治疗nsaid相关胃溃疡的临床优势及安全性

仅供医疗专业人士参考审批编号：394710.022有效期至2016年4月主要内容NSAID相关消化道风险因素探讨NSAID相关消化道风险处理建议PPI治疗NSAID相关胃溃疡的临床优势及安全性MUPS剂型的特有优势NSAID是临床应用最为广泛的一大类药物，

在风湿性疾病与心脑血管疾病治疗领域占有重要地位NSAIDs抗炎、抗风湿解热镇痛抗血小板凝集风湿性疾病、慢性关节炎术后、癌性和神经性疼痛心脑血管疾病一级、二级预防其他防治肿瘤、阿尔兹海默病高玉洁.实用药物与临床2009;12(2):122-124.阿司匹林广泛应用于心脑血管疾病的一级与二级预防杨兆军等.中华糖尿病杂志2011;3(1):22-26.NSAID是引发消化性溃疡的独立风险因素1.张奉春等.中华内科杂志2002;41(8):573-574.2.RostomA,etal.CochraneDatabaseSystRev2002;(4):CD002296.3.GriffinMR.AmJMed1998;104(3A):23S-29S.阿司匹林引起的胃黏膜损伤表现电镜下阿司匹林引起的胃黏膜损伤表面正常胃黏膜服用阿司匹林16分钟后胃黏膜损伤表面损伤细胞致使黏膜表面呈蜂窝状BaskinWN,etal.AnnInternMed1976;85(3):299-303.一项研究纳入7例健康志愿者，口服常规剂量阿司匹林(600mg阿司匹林溶于100ml生理盐水)，旨在研究阿司匹林对胃黏膜屏障的作用与超微结构相关变化NSAID相关消化道损伤风险因素年龄>65岁大剂量NSAID治疗*多种NSAIDs药物同时使用

包括低剂量阿司匹林既往病史既往消化性溃疡既往消化道出血1.中华消化杂志编委会.中华消化杂志2008;28(7):447-450.2.LanzaFL,etal.AmJGatroenterol2009;104(3):728-738.3.RostomA,etal.AlimentPharmacolTher2009;29:481-496.合并疾病心血管疾病肾病严重类风湿性关节炎联合用药皮质激素抗凝剂Hp感染吸烟*大剂量：处方推荐的最大治疗剂量存在消化性溃疡或溃疡并发症or存在多项危险因素(>2项)胃肠道风险高危人群需要使用NSAIDs治疗的患者中，超过86%的患者存在≥1个胃肠道风险因素老年与既往并发消化性溃疡病史

是相对危险度最高的预测因子NSAID相关并发症风险**3**与无溃疡病史患者对比NSAID相关并发症风险*1,2*与年龄25-49岁患者对比1.LaineL,etal.Gastroenterology2002;123:1006-12.2.Hernández-DíazS1,RodríguezLA.ArchInternMed2000;160(14):2093-9.年轻组老年组051015无溃疡病史既往溃疡病史1.313.4NSAID合并抗凝治疗

增加上消化道出血风险达19倍口服抗凝剂增加上消化道出血风险，具有剂量依赖性抗凝剂与NSAID药物同时使用，进一步增加上消化道出血潜在风险达19倍LanasA,etal.Gut2006;55:1731-1738.单用NSAID单用抗凝剂NSAID联合抗凝剂vs.未用两种药物者上消化道出血相对风险

21.638长时间NSAID治疗

显著增加消化道损伤风险研究表明，NSAID治疗前3个月内消化道风险最高(12-25%患者内镜下出现溃疡)；3个月后，消化道风险呈稳定缓慢增加趋势WHO共识声明，NSAID治疗84天开始，消化道风险显著增加

