医学专题-本科业余药化02

第二章中枢神经(zhōngshūshénjīng)系统药物

CentralNervousSystemDrugs人民卫生出版社第一页，共九十四页。第二章中枢神经(zhōngshūshénjīng)系统药物

CentralNervousSystemDrugs镇静催眠药1抗癫痫药物2抗精神病药3抗抑郁药4镇痛药5神经退行性疾病治疗药物6第二页，共九十四页。第五节镇痛药

Analgesics第三页，共九十四页。疼痛(téngtòng)概述疼痛：多种疾病的常见症状之一。分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且(érqiě)常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。第四页，共九十四页。

是指作用于中枢神经系统(xìtǒng)，选择性地缓解或消除痛觉的阿片样镇痛剂（Opioidagents）。镇痛药可以减轻由疼痛引起的不愉快情绪，如恐惧、紧张、焦虑、不安等，但并不影响意识，也不干扰神经冲动传导，其中大部分为麻醉性（或成瘾性）镇痛药（Narcoticanalgesics）。镇痛药第五页，共九十四页。镇痛药的分类(fēnlèi)按来源分为：吗啡(mafēi)生物碱类（吗啡(mafēi)及其衍生物）、半合成和全合成镇痛药三大类。按机理分为：阿片受体激动剂、混合的激动－拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮抗剂。第六页，共九十四页。受体的激动(jīdòng)和拮抗受体激动剂为对受体有亲和力和内在活性的药物，能够与受体形成(xíngchéng)药物－受体复合物并激活受体产生效应。受体拮抗剂：与受体有较强的亲和力，但是无内在活性，本身不引起生理效应，却能阻断激动剂与受体结合的药物。第七页，共九十四页。

阿片受体分型及其效应m、k、d、

m：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾

k：镇痛、镇静，略烦躁(fánzào)

d：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快

：致幻，扩瞳，烦躁不安阿片(āpiàn)受体拮抗剂和拮抗性镇痛药

拮抗剂可以(kěyǐ)逆转阿片样激动剂的药理作用。

具有拮抗-激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药。第八页，共九十四页。9阿片(āpiàn)受体的兴奋效应

脊髓(jǐsuǐ)以上水平++ 缩小 减少 ++++ ++

脊髓水平 ++ 缩小 减少 ++ ++ ++

脊髓水平 + - - - +烦躁不安+

-- 散大 - - 致幻烦躁不安++

呼吸抑制镇痛瞳孔胃肠运动平滑肌痉挛镇静欣快受体分型第九页，共九十四页。一、吗啡(mafēi)及其衍生物罂粟，是鸦片、吗啡(mafēi)、海洛英的原植物。1、吗啡(mafēi)第十页，共九十四页。阿片(āpiàn)成分吗啡 10%

可待因 0.5%

蒂巴因 0.2%

罂粟碱 1.0%

那可丁 6.0%1806年提取分离得到纯品吗啡，1925年阐明化学结构，1952年人工(réngōng)全合成成功并应用于临床。第十一页，共九十四页。天然吗啡具有(jùyǒu)左旋光性，由5个环稠合而成的刚性结构。B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，C5,C6,C14上的氢与D环顺势，分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活性。第十二页，共九十四页。吗啡的缺点：作用过于广泛成瘾性严重的副作用(呼吸(hūxī)抑制)

20世纪30年代，开始对吗啡进行结构修饰第十三页，共九十四页。142、吗啡(mafēi)半合成衍生物第十四页，共九十四页。（1）C3-OH的改造(gǎizào)可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗啡为原料经甲基化反应制备(zhìbèi)。可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。可待因为弱m激动剂，镇咳作用为吗啡的1/4，镇痛作用为吗啡的1/7，是临床上最有效的镇咳药，有中度成瘾性。可待因（Codeine）第十五页，共九十四页。C6-OH的改造(gǎizào)第十六页，共九十四页。17羟吗啡酮的衍生物纳洛酮（Naloxone）及纳曲酮（Naltrexone）为阿片受体的纯拮抗剂，小剂量能迅速逆转吗啡类作用，临床上用作吗啡类药物中毒的解救药，也可以(kěyǐ)用作研究阿片受体的工具药。（2）7，8位双键(shuānɡjiàn)的改造第十七页，共九十四页。18

