医学专题-第七章-抗癫痫药-抗抑郁药

抗癫痫药

Antiepileptics第一页，共九十一页。编辑课件癫痫是一种常见的发作性神经症状,机理尚不清楚,一般认为是大脑局部病灶神经元兴奋性过高，反复发生阵发性放电而引起的脑功能(gōngnéng)异常。该类疾病常具有突发性、暂时性和反复发作的特点。按照国际癫痫发作分类法，主要分为按照国际癫痫发作分类法，主要分为大发作、小发作、精神运动性发作等第二页，共九十一页。编辑课件抗癫痫药的作用可通过两种方式来实现。其一是防止或减轻中枢病灶神经元的过度放电。其二是提高正常脑组织的兴奋阈从而减弱来自病灶的兴奋扩散，防止癫痫发作(fāzuò)。理想的抗癫痫药应该对各种类型的癫痫发作都高度有效，用药后起效快、持效长、不复发，且在治疗剂量下可以完全控制癫痫的发作而不产生镇静或其它中枢神经系统的毒副作用。第三页，共九十一页。编辑课件一、巴比妥类及其同型物（BarbituratesandTheirDerivatives）第四页，共九十一页。编辑课件苯巴比妥（Phenobarbiral）是最早用于抗癫痫的有机合成药，目前仍广泛用于临床，为癫痫大发作及局限性发作的重要药物(yàowù)。其作用机理为抑制中枢神经系单突触和多突触传递，导致神经细胞兴奋性降低，也增加运动皮质的电刺激阈值，因而提高了发作的阈值。第五页，共九十一页。编辑课件将苯巴比妥2位酮基改成次甲基得到的2去氧衍生物扑米酮（Primidone），对癫痫大发作和精神运动性癫痫都有较好作用,对局部性或皮质(pízhì)性癫痫发作和控制肌肉阵挛也有一定效用；对巴比妥类成习惯的患者,可用扑米酮代替。第六页，共九十一页。编辑课件二、内酰脲类及其同型物（Acetylurea）第七页，共九十一页。编辑课件自发现催眠药苯巴比妥有抗癫痫作用后,导致对有关化合物的广泛研究。结果发现苯巴比妥的类似物苯妥英(Phenytoin)有很好的抗癫痫效作用大发作(fāzuò)首选,小发作无效第八页，共九十一页。编辑课件细胞膜中某些特异蛋白质在调节细胞膜的通透性上起着重要作用，苯妥英稳定细胞膜的作用，可能与其抑制了细胞膜中某些特异蛋白质的磷酸化有关。此外，苯妥英对细胞膜的稳定作用，也与它对阳离子通透性的影响有关。主要是增加钠离子经细胞膜外流或减少钠离子内流而使神经(shénjīng)细胞膜稳定或是超极化，提高其兴奋阈值，并限制发作性放电的扩散。第九页，共九十一页。编辑课件噁唑烷酮类药物(yàowù)（Oxazolidinediones）

将乙内酰脲类结构(jiégòu)中的-NH-以其电子等排体-O-取代三甲双酮(Trimethadion，7-6)对癫痫小发作有显著疗效,但对精神运动发作效用不佳,对大发作不仅无效第十页，共九十一页。编辑课件丁二酰亚胺类药物（Succinimides）

将乙内酰脲类结构(jiégòu)中的-NH-以其电子等排体-CH2-取代

第十一页，共九十一页。编辑课件丁二酰亚胺类药物（Succinimides）苯琥胺(Phensuximide,)乙琥胺(Ethosuximide,)甲琥胺(Methsuximide)这类药物对癫痫大发作效果均不佳，主要用于小发作和其它类型的癫痫发作治疗。国内以乙琥胺应用较普遍(pǔbiàn),效果也最好第十二页，共九十一页。编辑课件三、苯二氮卓类（Benzodiazepines）第十三页，共九十一页。编辑课件具有(jùyǒu)镇静、催眠、抗焦虑作用的苯二氮卓类药物均具有(jùyǒu)抗惊厥作用，地西泮、氯硝西泮、硝西泮、劳拉西泮等临床上用作抗癫痫药，用于控制各种癫痫，对失神小发作、婴儿痉挛症、肌阵挛性及运动不能性发作疗效较好。

