妊娠期糖尿病诊断标准的变迁

妊娠期糖尿病诊断标准的变迁第一页，共三十八页，编辑于2023年，星期五内容妊娠期糖尿病（GDM）的概述GDM全球流行，患病状况不容乐观GDM带来的多种母婴妊娠不良结局GDM诊断标准的变迁与争议GDM历史由来与诊断标准变迁GDM发展史上的里程碑——HAPO研究GDM诊断标准的使用现状及争议第二页，共三十八页，编辑于2023年，星期五内容妊娠期糖尿病（GDM）的概述GDM全球流行，患病状况不容乐观GDM带来的多种母婴妊娠不良结局GDM诊断标准的变迁与争议GDM历史由来与诊断标准变迁GDM发展史上的里程碑——HAPO研究GDM诊断标准的使用现状及争议第三页，共三十八页，编辑于2023年，星期五多种原因导致GDM患病人数不断增加一项针对加拿大安大略省1996年至2010年间分娩的1,109,605例妇女的队列研究导致GDM患病人数增加的原因：妊娠年龄增大、肥胖流行、饮食习惯改变、较少的运动量等FeigDS,HweeJ,etal.DiabetesCare.2014;37(6):1590-1596.Pre-GDMPre-GDM第四页，共三十八页，编辑于2023年，星期五评估HAPO研究中15个中心的23,957名参与者的GDM患病率，所有参与者孕24-32周行75gOGTT并使用IADPSG标准对GDM进行诊断全球GDM的患病率为17.8%，不同中心的GDM患病率从9.3%到25.5%GDM患病率（%）17.8%

GDM呈现全球性流行SacksDA,HaddenDR,etal.DiabetesCare.2012;35(3):526-528.HAPO高血糖与不良妊娠结局OGTT口服葡萄糖耐量IADPSG国际糖尿病与妊娠研究组第五页，共三十八页，编辑于2023年，星期五杨慧霞等.中华妇产科杂志.2011;46:578-581.ZhuWW,YangHX,etal.DiabetesCare.2013;36(3):586-590.我国GDM流行状况不容乐观GDM患病率（%）北京大学第一医院数据(2005-2009年)全国13家医院数据（2010-2012年）14.7%17.5%n=14,593n=17,186注：两研究均使用IADPSG标准对GDM进行诊断第六页，共三十八页，编辑于2023年，星期五杨慧霞等.妊娠合并糖尿病临床实践指南,人民卫生出版社,2013年5月第二版,p76./diseases/stages-of-pregnancy.先兆子痫流产、早产羊水过多首次剖宫产妊娠期高血糖影响孕妇正常妊娠及分娩过程妊娠HbA1c血糖水平胰岛素抵抗高胰岛素血症蛋白尿妊娠期高血压HbA1c

糖化血红蛋白第七页，共三十八页，编辑于2023年，星期五妊娠期随着血糖水平升高孕妇的血压水平、难产发生率显著增加ZhuM,CaiJ,etal.DiabetesMetabResRev.2014;30(6):489-496.空腹血糖（FPG）分组（mmol/L）：1≤3.5,23.51–4.0,34.01–4.5,44.51–5.0,55.01–5.5,65.51–6.0,7≥6.01FPG分组403020100110108106104102难产发生率(%)产前平均动脉压（mmHg）12345671234567FPG分组r=0.139，p=0.000卡方检验=13.015，p=0.043一项对1,058例孕妇的回顾性研究结果显示，孕22-30周的FPG水平与母亲产前动脉压水平显著正相关，FPG>4.9mmol/L时难产发生风险显著增加第八页，共三十八页，编辑于2023年，星期五随访时间（年）T2DM累积发病率（%）综述28个GDM产后随访研究显示，GDM产后T2DM发生率最高达70%KimC,etal.DiabetesCare.2002;25(10):1862-1868.XuY,ShenS,etal.PLoSOne.2014;9(1):e87863.印第安纳瓦霍人拉丁美洲人混合或其他波士顿人群祖尼人80706050403020100030252015105GDM孕妇产后发生糖尿病及代谢综合征的风险显著增加发生MS的OR值为3.96（95%CI2.98-5.26）对17项研究汇总及Meta分析显示，GDM产后发生MS的风险增加近4倍T2DM2型糖尿病MS代谢综合征第九页，共三十八页，编辑于2023年，星期五GDM孕妇产后发生动脉粥样硬化及心血管事件的风险显著增加GundersonEP,ChiangV,etal.JAmHeartAssoc.2014;3(2):e000490.Kessous