将吗啡的N-CH3

用其他烷基、链烯烃或芳烃基取代，其中(qízhōng)镇痛活性最强的是N-β-苯乙基去甲吗啡（N-β-phenylthylnormophine），镇痛作用比吗啡强14倍左右。

将吗啡的N-CH3

用烯丙基取代，得到烯丙吗啡（Nalorphine），具有激动-拮抗双重作用(zuòyòng)，作为拮抗剂可以拮抗吗啡的全部生理作用(zuòyòng)，单独作为镇痛药，几乎无成瘾性，但它在镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，不能用于临床。（3）17位结构(jiégòu)修饰第十八页，共九十四页。（4）6、14桥和7位取代(qǔdài)基的改造埃托啡，镇痛效力很强，但治疗(zhìliáo)指数低，副作用大第十九页，共九十四页。双氢埃托啡，副作用较小第二十页，共九十四页。丁丙诺非，长效拮抗性镇痛药，未见成瘾性和明显(míngxiǎn)副作用，是缓解癌症或术后疼痛的理想药物。烯丙基、环丙甲基替换，既有镇痛作用(zuòyòng)又有拮抗作用(zuòyòng)第二十一页，共九十四页。天然吗啡具有左旋光性，由5个环稠合而成的刚性结构。吗啡的镇痛活性与其(yǔqí)立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活性。盐酸(yánsuān)吗啡Morphinehydrochloride第二十二页，共九十四页。吗啡(mafēi)的性质：

（1）酸碱性吗啡结构中3位有酚羟基(qiǎngjī)，呈弱酸性；17位的叔氮原子呈碱性；－酸碱两性，临床上常用其盐酸盐第二十三页，共九十四页。（2）稳定性

a.3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置(fàngzhì)过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。第二十四页，共九十四页。

吗啡的稳定性受pH和温度影响

pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化(yǎnghuà);

吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。第二十五页，共九十四页。

b.吗啡与酸性(suānxìnɡ)条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡－－多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂。第二十六页，共九十四页。故应严格检查吗啡成品中阿扑吗啡的含量。操作：吗啡水溶液加碘试液（稀硝酸），再加乙醚(yǐmí)振摇，静置分层后，乙醚(yǐmí)层显深宝石红色，水层显绿色。原理：阿扑吗啡具有二个酚羟基，易氧化生成邻二醌结构的物质，其在乙醚中溶解度较大，呈宝石红色。第二十七页，共九十四页。C.显色反应：叔胺氮，呈生物碱性质，与生物碱显色试剂钼硫酸(liúsuān)试液反应显紫色，继而变为蓝色，最后变为棕色；（Frohde反应）含苯环，与甲醛硫酸试液反应显紫堇色；（Marquis反应）与三氯化铁试液在中性条件下反应显蓝色第二十八页，共九十四页。d.吗啡提取过程可能带入可待因等物质，应作限量检查(jiǎnchá)。铁氰化钾试液与吗啡作用，被吗啡（酚羟基）还原成亚铁氰化钾,再与三氯化铁试液作用，则显蓝色(染料：普鲁士蓝)。此性质可用于与可待因进行鉴别。利用酚羟基的还原性，与亚硝酸（酸性溶液中加亚硝酸钠）作用，生成喹尼特洛和2-硝基吗啡的混合物，加氨水显黄棕色。可用于检查可待因中混入的微量吗啡。第二十九页，共九十四页。吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的首过效应显著，生物利用度低，常皮下注射使用。为m阿片受体强激动剂，镇痛(zhèntònɡ)作用强，还有一些镇咳和镇静作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。不良反应较多，成瘾性强，滥用危害极大。需按国家颁布的《麻醉药品管理条例》管理。第三十页，共九十四页。二、合成(héchéng)镇痛药1.吗啡烃类2.苯吗喃类3.哌啶类4.氨基酮类5.其他(qítā)合成镇痛药物

第三十一页，共九十四页。合成(héchéng)镇痛药分类开链苯基吡啶吗啡烃吗啡喃第三十二页，共九十四页。1吗啡(mafēi)烃类：丁啡喃（布托啡诺）

左啡诺（那洛非尔）丁啡喃（布托啡诺）是很有希望的不成瘾性镇痛药，活性为吗啡10倍，对吗啡拮抗作用与喷他左辛相似(xiānɡsì)，较安全有效，依赖性和滥用倾向低。第三十三页，共九十四页。2.苯吗喃类（吗啡(mafēi)喃类）