GastroenterologicalSocietyofAustralia.NSAIDsandtheGastrointestinalTract.Draft3rdEdition2009;DigestiveHealthFoudation.NSAID相关消化道损伤风险因素总结老龄与既往并发消化性溃疡病史是绝对危险度最高的预测因子任一风险因素所致的消化道不良事件发生率为2%/年合并多项风险因素时，消化道损伤风险增加合并三项风险因素的消化道不良事件上升至9%/年合并四项风险因素的消化道不良事件高达18%/年GastroenterologicalSocietyofAustralia.NSAIDsandtheGastrointestinalTract.Draft3rdEdition2009;DigestiveHealthFoudation.临床症状并不是NSAID相关并发症的良好预测因子58%因NSAID并发症住院的患者先前无胃肠道症状仅15%的NSAID相关溃疡患者存在临床症状所有溃疡并发症中<50%存在报警症状相反，50%出现上腹部症状的NSAID使用患者内镜下无黏膜损伤GastroenterologicalSocietyofAustralia.NSAIDsandtheGastrointestinalTract.Draft3rdEdition2009;DigestiveHealthFoudation.主要内容NSAID相关消化道风险因素探讨NSAID相关消化道风险处理建议PPI治疗NSAID相关胃溃疡的临床优势及安全性MUPS剂型的特有优势权威指南推荐，对阿司匹林导致的上消化道出血风险，

首选PPI进行防治阿司匹林与其他抗血小板或抗凝药物联用明显增加严重出血发生的危险，主要以消化道出血为主对于长期服用抗血小板药物的高危人群，应筛查并根除Hp，可联合应用PPI或H2RA进行防治，首选PPI与单用抗血小板药物相比，加用PPI或H2RA可降低上消化道出血危险，而PPI的疗效优于H2RA2010

ACCF/ACG/AHA专家共识22012抗血小板药物中国专家共识11.抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组.中华内科杂志2013;52(3):264-270.2.AbrahamNS,etal.AmJGastroenterol2010;105(12):2533-49.主要内容NSAID相关消化道风险因素探讨NSAID相关消化道风险处理建议PPI治疗NSAID相关胃溃疡的临床优势及安全性MUPS剂型的特有优势Plachetkaetal.AmericanGastroenterologicalAssociationMeeting2003.胃酸与NSAIDs所致上消化道损害具有相关性020406080100500004000300020001000总体胃酸酸度(mmol•hour/L)无病理改变的可能性(%)PPI在防治NSAID相关性溃疡中的地位强效持久抑酸，阻断NSAID相关酸性损伤机制发挥细胞保护作用，全面修护黏膜损伤

（激活抑酸作用以外的黏膜修护机制）LazzaroniM,PorroGB.Drugs2009;69(1):51-69.ScheimanJM.ArthritisResTher.2013;15(Suppl3):S5.PPI显著降低溃疡与溃疡并发症风险不停用NSAID情况下：PPI高效愈合NSAID相关溃疡强效持久抑酸，全面修护黏膜损伤1防治NSAID溃疡疗效显著2耐信在中国仅可用于NSAID相关胃溃疡的治疗，具体请详见产品说明书。PPI抑酸能力在NSAID相关溃疡治疗中的作用1.LazzaroniM,PorroGB.Drugs2009;69(1):51-69.2.2008消化性溃疡病诊断与治疗规范建议(黄山)