R,Shoham-VardiI,etal.Heart.2013;99(15):1118-1121.基于大规模人群（47,909例孕妇）的随访研究显示，GDM患者远期发生心血管事件的风险增加2倍以上因心血管事件住院HR（95%CI）GDM2.6（2.3-2.9）*孕前肥胖2.5（1.9-3.2）*先兆子痫2.4（2.1-2.8）**Cox多元回归模型统计，P=0.00120年的随访研究显示，产后未发DM或MS的GDM患者颈总动脉内膜-中膜厚度显著增加颈总动脉内膜-中膜厚度（mm）（95%CI）GDM0.784（0.763-0.806）非GDM0.761（0.754-0.769）GDMvs非GDM0.023（0.001-0.045）**线性多元回归模型统计，P=0.039第十页，共三十八页，编辑于2023年，星期五妊娠期高血糖导致多种胎儿不良妊娠结局杨慧霞等.妊娠合并糖尿病临床实践指南.人民卫生出版社2013年5月第二版，p101-114./44899-stages-of-pregnancy.html妊娠期高血糖对胚胎及胎儿的影响妊娠期高血糖对新生儿的影响妊娠早期对胚胎的影响妊娠中、晚期对胎儿的影响自然流产胎儿畸形胎儿发育异常巨大胎儿高胰岛素血症胎儿肺发育成熟延迟胎儿生长受限胎死宫内产伤早产低血糖呼吸窘迫综合征妊娠分娩第十一页，共三十八页，编辑于2023年，星期五GDM是巨大儿的独立危险因素HeXJ,QinFY,etal.

ArchGynecolObstet.2015;291(4):729-735.研究OR（95%CI）权重（%）对12项分析GDM与巨大儿相关性的队列研究（5项）、病例对照研究（7项）进行汇总及Meta分析，结果显示GDM是巨大儿的独立危险因素第十二页，共三十八页，编辑于2023年，星期五GDM孕妇的后代发生肥胖及糖代谢异常的风险显著增加KuboA,FerraraA,etal.DiabetesCare.2014;37(11):2996-3002.HolderT,GianniniC,etal.Diabetologia.2014;57(11):2413-2420.随访研究显示，胎儿期暴露于GDM高血糖宫内环境的肥胖青少年，发生IGT或T2DM的风险增加近6倍暴露于GDM环境肥胖青少年n=45对照组n=210发生IGT或T2DM的比率（%）OR5.75(2.19-15.07)P<0.00131.1%8.6%随访研究显示，胎儿期暴露于GDM高血糖宫内环境的儿童，发生肥胖的风险显著增加，如母亲肥胖则增加更明显BMI≥85%ORBF%Q4ORWHRQ4OR母亲BMI<25,非GDM111母亲BMI<25,GDM0.580.391.40母亲BMI≥25,非GDM1.711.591.78母亲BMI≥25,GDM5.566.043.60P值0.030.010.01BMI体重指数BF体脂百分比WHR腰臀比IGT糖耐量异常第十三页，共三十八页，编辑于2023年，星期五胎儿胰岛功能改变子代青春期IGT子代成年后胰岛功能受损母体代谢异常GDMPGDM儿童期肥胖MetzgerBE.Clin

Obstet

Gynecol.2007;50(4):972-979.妊娠期高血糖对孕妇和后代的不良影响形成恶性循环PGDM孕前糖尿病第十四页，共三十八页，编辑于2023年，星期五内容妊娠期糖尿病（GDM）的概述GDM全球流行，患病状况不容乐观GDM带来的多种母婴妊娠不良结局GDM诊断标准的变迁与争议GDM历史由来与诊断标准变迁GDM发展史上的里程碑——HAPO研究GDM诊断标准的使用现状及争议第十五页，共三十八页，编辑于2023年，星期五GDM（GestationalDiabetesMellitus）的由来HOETJP,LUKENSFD.Diabetes.1954;3(1):1-12.WILKERSONHL,REMEINQR.Diabetes.1957;6(4):324-329.1954.Diabetes1957.Diabetes比利时研究者J.P.Hoet1954年在Diabetes杂志上发表题为“CarbohydrateMetabolismDuringPregnancy”研究论文，首次使用“metagestationaldiabetes”名称同年，美国研究者HughWilkerson首次进行孕妇50g葡萄糖1小时筛查试验，研究妊娠期糖耐量减退状况，相关研究论文发表于1957年的Diabetes杂志上至此，开启了五六十年代一系列有关GDM的研究

