浅论伊马替尼联合高三尖杉酯碱治疗初诊慢性髓细胞性白血病疗效观察

浅论伊马替尼联合高三尖杉酯碱治疗初诊慢性髓细胞性白血病疗效观察【摘要】目的：观察伊马替尼联合高三尖杉酯碱(HHT)治疗初诊慢性髓细胞性白血病(CML)的疗效和毒副反应。方法：33例CML患者随机分为2组，伊马替尼联合HHT治疗17例(IM+HHT组)，单用伊马替尼治疗16例(IM组)，观察不同时段的血液学和细胞遗传学反应率。结果：两组患者治疗3个月时的血液学缓解率和治疗6个月时的细胞遗传学反应率无显着差异，但治疗12个月时IM+HHT组的完全和部分细胞遗传学反应率高于IM组。两组间非血液学毒性和3级以上血液学毒性发生率无显着差异。结论：HHT和伊马替尼的抗CML效应有协同作用，两者联合使用可提高初诊CML患者的细胞遗传学反应率。

【关键词】慢性髓细胞性白血病;伊马替尼;高三尖杉酯碱;疗效

酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼是治疗慢性髓细胞性白血病(CML)的有效药物，单用伊马替尼可使80%以上的初诊CML患者获得细胞遗传学缓解[1]，但由于耐药的发生以及伊马替尼不能杀灭白血病性造血干细胞，故在维持治疗过程中部分患者的疗效可逐步消失，并且绝大多数患者停药后疾病将会复发。有研究[23]已证实，高三尖杉酯碱(HHT)治疗慢性期CML有确切疗效，研究还发现HHT和伊马替尼有协同作用。作者观察了伊马替尼联合HHT治疗初诊CML的疗效和毒副作用，旨在探讨进一步提高伊马替尼疗效的方法。

1资料与方法

资料

初诊CML患者33例，按全国第2届白血病治疗讨论会制定的标准诊断和分期。33例患者随机分为两组：伊马替尼联合HHT组(IM+HHT组)17例，其中男9例，女8例，年龄17～60岁，中位年龄36岁;单用伊马替尼组(IM组)16例，其中男9例，女7例，年龄18～57岁，中位年龄35岁。两组患者的性别、年龄和Sokal危险指数均无统计学差异()。

治疗方法

伊马替尼的使用400mg每日1次顿服，并按2006年NCCN的CML治疗指南调整伊马替尼的用量和处理毒副反应。

HHT的使用初诊CML患者先用羟基脲进行诱导缓解治疗，当外周血白细胞降到20×109L-1左右时改用HHTmg·m-2静脉点滴，每日1次，持续7d为1个疗程，每月1个疗程直达血液学缓解。诱导缓解期间如白细胞升高，则加用适量的羟基脲口服。维持治疗使用方法同诱导缓解[2，7]。

Ph染色体测定

采用骨髓细胞短期(24h)培养法,使用吉姆萨染色显带,显微镜下观察分析20个中期细胞,根据《人类细胞遗传学国际命名体制(ISCN,1991)》分析核型。

疗效标准

血液学缓解标准：依据文献分为完全血液学缓解(CHR)、部分血液学缓解(PHR)和未缓解(NR)。细胞遗传学反应参见文献,分为：完全细胞遗传学反应(CCR)，Ph染色体阳性细胞消失;部分细胞遗传学反应(PCR)，Ph染色体阳性细胞占1%～34%;微小的细胞遗传学反应(mCR)，Ph染色体阳性细胞占35%～90%;无反应，Ph染色体阳性细胞仍占100%或治疗前后无变化。主要细胞遗传学反应(MCR):Ph染色体阳性细胞为0～34%。

安全性评估

根据WHO毒性标准分级，以除恶心、呕吐和脱发外的3级非血液学毒性和4级血液学毒性为剂量限制性毒性。

统计学处理

两组间血液学缓解率、细胞遗传学反应率以及毒副作用比较采用χ2检验。

2结果

治疗3个月时血液学缓解率的比较

治疗3个月后两组患者血液学缓解率(CHR+PHR)均为100%,两组间无统计学差异。

治疗6个月时细胞遗传学反应率

治疗6个月时，两组患者细胞遗传学反应率无显着差异，见表1。表1治疗6个月时两组患者细胞遗传学反应率比较注：括弧中为例数治疗12个月时细胞遗传学反应率表2结果表明，治疗12个月时IM+HHT组的CCR和PCR率高于IM组,但无显着差异;MCR率高于IM组,差异有显着意义，。表2治疗12个月时两组患者细胞遗传学反应率比较注：括弧中为例数毒副反应