第十四页，共九十一页。编辑课件四、二苯并氮杂卓类（Dibenzazepines）第十五页，共九十一页。编辑课件卡马西平(Carbamazepine)属于二苯并氮杂卓类化合物。主要用于用苯妥英等其它药物难以控制的大发作、复杂部分(bùfen)性发作或其它全身性或部分(bùfen)性发作，对失神发作无效

奥卡西平(Oxcarbazepine)是卡马西平的10-酮基衍生物，临床用途同卡马西平。其作用(zuòyòng)可能在于阻断脑细胞的电压依赖性钠通道，因而可阻止病灶放电的散布。第十六页，共九十一页。编辑课件五、脂肪酸类(Alkylacids)第十七页，共九十一页。编辑课件丙戊酸及其衍生物丙戊酸(Valproicacid,7-16)和丙戊酸钠(Sodiumvalproate,7-17)为广谱抗癫痫药，主要适用于大发作、肌阵挛发作和失神发作

丙戊酰胺(Valpromide,7-18)是一种广谱抗癫痫药，见效快，毒性(dúxìnɡ)低，对各种癫痫都有效。第十八页，共九十一页。编辑课件六、GABA衍生物

(GABAderivatives)第十九页，共九十一页。编辑课件GABA衍生物氨己烯酸(Vigabatrin)结构类似于GABA,是GABA主要降解酶--GABA介质酶(GABA-T)的不可逆性抑制剂，此药以共价健形成同活性酶结合，当药物停用4～6d后GABA-T才缓慢恢复正常。氨己烯酸有一个(yīɡè)手性碳原子，（S）-异构体的作用比较强。第二十页，共九十一页。编辑课件GABA衍生物加巴喷丁(Gabapentin)作为人工合成GABA模拟物,可以通过血脑屏障。加巴喷丁作为辅助药治疗部分癫痫(diānxián)发作和继发性全身发作取得较好临床效果。主要优点是同其他AEDs联合应用无相加的副作用。第二十一页，共九十一页。编辑课件GABA衍生物

普罗加比(Progabide)为GABA的前体药物,也是一种拟γ-氨基丁酸药。结构中二苯亚甲基可促使(cùshǐ)药物向脑内转移，然后经氧化脱氨基或转氨基代谢，产生一有活性的相应酸SL-75102，继而亚胺键断裂，形成二苯甲酮衍生物，γ-氨基丁酰胺及γ-氨基丁酸第二十二页，共九十一页。编辑课件普罗(pǔluó)加比的代谢途径

第二十三页，共九十一页。编辑课件第二节

抗精神失常药（AntiPsychiatricDrugs）第二十四页，共九十一页。编辑课件抗精神失常药根据其作用特点和临床应用可分为三类：抗精神病药（Antipsychoticdrugs）或称抗精神分裂症药（Antischizophrenicdrugs），主要(zhǔyào)用于各种精神分裂症，

抗抑郁药（Antidepressantdrugs）主要用于治疗情绪过分低落情感障碍性疾病。抗焦虑药（Antianxietydrugs），主要用于消除精神官能症的焦虑状态及改善睡眠。抗躁狂虑(Antimanicdrugs)过分高涨情感障碍性疾病第二十五页，共九十一页。编辑课件—、抗精神病药（Antipsychoticdrugs）第二十六页，共九十一页。编辑课件多巴胺(DA)是脑内传递神经冲动的一种化学物质。运动功能、自律过程、情绪和行为的控制，都与多巴胺神经的活动分不开。兴奋多巴胺神经的药物如苯丙胺、左旋多巴等能加重或产生(chǎnshēng)精神症状。多巴胺神经过度激活是产生精神病的原因，而抑制多巴胺神经是精神病药物的基础。