第十六页，共三十八页，编辑于2023年，星期五OGTT被引入GDM的诊断O‘SULLIVANJB.NEnglJMed.1961;264:1082-1085.O’SULLIVANJB,MAHANCM.Diabetes.1964;13:278-285.照片来源于2015DIP会议DavidMcCance口头发言JohnBO‘Sullivan在1961开始使用现代概念的“gestationaldiabetes”

1964BO‘Sullivan和ClaireMahan发表研究，使用100g3小时OGTT对孕妇进行筛查，观察产后发生糖尿病的状况，建立首个GDM的诊断标准该GDM诊断标准几经演变，

沿用近40年第十七页，共三十八页，编辑于2023年，星期五GDM定义的确立GDM被作为一种临床疾病始于1979年，NDDG在更新糖尿病的类型时纳入了妊娠期的糖尿病，并因血糖检测方法不同调整了O‘Sullivan诊断阈值同年，在第一届IWC-GDM上，NorbertFreinkel教授（代表ADA）和JohnJosimovich教授（代表ACOG）召集全球众多专家进行讨论，最终宣布GDM正式作为一种单独的疾病对健康存在影响，需要得到治疗，并对其进行了定义在其后的几届IWC-GDM上

（1984、1990、1997），GDM的定义逐步建立，但关于GDM诊断标准的争议一直存在/gd/gd_history.htmNDDG国家糖尿病数据组IWC-GDM国际妊娠期糖尿病研讨会ADA美国糖尿病学会ACOG美国妇产科学会第十八页，共三十八页，编辑于2023年，星期五GDM诊断标准的变迁196419781979198219841986199719982001O’Sullivan&Mahan100g3hOGTT全血血糖诊断切点为预测产后发生DM风险的血糖均值加2个SD空腹90mg/dl，1h165mg/dl，2h145mg/dl，3h125mg/dl需两点异常NNDG血浆血糖增加O’Sullivan切点~15%空腹105mg/dl，1h190mg/dl，2h165mg/dl，3h145mg/dl1stIWC-GDM24-28周统一筛查推荐NNDG100g3hOGTT标准2stIWC-GDM24-28周统一筛查50g1h初筛（切点140mg/dl）推荐NNDG100g3hOGTT标准ADA推荐NNDG100g3hOGTT标准4stIWC-GDM高危因素筛查策略1或2步法：50g1h初筛（切点130/140mg/dl），推荐Carpenter&Coustan100g3hOGTT标准ADA采用4stIWC-GDM诊断标准Carpenter&Coustan酶法测定葡萄糖修改O’Sullivan切点（-5mg/dl+14%）空腹95mg/dl，1h180mg/dl，2h155mg/dl，3h140mg/dl/education/gdm.phpACOG推荐O’Sullivan诊断标准ACOG高危因素筛查策略1或2步法：50g1h初筛（切点130/140mg/dl），推荐NDDG或Carpenter&Coustan100g3hOGTT标准第十九页，共三十八页，编辑于2023年，星期五GDM诊断标准的争议基于1964年O‘Sullivan确立的GDM诊断标准诊断切点用于判定妊娠期高血糖对于孕妇产后发生DM风险的影响诊断切点根据血糖均值加2个标准差设定没有考虑妊娠期高血糖对母亲、胎儿不良妊娠结局的影响/education/gdm.php第二十页，共三十八页，编辑于2023年，星期五HAPO研究：探讨妊娠期间高血糖对妊娠结局的不良影响高血糖与妊娠不良结局关系（HyperglycemiaandPregnancyOutcome,HAPO）研究，由2000年美国国立卫生研究院（NIH）发起的全球多中心前瞻性研究，纳入9个国家15个中心的25,505名孕妇HAPO指导委员会（BoydE.Metzger等）HAPOStudyCooperativeResearchGroup,etal.NEnglJMed.2008;358(19):1991-2002.目的：探讨妊娠期间母亲未到显性糖尿病水平的不同程度糖耐量异常对于妊娠结局的不良影响“”第二十一页，共三十八页，编辑于2023年，星期五HAPO研究设计2000.7-2006.4，最终纳入9个国家15个中心的23,316名非显性DM孕妇孕24-32周进行75gOGTT，34-37周监测随机血糖，酶法测血浆葡萄糖排除标准：空腹血糖>105mg/dl（5.8mmol/L），OGTT2h>200mg/dl（11.1mmol/L），随机血糖≥160（8.9mmol/L）

