心血管系统药理学

心血管系统药理学第一页，共47页。心血管系统常见疾病高血压冠状动脉粥样硬化性心脏病心绞痛血脂异常心律失常心力衰竭第二页，共47页。心血管系统药理学掌握：21钙通道阻滞药2学时23ACEI1.524利尿药与脱水药225抗高血压药126治疗心力衰竭的药物2.528抗心绞痛药1熟悉：22抗心律失常药2自学：27调血脂药与抗动脉粥样硬化药第三页，共47页。第二十一章

离子通道概论及钙通道阻滞药Ionchannelsandcalciumchannelblockers第四页，共47页。基本要求1.掌握离子通道特性、分类及生理功能；2.钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及临床应用;3.熟悉钙通道阻滞药的作用机制。4.了解离子通道的分子结构及门控机制。重点:钙通道阻滞药概念、药理作用及临床应用。第五页，共47页。

第一节离子通道概论离子通道

(ionchannels)

细胞膜中的跨膜蛋白质分子，在脂质双分子层膜上构成具有高度选择性的亲水性孔道，对某些离子能选择通透;是生物电活动的基础。第六页，共47页。二.离子通道的特性离子选择性：某一种离子只能通过与其相应的通道跨膜扩散。门控特性：离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称为门控（gating）。门控三种状态：激活、失活、关闭第七页，共47页。Inactivestate

restingstate

openstate

Na+电压门控离子通道的门控机制激活失活复活activationgate(m闸门)inactivationgate(h闸门)第八页，共47页。

离子通道的分类（离子选择性）(一)钠离子通道：维持细胞兴奋性和传导性(二)钙离子通道:

(三)钾离子通道亚型最多，作用最复杂(四)氯离子通道:最富有生理意义,稳定膜电位；抑制AP;(GABA-R)100ms0mV-85mV01234VmaxNa+K+APD第九页，共47页。三.离子通道的分类（激活方式）电压门控离子通道(voltagegatedchannels)：即膜电压变化激活的离子通道。配体门控离子通道(ligandgatedchannels)：由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启。

第十页，共47页。钠通道(sodiumchannels)电压依赖性激活和失活速度快1ms、10ms其功能是维持细胞膜的兴奋性和传导性第十一页，共47页。分类电压门控钙通道（6种亚型）受体调控性钙通道（RY1,RY2and,RY33种亚型）钙通道(calciumchannels)分类第十二页，共47页。1.电压门控钙通道:L-型：长程型慢通道(long-lasting),各种兴奋细胞，细胞兴奋时外钙内流的最主要途径；激活电压高（较正）；时间长；心肌AP2相

T-型(transienttype)：多见于心脏传导组织，对调节心脏的自律性有一定的作用；激活电压低（较负）；时间短；传导组织

N、P、Q、R-型：神经系统2.受体调控性钙通道（RY1,RY2and,RY3）钙通道(calciumchannels)分类第十三页，共47页。电压门控钙通道特征电压依赖性:激活和失活速度慢：20-30ms；100-300ms对离子的选择性较低:[Ca2+]o浓度下降时允许Na+通过第十四页，共47页。钾通道(potassiumchannels)电压依赖性钾通道钙依赖性钾通道内向整流钾通道第十五页，共47页。氯通道(chloridechannels)

分类：电压敏感氯通道囊性纤维跨膜电导调节体

γ-氨基丁酸受体氯通道

受体被激活Cl-通道GABAA受体BZ受体第十六页，共47页。四.离子通道的生理功能维持细胞正常形态和功能完整性参与细胞跨膜信号转导过程决定细胞的兴奋性、不应性和传导性介导兴奋-收缩耦联和兴奋-分泌耦联调节血管平滑肌的舒缩活动第十七页，共47页。五、离子通道的分子结构