强效持久抑酸，有效治疗NSAID相关溃疡PPI是目前阻断NSAID相关酸性损伤机制的最优选择1抑制胃酸分泌，提高胃内pH，提高胃黏膜对NSAID的耐受性，降低潜在的NSAID相关损伤胃内酸度降低与溃疡愈合有直接的关系2-如果抑制胃酸分泌，使胃内pH值升高≥3，每天维持18-20h，则可使几乎所有十二指肠溃疡在4周内愈合抑酸治疗是缓解消化性溃疡病症状，愈合溃疡的最主要措施2耐信在中国仅可用于NSAID相关胃溃疡的治疗，具体请详见产品说明书。耐信®强效持久抑酸耐信®40mg治疗第5天，24小时期间胃内pH>4时间较其他PPI显著延长达2小时1,2一项随机、单中心、开放标签、多剂量五交叉研究纳入34例GERD患者，随机给予五项序列治疗之一：标准剂量埃索美拉唑40mg/日、兰索拉唑30mg/日、奥美拉唑20mg/日、泮托拉唑40mg/日或雷贝拉唑20mg/日，连续治疗各5天，之间间隔至少10天洗脱期，主要药效学终点为PPI治疗第5天24小时期间胃内pH>4时间损伤黏膜的愈合与胃酸控制密切相关31.MinerP,etal.AmJGastroenterol2006;101(2):404-405.2.MinerP,etal.AmJGastroenterol2003;98(12):2616-2620.3.RohssK,etal.DigestiveDiseasesandSciences2002;47:954-958.耐信®雷贝拉唑奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑标准剂量051015P=0.0004P<0.0001P<0.0001P<0.0001N=34(GERD患者)40mgqd15.3h20mgqd13.3h20mgqd12.9h30mgqd12.7h40mgqd11.2h耐信®高效愈合NSAID相关胃溃疡，

愈合率高达88.4%GoldsteinJL,etal.AmJGastroenterol2005;100(12):2650-2657.耐信®在中国许可的用于NSAID相关胃溃疡治疗的常用剂量为20mgqd，4-8周P=0.023P=0.003一项多中心、随机、双盲、平行对照研究入组406例接受NSAID治疗出现胃溃疡的患者，随机给予埃索美拉唑40mg、20mg或雷尼替丁150mg；主要研究指标是治疗8周溃疡愈合率®OBERON研究：在低剂量阿司匹林治疗患者中，

埃索美拉唑显著降低消化性溃疡风险ScheimanJMetal.Heart2011;97:797-802.一项多中心、随机平行对照、盲法研究，纳入2426例Hp阴性无溃疡且每日服用小剂量阿司匹林75-325mg患者，随机给予埃索美拉唑40mg/天、埃索美拉唑20mg/天或安慰剂治疗，持续26周；主要研究终点为26周内镜检查证实的消化性溃疡复发864200123456埃索美拉唑40mg(n=817)埃索美拉唑20mg(n=804)安慰剂(n=805)消化性溃疡患者累积百分比(%)时间(月)7.41.5[HR0.19(0.10,0.37)]1.1[HR0.14(0.07,0.30)]既往消化性溃疡每日NSAID治疗的患者，

经埃索美拉唑长期治疗后，1年无溃疡率达95.9%1008060402000481216202428323640444852随机入组时间(周)无溃疡患者(%)N=130一项开放性、多中心、单臂前瞻性研究，入组130例既往有消化性溃疡且每日口服NSAID治疗的患者，入组后给予患者口服埃索美拉唑20mg/天，治疗52周，主要研究目的是明确长期服用埃索美拉唑的安全性和耐受性，次要研究目的是预防消化性溃疡的疗效评估SuganoK,etal.BMCGastroenterol2013;13:54.在胃肠道高危*患者中，阿司匹林联合PPI显著增加

阿司匹林治疗依从性一项药物流行病学研究，纳入35604例近期使用低剂量阿司匹林且伴有缺血性心脏病或心血管疾病证据的老年患者(50-84岁)，分为持续PPI治疗组与无PPI治疗组，评估PPI与基线胃肠道风险对阿司匹林停药的影响0601201802403003600.000.750.800.850.900.951.00继续阿司匹林治疗的患者比例未经PPI治疗持续PPI治疗自阿司匹林首次给药时间(天)*胃肠道高危患者包括：年龄≥60岁、有胃肠道症状、Hp检测阳性、诊断为复杂性/简单性消化性溃疡、同时服用NSAID、华法令、抗血小板药物MartínMerinoE,etal.AmJCardiol2013;112(8):1075-1082.老年患者联合用药多，易出现肝肾功能损害