或<45mg/dl（2.5mmol/L）主要结局：出生体重>90百分位、剖宫产、新生儿低血糖、脐血C肽>90百分位，次要结局：早产、肩难产或产伤、重症监护、高胆红素血症、先兆子痫HAPOStudyCooperativeResearchGroup,etal.NEnglJMed.2008;358(19):1991-2002.HAPO研究全球15个中心HAPO研究筛选流程第二十二页，共三十八页，编辑于2023年，星期五HAPO研究中血糖分类标准空腹血糖mg/dl(mmol/L)OGTT1h血糖mg/dl(mmol/L)OGTT2h血糖mg/dl(mmol/L)1级<75(4.2)≤105(5.8)≤90(5.0)2级75-79(4.2-4.4)106-132(5.9-7.3)91-108(5.1-6.0)3级80-84(4.5-4.7)133-155(7.4-8.6)109-125(6.1-6.9)4级85-89(4.8-4.9)156-171(8.7-9.5)126-139(7.0-7.7)5级90-94(5.0-5.2)172-193(9.6-10.7)140-157(7.8-8.7)6级95-99(5.3-5.5)194-211(10.8-11.7)158-177(8.8-9.8)7级≥100(5.6)≥212(11.8)≥178(9.9)HAPOStudyCooperativeResearchGroup,etal.NEnglJMed.2008;358(19):1991-2002.第二十三页，共三十八页，编辑于2023年，星期五结果：妊娠期间随母亲血糖水平增高，主要不良结局发生率均增加FPG1小时血糖2小时血糖出生体重>90百分位发生率（%）302520151050血糖分组1234567发生率（%）543210新生儿低血糖血糖分组1234567剖宫产发生率（%）35302520151050血糖分组1234567发生率（%）35302520151050脐带血C肽>90百分位血糖分组1234567HAPOStudyCooperativeResearchGroup,etal.NEnglJMed.2008;358(19):1991-2002.第二十四页，共三十八页，编辑于2023年，星期五结果：妊娠期间母亲血糖水平每增高1SD，不良结局发生风险呈显著增加结局空腹血糖†OR‡OGTT1h血糖†OR‡OGTT2h血糖†OR‡出生体重>90百分位1.381.461.38剖宫产1.111.101.08新生儿低血糖1.08*1.131.10脐血C肽>90百分位1.551.461.37早产1.05*1.181.16肩难产或产伤1.181.231.22重症监护0.99*1.071.09高胆红素血症1.00*1.111.08先兆子痫1.211.281.28†血糖作为连续变量每增加1SD[空腹血糖为6.9mg/dl（0.4mmol/L），1h血糖30.9mg/dl（1.7mmol/L），2h血糖23.5mg/dl（1.3mmol/L）]；‡OR值矫正：中心、年龄、BMI、身高、吸烟、饮酒、DM家族史、妊娠年龄、胎儿性别、分娩前住院、动脉压、胎数、脐血血糖；*无统计学差异HAPOStudyCooperativeResearchGroup,etal.NEnglJMed.2008;358(19):1991-2002.第二十五页，共三十八页，编辑于2023年，星期五结论：虽未达糖尿病诊断标准，妊娠期母亲血糖增高仍对胎儿具有不良影响虽未达DM诊断标准，妊娠期母亲血糖水平升高与出生体重增加、新生儿胰岛素水平增加持续性相关既往GDM的诊断标准需要重新考虑母亲血糖水平升高与增加不良妊娠结局发生风险之间没有明显的切点HAOP研究的样本巨大、覆盖全球多个中心，所得到的结论可以用于制定基于妊娠结局的GDM诊断标准，并应用于全球广泛的人群HAPOStudyCooperativeResearchGroup,etal.NEnglJMed.2008;358(19):1991-2002.第二十六页，共三十八页，编辑于2023年，星期五IADPSG基于HAPO研究结果推荐新的GDM诊断标准及筛查策略国际糖尿病与妊娠研究组（IADPSG）2008年6月召开关于GDM诊断与分类的国际研讨会，分析HAPO研究结果经全球多国专家讨论，IADPSG2010年发表新的GDM诊断标准和筛查策略IADPSG.DiabetesCare.2010;33(3):676-682.第二十七页，共三十八页，编辑于2023年，星期五推荐HAPO研究中不良妊娠结局发生风险1.75倍时血糖均值为GDM诊断切点IADPSG.DiabetesCare.2010;33(3):676-682.通过校正的Logidtic回归模型，计算出生体重>90百分位、脐血C肽>90百分位、