6,7-苯并吗喃弱镇痛(zhèntònɡ)美他佐辛第三十四页，共九十四页。

吗啡结构中去掉(qùdiào)4,5-醚键后称为吗啡喃，结构与吗啡立体结构相同。说明吗啡E环对活性无影响。第三十五页，共九十四页。

非那佐辛氟痛新

Phenazocinefluopentazocine

成瘾性小，减轻中度(zhōnɡdù)至重度疼痛。地佐辛Dezocine第三十六页，共九十四页。喷他佐辛（Pentazocine）

(镇痛(zhèntònɡ)新)混合(hùnhé)的激动－拮抗剂作用于k受体，小剂量时，镇痛作用好，大剂量时，轻度拮抗吗啡的作用，是一个混合的激动-拮抗剂；镇痛作用为吗啡的1/3，哌替啶的3倍，成瘾性极小(jíxiǎo)，称为“非麻醉性镇痛药”。第三十七页，共九十四页。结构中有3个手性碳，临床用消旋体。6，11两个甲基呈顺式，相当于C环残基。白色(báisè)或微褐色粉末，不溶于水，可溶于乙醇，易溶于氯仿。第三十八页，共九十四页。具有酚羟基，与三氯化铁作用呈黄色。具有不饱和键，可使高锰酸钾褪色。口服由于肝脏首过代谢，口服利用度低，代谢产物经肾脏排泄(páixiè)。镇痛效力为吗啡的1/3，优点是副作用小，成瘾性小。第三十九页，共九十四页。盐酸哌替啶PethidineHydrochloride，又名度冷丁(lěngdīng)，白色结晶性粉末，无臭；易溶于水或乙醇，溶于氯仿，几乎不溶于乙醚；3.哌啶类第四十页，共九十四页。哌替啶进行(jìnxíng)结构改造：N-取代(qǔdài)基对活性影响不大第四十一页，共九十四页。将羰基(tānɡjī)和氧交换：活性增强，短时作用但代谢产物有毒，只能(zhīnénɡ)外用。强效短时，镇痛(zhèntònɡ)活性强于吗啡，成瘾性弱。将O换成N：第四十二页，共九十四页。短效脂溶性药物(yàowù)，用量小，副作用小速效(sùxiào)强效麻醉性镇痛药，起效快，时间短第四十三页，共九十四页。又名度冷丁(Dolantin),是典型的阿片m受体激动剂，镇痛活性弱于吗啡（1/10），起效快，维持时间短，但成瘾性也弱，呼吸抑制较小，不良反应较少，口服效果比吗啡好。临床上用于外伤性疼痛(téngtòng)和平滑肌痉挛，分娩时镇痛及癌症患者晚期缓解疼痛(téngtòng)，临床上应用广泛。临床(línchuánɡ)应用盐酸(yánsuān)哌替啶PethidineHydrochloride第四十四页，共九十四页。化学性质：具有酯键，但由于4-苯基的空间位阻，水溶液短时间煮沸不易(bùyì)致水解。与甲醛硫酸试液作用，显橙红色。（与吗啡区别）第四十五页，共九十四页。结构中具有叔胺（生物碱），显碱性(jiǎnxìnɡ)，可与酸成盐，药用品位盐酸盐。用碳酸钠试液碱化后，析出油状的哌替啶游离碱。

哌替啶游离碱具有挥发性，可用水蒸气蒸馏法将其与水解产物或其他非挥发性杂质分离，再用非水滴定法测定含量。第四十六页，共九十四页。4.结构(jiégòu)中具有叔胺（生物碱），乙醇溶液与三硝基苯酚（苦味酸，生物碱沉淀试剂）反应，析出黄色结晶性的苦味酸盐沉淀，熔点为188℃~191℃。第四十七页，共九十四页。用途与贮存镇痛药，成瘾性比吗啡小，几乎取代吗啡；受首过效应影响，口服生物利用度低（约50%），主要代谢物为哌替啶酸，去甲哌替啶（活性降低，惊厥作用增大，与药物毒性相关(xiāngguān)）和去甲哌替啶酸，与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄。久用可成瘾；密封保存。第四十八页，共九十四页。