PPI的肝肾安全性对比

耐信是唯一在非严重肝肾功能损害患者中无需调整剂量的PPIPPI达峰时间肝脏肾脏特殊人群用药埃素美拉唑1小时中重度无需调整肝功能严重患者20MG无需调整老年人无需调整对儿童用药的安全性尚未确立奥美拉唑3.5小时肝肾功能不全者慎用肝肾功能不全者慎用尚不明确。雷贝拉唑钠3.5小时肝功能损伤的患者慎用无需调整本药主要通过肝脏代谢，一般高龄者肝功能低下，会产生副作用，如发生严重副作用时，要暂停用药泮托拉唑2-3小时肝肾功能不全者慎用肝肾功能不全者慎用肝肾功能不全者禁用根除幽门螺杆菌感染的联合疗法兰索拉唑2-4小时肝功能障碍者慎用肾功能不全低剂量高龄患者慎用对儿童用药的安全性尚未确立来源于产品说明书更新的权威指南、前瞻性研究和荟萃分析均证实：PPI联用氯吡格雷与心血管不良事件之间并无相关性，二者联用不增加心血管不良事件的发生风险2013年美国胃肠病学院胃食管反流病诊断和处理指南明确

指出，在同时应用氯吡格雷的患者中，不需要改变PPI治疗PPI治疗在同时使用氯吡格雷的患者中不需要进行方案调整，临床数据支持PPI不增加心血管不良事件的风险(推荐等级：强；证据水平：高)根据设计合理的随机试验数据，同时使用PPI和氯吡格雷治疗不增加心血管事件风险研究者认为，明显增加心血管风险结论的数据主要来自于回顾性研究和试验数据可能缺乏对混杂因素的调整KatzPO,etal.AmJGastroenterol2013;108(3):308-328;quiz329.近期多项以临床研究为终点的高质量研究证据支持，

PPI联用氯吡格雷不增加心血管不良事件的发生风险D'UgoE,etal.InternEmergMed2014;9(1):11-22.设计合理的随机试验证据高质量随机对照研究表明，

PPI联用氯吡格雷不增加心血管不良事件风险1.O'DonoghueML,etal.Lancet2009;374(9694):989-997.2.BhattDL,etal.NEnglJMed2010;363(20):1909-1917.心血管死亡、心肌梗死或卒中联合终点(%)校正HR=0.94(95%CI0.80-1.11)，P>0.05TRITON-TIMI38研究1：2009年发表于《柳叶刀》，影响因子39.207研究提示，PPI的使用和主要研究终点(心血管风险)之间无相关性COGENT研究2：2010年发表于《新英格兰杂志》，影响因子54.42第180天时，奥美拉唑组和安慰剂组的主要心血管终点事件的发生率分别为4.9%h和5.7%两组在心血管事件终点上没有统计学差异HR=0.99(95%CI0.68-1.44)，P=0.96多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照III期临床研究双盲、III期临床试验荟萃分析提示，在设计良好的随机对照试验中，

心血管不良事件风险为0%GersonLB,etal.DigDisSci2012;57:1304-1313.一项荟萃分析纳入26项研究(包括2项随机对照研究和24项回顾性研究)，旨在评估主要研究终点和次要研究终点分析时风险差异(RD)的变化随机对照试验联合终点分析提示，心血管不良事件风险为0%

(RD=0%，95%CI=-0.01,0.01)所有研究的联合终点分析提示，心血管不良事件总风险增加0.05(RD=0.05,95%CI=0.03-0.06)作者认为：来自回顾性研究和潜在心血管事件的数据可能缺乏对混杂因素调整而显着增加RD值一项大规模回顾性队列研究提示，无论哪种PPI与氯吡格雷