体脂百分比>90百分位的发生风险为对照的1.75倍时的血糖均值，作为GDM诊断阈值至少一项指标等于或超过该阈值时可诊断GDM其中，仅FPG异常诊断的GDM占总HAPO研究人群的8.3%，加上1h血糖异常增加5.7%，加上2h血糖异常增加2.1%，使用该切点诊断出HAPO研究人群中GDM患病率高达16.1%（如加上因试验设计排除的人群，总GDM患病率为17.8%）75gOGTT空腹血糖mg/dl(mmol/L)超过阈值的比率（%）超过阈值的累计比率（%）空腹92（5.1）8.38.31h血糖180（10.0）5.714.02h血糖153（8.5）2.116.1第二十八页，共三十八页，编辑于2023年，星期五推荐首次产检筛查DM，孕24-28周进行2h-75g-OGTT一步法筛查GDMIADPSG.DiabetesCare.2010;33(3):676-682.首次产前检查所有或有高危因素的孕妇检测FPG、HbA1c、或随机血糖如FPG≥7.0mmol/L(126mg/dl)‡、HbA1c≥6.5%（DCCT/UKPDS标化）‡、随机血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)+经证实§，则诊断为显性DM，治疗和随访

如未诊断显性DM，且FPG≥5.1mmol/L(92mg/dl)、<7.0mmol/L(126mg/dl)，则诊断为GDMFPG<5.1mmol/L(92mg/dl)，则孕24-28周进行GDM75g-OGTT筛查孕24-28周GDM筛查所有孕早期未被诊断显性DM或GDM的孕妇过夜空腹后行2h-75g-OGTT筛查如FPG≥7.0mmol/L(126mg/dl)，则诊断为显性DM如FPG≥5.1mmol/L(92mg/dl)、1hPG≥10.0mmol/L(180mg/dl)、2hPG≥8.5mmol/L(153mg/dl)，任一项异常时，则诊断为GDM如均未超过GDM诊断阈值诊断为正常‡诊断显性DM时至少一项满足；§如随机血糖检查异常，显性DM诊断必须经FPG、HbA1c证实第二十九页，共三十八页，编辑于2023年，星期五IADPSG新GDM诊断标准的影响与争议HAPOStudyCooperativeResearchGroup,etal.NEnglJMed.2008;358(19):1991-2002.IADPSG.DiabetesCare.2010;33(3):676-82.ADA.DiabetesCare.2011;34(Suppl1):562-569.

ADA.DiabetesCare.2014;37(Suppl1):S14-S80.WHO./diabetes/publications/Hyperglycaemia_In_Pregnancy/en/index.html

20082010201120132014HAPO研究结果发表IADPSG新诊断标准酶法测定血浆血糖诊断切点为发生不良妊娠结局1.75倍风险时的血糖均值2h-75g-OGTT1步法筛查：