第二十七页，共九十一页。编辑课件精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺（Dopamine）神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量、或者是由于多巴胺受体超敏所致。药物的抗精神分裂症作用(zuòyòng)主要与阻断多巴胺受体有关。第二十八页，共九十一页。编辑课件多巴胺神经还和运动功能有关，阻断了多巴胺神经受体，也必然损伤运动功能，出现运动功能障碍的锥体外系症候群，包括急性肌张力障碍，即不自主地僵硬性收缩躯体的肌肉；静坐不能，表现为坐立不安、不停地动作(dòngzuò);震颤麻痹症候群，表现为震颤、僵硬，以及意识、记忆功能的明显损伤。第二十九页，共九十一页。编辑课件（一）、三环类1.吩噻嗪类第三十页，共九十一页。编辑课件吩噻嗪类化合物早在1883年已经合成，曾用作驱虫药，并无抗精神病作用。在20世纪30年代，研究抗组胺药物的过程中，认识(rènshi)到苯并二氧六环具有抗组胺活性由苯并二氧六环简化得到具有抗组胺活性的乙氧烷胺药物苯海拉明。用乙胺基去取代乙氧烷胺结构中的氧原子得到乙二胺类化合物---曲吡那敏。再将乙二胺类化合物进一步结构改造，得到吩噻嗪类化合物---二乙嗪在二乙嗪结构中将乙二胺基中乙基改为异丙基后，得到异丙嗪第三十一页，共九十一页。编辑课件第三十二页，共九十一页。编辑课件为了使吩噻嗪的中枢神经系统抑制作用与抗组胺作用分开，对其结构进行了较小的改造，将主环与侧链的两个氮原子之间的碳链改为直链，如丙嗪抗组胺作用减弱而镇静作用加强(jiāqiáng)，进一步在环上2位引入氯原子，如氯丙嗪（Chlopromazine），临床证明为很强的抗精神病药，从而使精神病的治疗发生了根本的变化。

第三十三页，共九十一页。编辑课件吩噻嗪类药物的结构(jiégòu)与作用强度药名R1R2作用强度氯丙嗪-CH2CH2CH2N（CH3）2-Cl1三氟丙嗪同上-CF34第三十四页，共九十一页。编辑课件

奋乃静

-Cl

10氟奋乃静同上-CF350

三氟拉嗪

-CF3

13

美索达嗪

-SCH3

0．047

哌泊噻嗪

-SO2N（Me）2

吩噻嗪类药物的结构与作用(zuòyòng)强度第三十五页，共九十一页。编辑课件药名R1R2作用时程

氟奋乃静庚酸酯

-CF3

1-2周

氟奋乃静癸酸酯

-CF3

2-3周

奋乃静庚酸酯

-Cl

1-2周

哌普嗪棕榈酸酯

-SO2N（Me）2

4周

长效的吩噻嗪类药物第三十六页，共九十一页。编辑课件吩噻嗪类药物的构效关系(guānxì)

2位取代能增强(zēngqiáng)活性，1，3，4位取代则活性降低。

2位取代基的作用强度与其(yǔqí)吸电子性能成正比，其抗精神病活性是CF3〉Cl〉COCH3〉H〉0H。

第三十七页，共九十一页。编辑课件吩噻嗪类药物的构效关系(guānxì)吩噻嗪母核与侧链上碱性氨基之间相隔3个碳原子是吩噻嗪类抗精神病药的基本结构特征，任何碳链的延长(yáncháng)或缩短都将导致抗精神病作用的减弱或消失。第三十八页，共九十一页。编辑课件吩噻嗪类药物的构效关系(guānxì)侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪(paiqín)基或哌啶基。其中含哌嗪侧链的作用较强。侧链碱性基团(jītuán)上的哌嗪环上的羟基用长碳链羧酸形成脂溶性酯后得到长效的药物第三十九页，共九十一页。编辑课件吩噻嗪类药物的构效关系(guānxì)吩噻嗪母核中的硫原子(yuánzǐ)和氮原子(yuánzǐ)都可以用其电子等排体来取代，硫原子(yuánzǐ)可用-O-、-CH2-、-CH＝CH-、-CH2CH2-等来取代，形成各种不同的杂环结构。第四十页，共九十一页。编辑课件吩噻嗪类药物的空间(kōngjiān)构象

第四十一页，共九十一页。编辑课件吩噻嗪类药物的空间(kōngjiān)构象吩噻嗪类药物分子与多巴胺受体表面的三个不同部位A、B、C相互作用而起效的。三个部位对药物(yàowù)结构专属性要求的次序是B＞C＞A。B部位结构专属性最大。三碳链是抗精神病作用最适宜的长度。连接R基团的碳结构专属性显著,立体要求格外重要。由于R取代基的引入使碳链的自由旋转受到限制，第四十二页，共九十一页。编辑课件

氯丙嗪指数(zhǐshù)≤0.1氯丙嗪指数=0.2第四十三页，共九十一页。编辑课件吩噻嗪类药物的空间(kōngjiān)构象受体表面的C部位含有吩噻嗪环沿N-S轴折叠(zhédié),使两个苯环平面互相垂直。由于分子是沿N-S轴折叠，因而X-取代基也远离受体表面,使其仅有很小的空间影响。然而X-取代基电性效应却明显影响环系统的电子密度。A部位要求药物分子结构的碱性基团必须与受体上的窄缝相适应。若侧链氮上以庞大的取代基相连,则活性明显降低。