Αβγδδ

βγδδ多亚基（subunit）ａ1亚单位构成孔道第十八页，共47页。activationgateΑβγδδ

L型钙通道的分子结构-α亚基第十九页，共47页。一.作用于钠通道的药物

主要是钠通道阻滞药:抗癫痫药、Ⅰ类抗心律失常药、局部麻醉药二.作用于钾通道的药物(钾通道调控药)（一）钾通道阻滞药（PCBs）（二）钾通道开放药（PCOs）第二节作用于离子通道药物第二十页，共47页。第三节钙通道阻滞药

(calciumchannelblockers,CCB)

钙通道阻滞药，又称钙拮抗药(calciumantagonists)，是一类选择性地阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度的药物。第二十一页，共47页。①肌肉（骨骼肌、心肌、各种平滑肌）的收缩。②自律性细胞的自律性动作电位的形成。③各种腺体的分泌。④神经递质的释放。⑤血小板的聚集、释放。⑥肥大细胞的释放反应;多型核白细胞的运动、溶酶体酶的释放。⑦大多组织在受损伤时，细胞内Ca2+增加，这种状态叫做Ca2+超载或Ca2+超负荷，Ca2+超负荷进一步加重细胞的损伤。细胞内Ca2+的作用第二十二页，共47页。钙通道阻滞药的发现1882年Ringer首先认识到钙对维持心肌收缩起关键作用；1964年Fleckenstein发现：维拉帕米对心肌收缩力的作用就像去掉钙一样，即削弱了心肌收缩力，而对心肌电活动没有明显影响；继后，许多学者证实，维拉帕米不仅抑制心肌收缩力，而且其他许多需要跨膜钙内流的心血管功能，包括血管平滑肌的收缩、窦房结和房室结的自律性和传导性也都受到抑制。第二十三页，共47页。选择性L型钙通道阻滞药：二氢吡啶类(DHPs)：硝苯地平(nifedipine)苯丙噻氮卓类(BTZs)：地尔硫卓(diltiazem),克仑硫卓,二氯呋利苯烷胺类(PAAs)：维拉帕米(verapamil),加洛帕米,塞帕米非选择性钙通道阻滞药：氟桂利嗪、普尼拉明、苄普地尔等1987年WHO分类一、钙通道阻滞药的分类第二十四页，共47页。第一代：nifedipine,verapamil,diltiazem；疗效稳定,心肌选择性高;作用持续时间短；第二代:nimodipine,nicardipine,非洛地平felodipine,尼群地平nitrendipine;但患者的胃肠道功能可能影响药物的疗效第三代：普尼地平pranidipine，氨氯地平amlodipine(络活喜t1/240~50h)、苄普地尔bepridil;血管选择性高,作用持久;稳定不易受到其他因素影响.

时间顺序第二十五页，共47页。二、钙通道阻滞药的作用机制频率依赖性第二十六页，共47页。二、钙通道阻滞药作用机制维拉帕米作用于开放态,具有明显的频率依赖性和使用依赖性，用于快速型心律失常；硝苯地平频率依赖性弱；具有较强的血管选择性.CCB与通道上位点结合，降低通道开放的频率，减少外钙内流量，通道开放的频率越高，药物的阻滞作用越强。第二十七页，共47页。三.钙通道阻滞药

的药理作用

第二十八页，共47页。

心肌正常电生理

SAnodeAvnodePhase034Phase0321快反应电活动

慢反应电活动-90-60-70第二十九页，共47页。三.钙通道阻滞药的药理作用1.对心肌的作用负性肌力作用

(negativeinotropicaction)CardiaccellsrelyonL-typeCa2+channelsforcontraction维拉帕米抑制作用最强；硝苯地平有轻微的正性肌力心肌耗氧量↓,心输出量↓第三十页，共47页。负性频率&负性传导作用(negativechronotropicandnegativedromotropicaction)