4.氨基(ānjī)酮类（开链类）芴第四十九页，共九十四页。50其他(qítā)开链的镇痛药物盐酸右丙氧酚(达尔丰)是μ受体激动剂，镇痛作用比较弱，几乎没有镇咳作用，成瘾性小，适用于中度和轻度疼痛(téngtòng)；

左旋体用作镇咳药物。

右吗拉胺缓解重度疼痛(téngtòng)，同时具有镇咳作用。第五十页，共九十四页。m受体激动剂，左旋体镇痛活性大于右旋体（约20倍）,临床用其外消旋体。镇痛作用与吗啡相当，并可镇咳，可口服(kǒufú)。中毒剂量与有效剂量相当，有强烈的呼吸抑制。成瘾性较小。作戒毒药物，对显著，戒断症状控制疗效脱毒治疗成功率高。

盐酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）化学名：6-二甲(èrjiǎ)氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐第五十一页，共九十四页。美沙酮性状：白色结晶(jiéjīng)，易溶于乙醇、氯仿，溶于水，加NaOH，析出美沙酮沉淀；第五十二页，共九十四页。具有手性碳原子，有对映异构体，左旋体作用较强，临床一般用其外消旋体。虽有羰基，但因位阻较大，性质(xìngzhì)不活泼。体内主要代谢途径为N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基氧化、还原反应。用途：镇痛有效剂量与中毒剂量相近，安全性小，临床用于脱毒治疗。第五十三页，共九十四页。544.其他(qítā)镇痛药第五十四页，共九十四页。55镇痛药的构象(ɡòuxiànɡ)喷他佐辛哌替啶吗啡美沙酮第五十五页，共九十四页。56阿片受体的兴奋(xīngfèn)效应

脊髓(jǐsuǐ)以上水平++ 缩小 减少 ++++ ++

脊髓水平 ++ 缩小 减少 ++ ++ ++

脊髓水平 + - - - +烦躁不安+

-- 散大 - - 致幻烦躁不安++

呼吸抑制镇痛瞳孔胃肠运动平滑肌痉挛镇静欣快受体分型第五十六页，共九十四页。57Morphine类似物的结构特征平坦的芳环碱性中心碱性中心和平坦结构在同一平面(píngmiàn)上有哌啶类的空间结构烃基突出于平面的前方。第五十七页，共九十四页。58三点结合(jiéhé)的受体图象阴离子部位(bùwèi)方向(fāngxiàng)合适的空穴，与哌啶环相适应碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶或类似于哌啶的空间结构,而烃基突出于平面的前方平坦的结构平坦的芳环第五十八页，共九十四页。第三章外周神经系统(shénjīngxìtǒng)药物局部(júbù)麻醉药localanesthetics

组胺(zǔàn)H1受体拮抗剂histamineH1receptorantagonists

肾上腺素受体激动剂adrenergicreceptoragonists抗胆碱药anticholinergicdrugs拟胆碱药cholinergicdrugs第五十九页，共九十四页。第五节局部(júbù)麻醉药

LocalAnesthetics第六十页，共九十四页。全身(quánshēn)麻醉药和局部麻醉药麻醉药分为全身麻醉药和局部麻醉药。全身麻醉药作用于中枢神经系统，包括吸入性麻醉药和静脉注射麻醉药，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉特别(tèbié)是痛觉消失和骨骼肌松弛。局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，可逆性地阻断感觉神经冲动的传导，在意识清醒的条件下引起局部组织暂时痛觉消失，以便顺利地进行外科手术。第六十一页，共九十四页。第六十二页，共九十四页。

1846年前的外科手术，为减少病人的痛苦，医生(yīshēng)必须在短短的几分钟内，给病人把手术做完。–切除乳房半分钟–膀胱取石一分钟第六十三页，共九十四页。第六十四页，共九十四页。局部(júbù)麻醉药以普鲁卡因为代表的酯类和以利多卡因为代表的酰胺类为主。还包括氨基醚类、氨基酮类、氨基甲酸酯类、脒类等多种结构类型。构效关系不明显(míngxiǎn)。局麻药发展提供了从天然活性产物入手进行药化研究的经典例证。第六十五页，共九十四页。

