奥芬那君60mg60mg60mg60mg60mg亚硫酸氢钠2.0mg2.0mg---------焦亚硫酸钠------2.0mg2.0mg---氯化钠5.8mg5.8mg5.8mg5.8mg5.8mg氢氧化钠适量适量适量适量适量注射用水2mL2mL2mL2mL2mL充氮气是否与否与否与影响原因考查详细实施以下：样品：中间体溶液、高温（40℃、60℃）0、5、10、30天、光照5、10、30天、冻融；检验项：性状、pH值、含量、关于物质。（二）抗氧剂用量筛选（前提：充氮气保护未能代替抗氧剂。时间：30天；数量：50*3=150支）考查抗氧剂不一样用量对处方稳定性影响，用量分别为1.8mg、2.0mg、2.2mg。（三）pH值筛选（时间：30天；数量：50*5=250支）原研制剂要求pH值范围是5.0-6.0，采取氢氧化钠调整中间体药液pH值，选取pH4.5、5.0、5.5、6.0、6.5，对灭菌后成品注射液进行影响原因试验考查。11.2.2工艺研究11.2.2.1