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文档简介

文献名称验证标准管理规程编制依据《药品生产质量管理规范》98版文献编号SMP-YZ-001页次第1页共7页起草人审核人批准人起草日期审核日期批准日期颁发部门质量部分发份数13份实行日期分发部门质量副总、生产总监、质量部QA、QC、物控部、行政人事部、客服部、生产部、采购办、设备办、固体车间、水针车间、口服液车间目的:规范、指导公司药品生产的厂房、设施、设备、原辅材料、生产工艺、质量控制方法以及其它有关过程的各项验证工作,使本规程所指定的验证目的能按规定的规定进行实行,并达成预期的效果,从而保证药品生产的全过程符合GMP的规定。范围:合用于各项验证的实行与管理。负责人:公司验证委员会,各验证小组及参与验证的全体人员。内容:1.定义:验证是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统的确能达成预期结果的有文献证明的一系列活动。2.规定:为了使公司药品生产所涉及到的各项验证工作能顺利进行,必须做到组织贯彻、职责贯彻、人员贯彻,使各项验证工作的结果,确切证明用于药品生产的厂房、设施、设备、原辅材料、生产工艺、质量控制方法以及其它有关过程或系统的确能达成预期的效果。3.验证组织机构3.1验证委员会:为公司负责全面验证工作和再验证的临时机构。3.1.1组成及人员规定3.1.1.1验证委员会主任委员:由公司质量副总担任,负责公司验证的总体安排和实行。3.1.1.2验证委员会副主任委员:由公司生产总监担任,协助质量副总开展各项验证工作。3.1.1.3验证委员会委员:由质量部经理、物控部经理、生产部经理、车间主任及相关专业技术人员担任。3.1.1.4验证委员会另设文秘一名,由QA主管担任,办公地点在质量部,负责验证文献及技术资料等文案的汇总,整理及归档管理工作。3.1.2验证委员会的重要职责:

文献编号:SMP-YZ-共7页第2页3.1.2.1负责验证的平常工作;3.1.2.2年度验证总计划的制订;3.1.2.3验证方案的制订和修订;3.1.2.4验证方案的审核与批准;3.1.2.5验证工作实行的协调与管理;3.1.2.6验证报告的审定、批准及验证证书的发放;3.1.2.7验证文档的管理。3.1.3验证小组3.1.3.1作为公司验证的临时机构,可根据验证对象及验证周期适时成立。3.1.3.2由公司验证委员会委任具有相关专业资质的技术人员担任组长,并设2-3名副组长,分别由质量部、生产部等部门负责人担任,成员由部门内具有化学、微生物学、药剂学、设备管理、记录学等技术人员担任,也可吸取生产车间有丰富经验的岗位操作人员参与。3.1.4验证小组的职责:3.1.4.1按照验证委员会指定的验证范围起草验证方案;3.1.4.2按照验证委员会下达的验证计划组织人力,有计划、有环节地进行验证实行;3.1.4.3负责对验证结果进行分析、起草验证报告初稿;3.1.4.4研究解决验证过程中出现的问题。4.验证范围4.1验证范围分为五大类,分别为:4.1.1仪器校验与检查方法验证;4.1.2公用系统验证;4.1.3设备验证;4.1.4清洁验证;4.1.5工艺验证。4.2公用系统验证范围分为五类,分别为:4.2.1洁净厂房与设施的验证;4.2.2安防系统验证;4.2.3HVAC(空调净化系统)系统验证;