1860年从古柯树叶(shùyè)中提取到一种生物碱，命名为可卡因（Cocaine），1884年作为局麻药应用。

第六十六页，共九十四页。可卡因有兴奋中枢的作用(zuòyòng)，已成为国际上主要的毒品之一。第六十七页，共九十四页。理想的局麻药应具备：

①吸收快，麻醉作用强，维持时间长

②毒性小，安全范围大，对机体组织物刺激性和局部(júbù)毒性

③能透过粘膜并在组织中扩散，穿透神经组织的能力强

④性质稳定，可制成水溶液第六十八页，共九十四页。第六十九页，共九十四页。托哌可卡因第七十页，共九十四页。用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失——药效基团。甲氧羰基去掉有活性，说明并非必需基团。把双环打开，仍有活性，说明双环结构并非必需基团。N上甲基去掉有活性，说明并非必需基团。第七十一页，共九十四页。第七十二页，共九十四页。用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失——药效基团。甲氧羰基去掉有活性，说明并非必需基团。把双环打开，仍有活性，说明双环结构并非必需基团。N上甲基去掉有活性，说明并非必需基团。第七十三页，共九十四页。结论：可卡因中的甲氧羰基和N-甲基并非必须基团苯甲酸酯结构(jiégòu)必须保留第七十四页，共九十四页。苯甲酸酯类的研究1890年制得对氨基(ānjī)苯甲酸乙酯（苯佐卡因），具有局部麻醉作用Benzocaine和Cocaine在结构上有联系第七十五页，共九十四页。合成(héchéng)大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯考虑到Cocaine分子中醇胺的存在在1904年得到Procaine第七十六页，共九十四页。至此(zhìcǐ)，局麻药的基本结构得以确认。第七十七页，共九十四页。普鲁卡因的发现(fāxiàn)及苯甲酸酯累局麻药的发展过程，是从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的一个经典例证。第七十八页，共九十四页。二、苯甲酸酯类局麻药(máyào)第七十九页，共九十四页。Procaine易水解失效，不易贮存(zhùcún)且持续时间短，需对其进行结构改造。苯环上以其他基团取代，因空间位阻和电性效应使酯基水解(shuǐjiě)减慢，作用增强，如氯普鲁卡因。氨基以烷氨基取代，局麻(júmá)作用和毒性均增加，如丁卡因。侧链碳链改变，使麻醉作用时间延长，稳定性增加。以S代替酯键中的O，则脂溶性增中大，显效快。第八十页，共九十四页。化学名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐临床广泛应用，具有良好的局部(júbù)麻醉作用，毒性低，无成瘾性；用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻等。盐酸(yánsuān)普鲁卡因第八十一页，共九十四页。性质鉴别：芳香族第一胺反应在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性-萘酚试液，生成猩红色偶氮染料。在酸性下与对二甲氨基苯甲醛缩合形成黄色Schiff碱。芳伯胺基易被氧化变色，pH及温度(wēndù)升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。因此，在注射剂制备中要控制pH和温度，通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。第八十二页，共九十四页。本品体内代谢主要为血浆(xuèjiāng)假性胆碱酯酶催化水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，前者为过敏反应的主要原因，80%随尿排出。第八十三页，共九十四页。盐酸普鲁卡因(pǔlǔkǎyīn)的合成合成过程或贮存过程中易产生对氨基苯甲酸，故药典规定应检查(jiǎnchá)其酸度和澄清度。第八十四页，共九十四页。利多卡因，1943年首次合成，比普鲁卡因强2~9倍，维持时间延长一倍，毒性也相应增大；具有(jùyǒu)抗心律失常作用，还用于治疗室性心动过速和频发室性早搏。酰胺键代替酯键，并且胺基和羰基(tānɡjī)位置互换，构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。三、酰胺类局麻药(máyào)第八十五页，共九十四页。1957年，以环叔胺结构代替利多卡因的链状叔胺，得到甲哌卡因和布比卡因，存在(cúnzài)空间位阻效应，对酸碱稳定，不易水解，作用时间长。

2000年上市的左布比卡因，中枢神经系统和心脏毒性明显低于布比卡因等药物。第八十六页，共九十四页。N