空腹92mg/dl，1h180mg/dl，2h153mg/dl，只需一点异常NIH对IADPSG新诊断标准提出质疑ADA推荐IADPSG新诊断标准ADA同时推荐IADPSG新标准和NDDG/Carpenter&Coustan旧诊断标准WHO推荐IADPSG新诊断标准WHO世界卫生组织第三十页，共三十八页，编辑于2023年，星期五WHO重新定义GDM，并推荐IADPSG新诊断标准进行筛查妊娠期间的糖尿病（DIP）正常WHO.DiabetesResearchandClinicalPracticeDOI:10.1016/j.diabres.2013.10.012.ColagiuriS,FalavignaM,etal.DiabetesResClinPract.2014;103(3):364-372.第三十一页，共三十八页，编辑于2023年，星期五GuariguataL,LinnenkampU,etal.DiabetesResClinPract.2014;103(2):176-185.LinnenkampU,GuariguataL,etal.DiabetesResClinPract.2014;103(2):186-196.妊娠期间的糖尿病（DIP）包括以下任一状况：既往未被诊断的糖尿病患者妊娠FPG≥7.0mmol/L75gOGTT的2hPG≥11.1mmol/L随机血糖≥11.1mmol/L和症状妊娠期糖尿病（GDM）包括以下任一状况：FPG5.1-6.9mmol/L75gOGTT的1hPG≥10.0mmol/L75gOGTT的2hPG8.5-11mmol/L妊娠期间首次发现的高血糖（HFDP）糖尿病患者合并妊娠（TDP）：既往已被诊断糖尿病的患者妊娠和以下状况HIP:HyperglycaemiainpregnancyTDP:TotaldiabetesinpregnancyHFDP:Hyperglycaemiafirst-detectedduringpregnancyDIP:DiabetesinpregnancyGDM:GestationaldiabetesmellitusIDF根据IADPSG新诊断标准对GDM进行定义与分类第三十二页，共三十八页，编辑于2023年，星期五NIH对IADPSG新诊断标准的质疑VandorstenJP,DodsonWC,etal.NIHConsensStateSciStatements.2013Mar6;29(1):1-31.ADA.DiabetesCare.2014;37(Suppl1):S14-S80.结论：NIH考虑仍延续旧诊断标准缺乏一步法策略应用的临床数据增大GDM新诊断人群可能存在的潜在负面影响，如孕期药物干预增加、费用等50g糖筛不需要空腹易于操作旧标准诊断出的患者经过治疗可以减少不良结局（巨大儿、大于胎龄儿、肩难产）的发生率，且不增加小于胎龄儿发生率2013年NIH召集15名来至于妇产科、母婴药物、儿科、糖尿病研究、生物学统计、妇女健康、卫生服务研究、决策分析、健康管理和策略、健康经济、社区参与领域的成员对已有的GDM新诊断标准的数据进行评估由16名相关领域专家展示临床数据，阿尔伯塔大学循证实践中心进行系统性文献综述第三十三页，共三十八页，编辑于2023年，星期五ADA目前同时推荐IADPSG和NDDG/

Carpenter&Coustan诊断标准ADA.DiabetesCare.2010;33(suppl1):s16.ADA.DiabetesCare.2011;34(suppl1):s15.ADA.DiabetesCare.2012;35(suppl1):s15.ADA.DiabetesCare.2013;36(suppl1):s15.ADA.DiabetesCare.2014;37(suppl1):s18.测血糖时间血浆葡萄糖值mmol/L(mg/dl)ADA(2010年)100gOGTTADA(2011-2013年)75gOGTTADA(2014年)100gOGTT/75gOGTT空腹5.3mmol/L(95mg/dl)5.1mmol/L(92mg/dl)5.3mmol/L(95mg/dl)/5.1mmol/L(92mg/dl)1h10.0mmol/L(180mg/dl)10.0mmol/L(180mg/dl)10.0mmol/L(180mg/dl)2h8.6mmol/L(155mg/dl)8.5mmol/L(153mg/dl)8.6mmol/L(155mg/dl)/8.5mmol/L(153mg/dl)3h7.8mmol/L(140mg/dl)--7.8mmol/L(140mg/dl)/--2项达到或超过上述标准；筛查、诊断两步法其中任意一点血糖值异常即可诊断为GDM；不需做50gGCT2项达到或超过上述标准；筛查、诊断两步法其中任意一点血糖值异常即可诊断为GDM；不需做50gGCT第三十四页，共三十八页，编辑于2023年，星期五多个组织推荐各自GDM诊断标准及筛查策略2013美国内分泌学会（ENDO）2013美国妇产科学会（ACOG）2015英国国家优化卫生与保健研究所（NICE）CommitteeonPracticeBulletins--Obstetrics.ObstetGynecol.2013;122(2Pt1):406-416.NationalCollaboratingCentreforWomen'sandChildren'sHealth(UK).SourceLondon:NationalInstituteforHealthandCareExcellence(UK);2015Feb.BlumerI,HadarE,etal.JClinEndo