血液学毒性两组患者3级以上严重血液学毒性反应发生率无显着差异，见表3。表3两组患者3级以上血液学毒性反应发生率比较注：括弧中为例数

非血液学毒性两组中各有2例发生肝脏酶学异常，其中3级以上肝酶异常每组各发生1例。IM+HHT组和IM组分别有4例和3例发生消化道反应，均为2级，发生率分别为%和%()。两组中均无心脏毒性反应发生。

3讨论

CML患者造血干细胞中存在的由9号和22号染色体相互易位所形成的BCRABL融合基因，是CML恶性克隆发生、维持和进展的根本原因。BCRABL融合基因编码的具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白P210bcrabl可使多种重要的底物蛋白磷酸化，磷酸化后的底物蛋白可激活多种信号传导途径和下游靶点，使细胞的增殖、分化和凋亡发生紊乱而导致造血干细胞发生白血病转化，转化后的白血病细胞的增殖、凋亡仍依赖于P210bcrabl的持续表达。因此，BCRABL融合基因及其编码的P210bcrabl是治疗CML的理想靶点。伊马替尼是一种酪氨酸蛋白抑制剂，它通过抑制底物蛋白磷酸化而发挥显着的抗CML作用，目前已成为CML治疗的一线药物。由于伊马替尼仅在抑制酷氨酸激酶活性这一环节中发挥作用，对BCRABL融合基因的致白血病效应的全过程抑制不充分，因此，其疗效受到一定程度的限制。另外BCRABL融合基因的过度表达，ABL激酶突发以及MDR1基因及其产物P170mdr1过度表达可导致伊马替尼耐药性的发生，同时白血病干细胞也会对伊马替尼产生耐药。因此寻找进一步提高伊马替尼疗效的药物是CML治疗研究的一个重要方面，而多种药物联合使用以序贯抑制BCRABL融合基因发挥致白血病效应的各个环节，是提高伊马替马疗效的一个有效途径。

HHT作用于细胞蛋白合成的肽链延长阶段，通过干扰肽键的合成而发挥其抑制细胞蛋白合成的作用，是一种强有力的蛋白合成抑制剂。Chen等研究发现，K562细胞株与浓度为300nmol·L-1的HHT作用24、48和72h后，P210bcrabl的水平分别下降到对照组的63%、24%和%，但对酪氨酸激酶的活性无影响。K562细胞与伊马替尼作用后酪氨酸激酶的活性显着下降，但P210bcrabl水平无下降。伊马替尼和HHT序贯作用于K562细胞后，细胞的P210bcrabl表达水平和酪氨酸激酶活性均明显下降，同时细胞的增殖能力以及克隆形成能力也明显下降。研究还发现，HHT对ABL激酶发生E255K和T315I突变形成的耐伊马替尼细胞株Ba/F3也有明显的杀灭作用。该研究还证实，耐伊马替尼细胞株的增殖依赖于Jak信号传导通路的激活，而HHT可显着抑制Jak1和Jak2蛋白的表达。以上研究表明，HHT和伊马替尼的抗CML效应有协同作用，而且两者间无交叉耐药情况，对伊马替尼耐药的白血病细胞也有杀灭作用。临床上HHT和伊马替尼的协同作用也得到了初步证实。O’Brien等先用HHT、α干扰素和阿糖胞苷三联治疗96例初诊CML，平均治疗个月后有78例改用伊马替尼，这部分患者的5年生存率达88%。本研究对初诊患者即采用伊马替尼和HHT治疗，并以单用伊马替尼的患者为对照，因此，研究结果能更确切地反映HHT的疗效。本研究结果表明，伊马替尼联合HHT治疗在治疗6个月时细胞遗传学反应率有高于单用伊马替尼组的趋势，但无统计学差异;治疗12个月时，IM+HHT组的主要细胞遗传学反应率高于IM组，表明联合用药可提高治疗12个月时的细胞遗传学反应率。IM+HHT组治疗期间严重的血液学毒性和非血液学毒性未见明显增加。以上结果在临床上初步证实，HHT和伊马替尼在治疗CML中有协同作用。但本研究病例偏少，随访时间较短，也没有研究联合治疗对白血病干细胞的作用，这些都需要在进一步研究中加以解决。

【参考文献】

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