第四十四页，共九十一页。编辑课件吩噻嗪类药物的空间(kōngjiān)构象

氯丙嗪指数(zhǐshù)=0.8氯丙嗪指数=3第四十五页，共九十一页。编辑课件（a）氯丙嗪的构象(ɡòuxiànɡ)（b）多巴胺的构象（c）氯丙嗪的顺式构象正好与多巴胺构象重叠（d）氯丙嗪的反式构象不能与多巴胺的构象重叠第四十六页，共九十一页。编辑课件吩噻嗪类药物的代谢(dàixiè)

此类药物(yàowù)的代谢产物极为复杂，代谢过程主要有硫原子氧化为亚砜、苯环羟基化、侧链N-脱甲基和侧链的N-氧化等。盐酸氯丙嗪可检测的代谢物有100多种，仅尿中就存在20多种代谢物，其中7—羟氯丙嗪、脱甲基氯丙嗪和二脱甲基氯丙嗪等为活性代谢产物。第四十七页，共九十一页。编辑课件第四十八页，共九十一页。编辑课件吩噻嗪类药物的化学(huàxué)

第四十九页，共九十一页。编辑课件吩噻嗪类药物的合成(héchéng)

p36第五十页，共九十一页。编辑课件吩噻嗪类药物的稳定性

第五十一页，共九十一页。编辑课件（一）、三环类2.噻吨类第五十二页，共九十一页。编辑课件噻吨类化合物结构特征将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子，并通过双键与侧链相连(xiānɡlián)，形成噻吨类，亦称硫杂蒽类。

第五十三页，共九十一页。编辑课件硫杂蒽类药物化学结构(jiégòu)

及氯丙嗪指数药物名称XR几何异构体氯丙嗪指数氯普噻吨(泰尔登，Chloprothixene)-Cl-N（CH3）2ZE2.30.2替沃噻吨Thiothixene-SO2N（CH3）2

Z

5.5珠氯噻吨Clopenthixol-Cl

Z

9.3氟哌噻吨Flupenthixol-CF3

Z较泰尔登大4-8倍第五十四页，共九十一页。编辑课件几何(jǐhé)异构体侧链与母核2位上的取代(qǔdài)基在同边者称为Z型（顺式异构体，cis-isomer），在异边者称为E型（反式异构体，trans-isomer）。活性一般是顺式大于反式（如氯普噻吨顺式作用约为反式的7倍）。第五十五页，共九十一页。编辑课件（一）、三环类3．二苯卓类

第五十六页，共九十一页。编辑课件二苯二氮卓类

当将吩噻嗪分子中的5位的硫原子(yuánzǐ)被-NH-取代及10位的氮原子被-N＝C-取代，得二苯二氮卓类药物第五十七页，共九十一页。编辑课件氯氮平氯噻平洛沙平阿莫沙平Clozapine）（Clothiapine）（Loxapine）（Amoxapine）

第五十八页，共九十一页。编辑课件氯氮平（Clozapine）的特点(tèdiǎn)特异性地作用于中脑皮层的多巴胺神经元，与多巴胺受体—D2结合率约为50%，比一般经典抗精神病药物的80%低；但氯氮平与多巴胺受体—D1的结合比任何其他抗精神病药物高。因此(yīncǐ)氯氮平对治疗精神病有效，而较少产生锥体外系副作用第五十九页，共九十一页。编辑课件（二）苯丁基哌啶类

1.丁酰苯类第六十页，共九十一页。编辑课件丁酰苯类药物的发现(fāxiàn)