联用，都不影响心血管事件的发生率无论是哪种PPI与氯吡格雷同时使用，都不影响CV事件的发生率RayWA,etal.AnnInternMed2010;152(6):337-345.一项回顾性队列研究纳入20596例因心肌梗死、冠状动脉重建或不稳定型心绞痛住院患者，主要转归为胃肠道出血和严重心血管事件的住院率，旨在评估PPI联用氯吡格雷的相关性和胃肠道出血和心血管事件风险氯吡格雷联用埃索美拉唑不增加心血管不良事件风险治疗6个月时，氯吡格雷联用埃索美拉唑组较单用氯吡格雷不增加心血管不良事件风险HsuPI,etal.Gastroenterology2011;140(3):791-798.一项前瞻性、随机、对照研究纳入165例既往消化性溃疡病史的长期氯吡格雷服用者，随机接受埃索美拉唑20mg/天联合氯吡格雷75mg/天治疗或氯吡格雷75mg/天单药治疗6个月，旨在比较埃索美拉唑联合氯吡格雷与氯吡格雷单药治疗在预防动脉粥样硬化患者中溃疡复发的疗效

p=1.000

p=1.000

p=1.000氯吡格雷(n=82)氯吡格雷+埃索美拉唑(n=83)患者比例(%)516研究数目52012年发表的一项回顾性分析结果，未见埃索美拉唑与氯吡格雷间存在相互作用，且埃索美拉唑与泮托拉唑无差别6项研究评估埃索美拉唑治疗对血小板功能的影响，但未见研究显示埃索美拉唑与氯吡格雷具有显著相互作用KwokCS,LokeYK.DrugSaf2012;35(2):127-139.该系统性回顾还提及，有3项研究比较埃索美拉唑或泮托拉唑对血小板功能的影响，但结果显示，两种药物间未见显著性差异一项系统性回顾纳入19项研究(13项试验和6项观察性研究)，共计4693例患者，旨在评估氯吡格雷联用或不联用PPI对血小板功能的影响耐信5年治疗无严重药物相关不良事件，耐受性好LOTUS研究表明11.GalmicheJP,etal.Gastroenterology2010;138(Suppl1):S284.LOTUS研究是一项开展于欧洲11个国家的5年探索性、随机、开放性、平行对照研究，266例埃索美拉唑初始治疗有效的慢性GERD患者随机接受埃索美拉唑20mg/天治疗，烧心或反流症状控制不足时，调整治疗剂量为40mg/天，其中192例患者完成5年随访，主要研究终点为至治疗失败时间耐信®5年应用无严重药物相关不良事件实验室指标的变化较小且没有临床意义血清胃泌素水平比较稳定对胃炎分级及ECL细胞改变无临床意义主要内容NSAID相关消化道风险因素探讨NSAID相关消化道风险处理建议PPI治疗NSAID相关胃溃疡的临床优势MUPS剂型的特有优势重塑经典，再一次革新抑酸治疗标准1989洛赛克®1995兰索拉唑1999雷贝拉唑2000泮托拉唑2001耐信®2003耐信®口服制剂中国上市2004耐信®口服制剂进入中国国家医保目录首个质子泵抑制剂(PPI)洛赛克®上市，奠定酸相关性疾病治疗金标准首个光学异构体PPI耐信®推出，进一步提升抑酸疗效2012耐信®在全球拥有10亿人次治疗经验2013耐信®口服制剂在中国获批NSAID相关胃溃疡治疗适应症Dataonfile.全球首个纯左旋异构体PPI，

在继承中创新应用获得诺贝尔奖的氧化合成技术OlbeL,etal.NatRevDrugDiscov2003;2(2):132-9.采用MUPS剂型，服用方便且吸收完全

——阿斯利康专利Dataonfile.采用阿斯利康专利技术—

多单位微囊系统(MUPS)，每片约含1000个肠溶微囊，高于普通肠溶片近5倍MUPS临床优势液体溶解后，适合多种给药需求，婴幼儿，鼻饲，胃造口胃内崩解后，上千粒均一微丸，便于通过幽门，保证每次给药吸收均一局部磨损对药