维拉帕米、地尔硫卓作用强;治疗室上性心动过速的理论基础硝苯地平：反射性交感神经兴奋

SAnodeAvnodePhase034窦房结、房室结，0相、4相除极为Ca2+内流，Ca2+浓度决定其自律性和传导性。第三十一页，共47页。2.对平滑肌的作用(抑制收缩)Controlofsmoothmusclecontractionandsiteofactionofcalciumchannel-blockingdrugs.CCBSdilatation第三十二页，共47页。

1)血管平滑肌

扩A>V→降低后负荷明显；扩冠状血管、脑血管（尼莫地平）明显；也舒张外周痉挛血管（表21-1）；

可引起反射性交感神经活性增强。

2)其他平滑肌

支气管、胃肠道、输尿管及子宫平滑肌2.对平滑肌的作用第三十三页，共47页。表21-1三种钙通道阻滞药心血管效应比较负性肌力负性频率冠脉扩张外周血管扩张维拉帕米++++++硝苯地平--++++++地尔硫卓++++++第三十四页，共47页。3.抗动脉粥样硬化作用Ca2+作为第二信使，参与动脉粥样硬化的多种病理过程，如平滑肌增生、脂质沉淀和纤维化。减轻钙超载造成的动脉壁损害；抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成；增加血管顺应性抑制脂质过氧化，保护内皮细胞；硝苯地平增加细胞内cAMP含量→溶酶体酶及胆固醇酯的水解活性↑→动脉壁脂蛋白的代谢↑→细胞内胆固醇水平↓第三十五页，共47页。4.对红细胞和血小板结构和功能的影响-改善组织血流抑制钙内流，降低红细胞膜的脆性，增加红细胞的变形能力,降低血液粘滞度.

(1)对红细胞的影响VDCROCCa2+Mg2+Ca2+第三十六页，共47页。

地尔硫卓可抑制TXA2产生和由ADP二磷酸腺苷、5-HT等引起的血小板聚集Ca2+是血小板变形、聚集和活性释放的重要介质(2)对血小板活化的抑制作用磷脂ROCADP\TXA2PGI2

VDC

Ca2+Mg2+Na+Ca2+血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa受体第三十七页，共47页。5.对肾脏功能的影响扩张肾脏入球小动脉和出球小动脉,有效地降低肾血管阻力,增加肾血流量及肾小球滤过率。抑制肾小管对水和电解质的重吸收，因而有不同程度的排钠利尿作用。抑制肾脏肥厚，特别是抑制肾小球系膜的增生，改善肾微循环。在伴有肾功能障碍的高血压病和心功能不全的治疗中具有重要意义第三十八页，共47页。四.钙通道阻滞药的体内过程口服均能吸收，生物利用度低，氨氯地平最高90%血浆蛋白结合率高88-99%几乎都经肝代谢，经肾排泄地尔硫卓、维拉帕米和硝苯地平的半衰期短4h缓释剂和第二代二氢吡啶类半衰期长24h第三十九页，共47页。五.钙通道阻滞药的临床应用(一)心血管系统疾病1.抗高血压2.防治心绞痛3.治疗心律失常4.治疗心肌梗死5.治疗充血性心力衰竭6.治疗肥厚型心肌病7.抗动脉粥样硬化(二)其他系统疾病1.脑血管疾病治疗短暂性脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓塞等。预防、治疗偏头痛。2.周围血管性疾病：雷诺病3.呼吸系统疾病(1)原发性肺动脉高压

(2)支气管哮喘

4.其他：防治早产；防治消化性溃疡、糖尿病肾病第四十页，共47页。五.钙通道阻滞药的临床应用1.高血压按病情轻重给药：①二氢吡啶类：严重的高血压②地尔硫卓、维拉帕米：轻、中度高血压根据并发疾病给药①冠心病：硝苯地平②脑血管疾病：尼莫地平③快速型心律失常：维拉帕米联合用药：普萘洛尔+硝苯地平；可与利尿剂合用第四十一页，共47页。降压优点：选择性扩张小动脉平滑肌，主要降低外周血管阻力和后负荷，而不减少心输出量；能扩张重要器官如心、脑、肾的血管，故在降低血压的