文献编号:SMP-YZ-001-共7页第3页4.2.4制药用水系统验证;4.2.5压缩空气系统验证。4.3设备验证分为四个阶段:4.3.1设计确认;4.3.2安装确认;4.3.3运营确认;4.3.4性能确认。5.验证的类型及合用条件:5.1按照产品工艺规定以及设备变更、工艺修订等均需通过验证的规定,把验证类型分为四种,分别是前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。每类验证有其特定的合用条件,在开展验证工作时,应严格按照验证的分类及其合用条件进行。5.2前验证5.2.1前验证定义:是系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等在正式投入使用前进行的,按照预定验证方案进行的验证。5.2.2前验证是考察并确认工艺或过程的重现性和可靠性,不是优选工艺条件和优选处方,必须规定进行前验证时,应有比较充份和完整的产品和工艺的开发资料。5.2.3合用条件:5.2.3.1一般合用于产品规定高,但没有历史资料或缺少历史资料,单靠生产控制及成品检查局限性以保证重现性及产品质量的生产工艺或过程。例如,小容量注射剂产品的灭菌、必须进行前验证,由于药品的无菌不能只靠最终成品的无菌检查结果来判断,必须以物理实验及生物指示剂实验来证实工艺或过程的可靠性和稳定性。5.2.3.2引入新产品、新设备以及新的生产工艺时应用前验证的方式。前验证的成功是实现新工艺从研究阶段向生产阶段转移的必要条件,是一个新产品、一项新工艺研究开发的终点,也是交付常规生产的起点。5.3同步验证5.3.1同步验证定义:指生产中在某项工艺运营的同时进行的验证,即从工艺实际运营过程中获得的数据作为验证文献的依据,以证明某项工艺达成预定规定的一系列活动。

文献编号:SMP-YZ-共7页第4页5.3.2同步验证事实上是特殊监控条件下的试生产,于此既可获得合格产品又可得到验证结果,即“工艺的重现性及可靠性”的证据,从而证实工艺条件的控制达成预计规定。但由于这种验证方式在一定限度上存在产品质量的风险,因而应结合实际产品和工艺的特点慎重选用。5.3.3合用条件:5.3.3.1已设计了完善的取样计划,对生产工艺条件能充足地监控;5.3.3.2检查方法已通过验证,方法的灵敏度及选择性比较好;5.3.3.3对所验证的产品或工艺过程已有比较成熟的经验与把握;5.3.3.4由于同步验证对产品质量风险很大,只合用于非无菌产品的验证。5.4回顾性验证5.4.1回顾性验证定义:指以历史数据的记录分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件合用性的验证。5.4.2当某一生产工艺有较长的生产稳定历史,通过监控已积累了充足的历史数据时,可采用回顾性验证的方式,通过对丰富的历史数据的回顾分析找出工艺控制受控、达成设定标准的文献依据。5.4.3同步验证、回顾性验证一般用于非无菌产品生产工艺的验证,两者通常可结合使用。以同步验证为起点,运营一段时间然后转入回顾性验证阶段,通过一定期间的正常生产后,将按验证方案所收集的各种数据进行记录分析,以判断生产工艺的可靠性和稳定性。5.4.4合用条件:5.4.4.1至少应有20个连续批号的数据,批次越多,所收集的数据越多,越有助于验证结果的可靠性;5.4.4.2检查方法应通过验证,检查结果应当定量化以供记录分析;5.4.4.3批记录应符合GMP的规定,记录中有明确的工艺条件;5.4.4.4工艺条件及工艺变量已经明确,并始终处在控制状态;5.4.4.5已确立了合适的中间控制和认可标准;5.4.4.6现有原料药的杂质已拟定;5.4.4.7其它。5.5再验证5.5.1再验证定义:系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等通过验证并在使用一个阶段以后进行的,旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。5.5.2分类:根据再验证因素,可以分为三类:药品监管部门或法规规定的强制性再验证、发生变更时的“改变”性再验证、每隔一段时间进行的“定期”再验证。5.5.3合用条件:

文献编号:SMP-YZ-共7页第5页5.5.3.1药品监管部门或法规规定的强制性再验证,至少涉及下述几种情况:5.5.3.1.1无菌操作的培养基灌装实验;5.5.3.1.2计量器具强制检定,涉及:计量标准、用于贸易结算、安全防护、环境监测等方面;5.5.3.1.3压力容器的检定,如锅炉。5.5.3.2发生变更时的“改变”性再验证:实际运营当中,需要对设备、系统、材料、及管理或操作规程作某种变更,有时很小的改变就有也许对产品质量导致相称重要的影响,因此需要进行再验证。这些改变涉及:5.5.3.2.1原料、辅料、包装材料质量标准的改变;5.5.3.2.2工艺方法参数的改变或工艺路线的改变;5.5.3.2.3关键生产设备的改变;5.5.3.2.4生产处方或批量的改变;5.5.3.2.5常规检测表白系统存在着影响质量的变迁迹象或趋势分析中发现有系统性偏差。5.5.3.3每隔一段时间进行的“定期”再验证。由于有些关键设备和关键工艺或清洁方法对产品的质量和安全性起着决定性的作用,因此,即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。内容涉及:制水系统、空调净化系统,生产工艺、设备、灭菌设备、压缩空气系统等。5.5.4再验证周期应根据验证结果拟定,计量器具及压力容器按国家规定的校验期校验。6.验证可接受标准6.1总规定6.1.1验证合格标准的建立,必须具有三个基本条件:现实性、可验证性、安全性。6.1.1.1现实性:验证不能超越客观条件的限制,或导致沉重的经济承担,以至无法实行;6.1.1.2可验证性:标准是否达成,可以通过检查或者其它手段可以证实;6.1.1.3安全性:标准应能保证产品的质量。6.2遵循原则6.2.1凡《GMP规范》及药典有明确规定的,验证合格的标准不得低于法规及标准的规定。6.2.2国内尚无法定标准而医药界已有公认的,可作本公司设定验证标准的参考依据。6.2.3从全面质量管理体系的观念出发,来设定验证方案及有关标准。7.验证文献的编号系统7.1验证文献的组成:

文献编号:SMP-YZ-共7页第6页7.1.1验证文献是验证活动的基础和依据,同时也是验证实行的证据。它涉及验证总计划、项目验证计划、验证方案、验证报告、验证证书及其它相关文档或资料。7.2文献编码规定:应符合《文献的分类和编码标准管理规程》有关规定。7.3验证编号给定,由验证委员会委托质量部根据《文献的分类和编码标准管理规程》的编号方法给定,以使验证文献便于辨认、控制及追踪,同时可避免使用或发放过时的文献。8.验证总计划的制定8.1初次验证前必须由质量部制订《验证总计划》,以拟定待验证的对象(验证项目)、验证的范围及时间进度安排,并报验证委员会审核批准。8.2初次项目验证结束后,以后进行再验证项目,质量部应于每年1月据前次验证拟定的再验证周期,编制年度《验证总计划》提交验证委员会审核批准。8.3验证总计划可以涉及但不限于如下内容:8.3.1验证总计划目的;8.3.2验证机构及职责;8.3.3验证范围;8.3.4验证可接受的标准;8.3.5验证项目(进度安排、预计完毕时限);8.3.6验证小组人员组成与验证规定。8.4《验证总计划》批准后,质量部分发到相关验证小组组长。9.验证方案的制定:各验证小组依据《验证总计划》安排起草验证方案;由质量部组织相关专业小组讨论审核;质量部交验证委员会批准实行。具体可参照《文献的起草、审核、批准、发放及修订标准管理规程》。10.验证文献培训10.1各个具体项目验证方案批准后,在具体实行前,应由验证小组组长召集小组成员进行培训,以使方案能被对的理解和执行。11.验证的实行11.1做好验证前准备工作,如计量器具、检测仪器的用前校验,实验室用标准品、菌种、试剂、试液的准备,验证用相关的器具、试生产物料的准备,应于验证实行开始前完毕,保证验证环节顺利进行。11.2参与验证的各职能部门根据《验证总计划》的时间安排,由质量部牵头,制定具体的验证时间进度安排做好衔接工作。

文献编号:SMP-YZ-共7页第7页11.3在验证过程中,如需对验证方案进行补充或修改时,应另行起草一个补充方案,说明修改或补充具体内容的理由,并按原审定批准程序进行。11.4验证报告11.4.1上述工作完毕以后,将结果整理汇总,为以后的验证管理提供新的技术项目参考,验证报告应以一个简要的技术形式汇总验证的结果。审核规定:11.4.1.1检查重要的验证实验按设计规定完毕;11.4.1.2检查验证方案在实行过程中有无修改,修改的理由应明确,并有验证委员会主任批准;11.4.1.3重要实验结果的记录完整;11.4.1.4验证结果符合设计标准,对偏离标准的结果经调查,有适当的解释并获得批准;11.4.2验证报告的审批:验证报告必须由验证方案的会签人进行评估,然后报验证委员会由验证委员会主任最终批准。经验证委员会主任签署意见之后,同时签发验证证书。由此整个验证周期完毕,已验证的设备系统、工艺及相应的管理

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