对4-苯基哌啶类化合物进行了系统的研究，合成了许多N-取代的衍生物，当用丙酰苯基代替哌替啶氮上的甲基后，发现该类似物镇痛效果较吗啡强100倍；延长丙酰基得到丁酰苯基化合物，其镇痛效果仍比吗啡强，但也惊奇的发现该化合物还有类似氯丙嗪的作用。当用简单(jiǎndān)的OH代替羧酸酯基后，发现化合物的阿片样作用消失，而抗精神病活性增强，和氯丙嗪相比无论在活性还是强度上均相当。第六十一页，共九十一页。编辑课件氟哌啶醇(Haloperidol)三氟哌多(三氟哌啶醇,Trifluperidol)苯哌利多(lìduō)(Benperidol)第六十二页，共九十一页。编辑课件丁酰苯类药物的构效关系(guānxì)丁酰苯结构中的第4个碳原子上必须连有叔胺基团，这是保持其抗精神失常活性所必需(bìxū)的。尽管丁酰苯类与吩噻嗪类的基本结构差别很大，但其侧链部分仍有某些相似之处，如丁酰苯类中的Ar一C一C一C一C一N结构就与吩噻嗪类的侧链部分Ar一N一C一C一C一N十分相似。第六十三页，共九十一页。编辑课件丁酰苯类药物的构效关系(guānxì):①所有的有效化合物在苯环的对位都为氟所取代。②酮基若被硫代羰基(tānɡjī)、烯基、苯氧基取代或被还原，则抗精神分裂作用减弱。③延长、缩短三个碳原子的侧链，或引人支链，都会引起活性下降。④叔胺常结合于六元杂环中，如哌啶、四氢哌啶，哌嗪，通常在环的4位上还有其它取代基。第六十四页，共九十一页。编辑课件（二）苯丁基哌啶类2．二苯丁基哌啶类

第六十五页，共九十一页。编辑课件二苯丁基哌啶类结构特征用4-氟苯甲基取代(qǔdài)丁酰苯部分的羰基，而发现了二苯丁基哌啶类第六十六页，共九十一页。编辑课件匹莫齐特（Pimozide，）五氟利多(lìduō)（Penfluridol)氟司必林(Fluspirilene)第六十七页，共九十一页。编辑课件（三）其他(qítā)

第六十八页，共九十一页。编辑课件取代(qǔdài)苯甲酰胺类药物舒必利(Sulpiride)具有旋光异构体，其中左旋体为光学活性异构体。 本品临床上用于治疗精神分裂症及抑郁症，也有止吐作用，既无镇静(zhènjìng)副作用，又少有锥体外系副反应硫必利(Tiapride)止吐,抑制(yìzhì)胃液分泌第六十九页，共九十一页。编辑课件取代(qǔdài)苯甲酰胺类药物

瑞莫必利萘莫必利(Remoxipride)(Nemonapride)第七十页，共九十一页。编辑课件(二)抗抑郁药(Antidepressants)1．去甲(qùjiǎ)肾上腺素摄入抑制剂

第七十一页，共九十一页。编辑课件丙米嗪

(imipramine)

地昔帕明

(Desipramine)

氯米帕明

(Clomipramine)

安全可靠,起效迅速(xùnsù)第七十二页，共九十一页。编辑课件二苯并环庚三烯类

普罗(pǔluó)替林（Protripty-line，7-45）对去甲肾上腺素重摄取的抑制作用，强于阿米替林。第七十三页，共九十一页。编辑课件

普罗(pǔluó)替林(Protriptyline)

阿米替林

(Amitrityline)

第七十四页，共九十一页。编辑课件去甲(qùjiǎ)肾上腺素摄入抑制剂

第七十五页，共九十一页。编辑课件阿米替林的代谢(dàixiè)途径

第七十六页，共九十一页。编辑课件阿米替林的稳定性第七十七页，共九十一页。编辑课件(二)抗抑郁药(Antidepressants)2．5-羟色胺摄入抑制剂

第七十八页，共九十一页。编辑课件5-羟色胺摄入抑制剂5-羟色胺通过摄入进突触前神经终端产生去活化作用。摄入抑制剂抑制神经元对5-羟色胺的摄入，延长5-羟色胺在突触作用部位的作用时间，增强了5-羟色胺引起的神经递质活性。选择性5-羟色胺摄入抑制剂，如氟西汀（Fluoxetine）及其代谢产物(chǎnwù)去甲氟西汀（Demethylfluoxetine），帕罗西汀（Paxoxetine），舍曲林(Sertraline)，氯伏沙明(Clovaxamine)，氟伏沙明（Fluvoxamine）都强烈抑制5-羟色胺的再摄入，而对中枢的去甲肾上腺素和多巴胺的摄取无影响。第七十九页，共九十一页。编辑课件5-羟色胺摄入抑制剂氟西汀R=CH3

氯伏沙明X=Cl去甲(qùjiǎ)氟西汀R=H氟伏沙明X=CF3

第八十页，共九十一页。编辑