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文档简介

(优选)出生缺陷的三级预防当前第1页\共有101页\编于星期三\0点定义:出生缺陷主要是指胚胎或胎儿先天结构或功能异常,可以发生在(消化道、心血管、神经系统、泌尿系统和肢体等)各器官系统.出生缺陷是小婴儿出生一年内致死的首要原因。出生缺陷是社会家庭的沉重负担。出生缺陷定义当前第2页\共有101页\编于星期三\0点常见出生缺陷的分类形态异常变形缺陷—异常外力作用正常组织,如羊水少子宫畸形裂解缺陷—正常发育胎儿受到破坏性因素,如羊膜带。发育不良—细胞不能形成正常组织畸形缺陷—组织发育不良引起的一系列缺陷功能障碍——代谢病染色体病、基因{基因单多当前第3页\共有101页\编于星期三\0点A.

一个无脑畸形婴儿的前面观;这些无脑畸形婴儿通常在出生后的几天内死亡B.

同一个无脑畸形婴儿的后面观,颈部和胸部脊柱裂

神经管畸形无脑儿脊柱裂当前第4页\共有101页\编于星期三\0点唇裂腭裂唇裂腭裂当前第5页\共有101页\编于星期三\0点多指多趾当前第6页\共有101页\编于星期三\0点先天性心脏病当前第7页\共有101页\编于星期三\0点肢体畸形A.单侧肢体缺如(无肢畸形)B.机体未形成手臂和手。这种发育异常发生在妊娠的第4-8周当前第8页\共有101页\编于星期三\0点唐氏综合征当前第9页\共有101页\编于星期三\0点全球状况

—来自美国2006年全球出生缺陷报告每年大约有790万的出生缺陷儿出生(全部或部分来源于遗传)每年数十万的因为母亲暴露环境因素导致的出生缺陷;如:酒精、风疹病毒、梅毒、碘缺乏等。当前第10页\共有101页\编于星期三\0点全球前5位的常见严重出生缺陷

(全部或部分来源于遗传)先天性心脏病(104万)神经管缺陷(32.4万)血红蛋白病(地贫、镰状细胞贫血30.8万)Down综合征(21.7万)G-6PD(17.7万)这五种缺陷占所有出生缺陷(全部或部分来源于遗传)的25%7000多种出生缺陷(全部或部分来源于遗传)被确认当前第11页\共有101页\编于星期三\0点全球死于出生缺陷的5岁以下的儿童每年大约为330万每年大约有320万存活儿童有残疾当前第12页\共有101页\编于星期三\0点我国先天缺陷的概况当前第13页\共有101页\编于星期三\0点数据来源全国数据来自31个省132个监测市县460-470所县级或以上的具有产科职业资格的医院《出生缺陷登记卡》《围产儿数季报表》省级数据来自各省省级医院监测数据当前第14页\共有101页\编于星期三\0点我国出生缺陷的监测期限

凡在监测医院分娩的孕满28周至生后7天的围产儿孕早期孕中期孕晚期新生儿期孕28周生后7天监测对象当前第15页\共有101页\编于星期三\0点<全国妇幼卫生检测办公室中国出生缺陷检测中心>1988-2002年全国先天缺陷总发生率(1/万)当前第16页\共有101页\编于星期三\0点全国先天缺陷顺位1996年1.总唇裂(14.5/万)2.神经管缺陷(13.6/万)3.多指趾(9.2/万)4.先天性脑积水(6.5/万)5.先天性心脏病(6.2/万)6.肢体短缩(5.2/万)2002年

1.总唇裂(13.6/万)

2.多指趾(12.6/万)

3.先天性心脏病(10.6/万)

4.神经管缺陷(10.6/万)

5.先天性脑积水(7.5/万)

6.肢体短缩(6.5/万)<全国妇幼卫生检测办公室中国出生缺陷检测中心>当前第17页\共有101页\编于星期三\0点2005年1先天性心脏病(24.0/万)2多指/趾(14.7/万)3总唇裂(13.7/万)4神经管畸形(8.8/万)5脑积水(7.5/万)2007年1先天性心脏病(25.1/万)2多指/趾(16.3/万)3总唇裂(13.2/万)4神经管畸形(7.2/万)5脑积水(6.8/万)当前第18页\共有101页\编于星期三\0点产前诊断技术管理办法实施前后发生率变化幅度(%)1996-20032004-2007神经管缺陷↓17.7↓35.6城市地区↓26.8↓25.0农村地区↓19.3↓39.4当前第19页\共有101页\编于星期三\0点产前诊断技术管理办法实施前后发生率变化幅度(%)1996-20032004-2007神经管缺陷↓17.7↓35.6无脑畸形↓29.9↓58.2脑膨出↓22.2↓20.9脊柱裂↓7.1↓22.1当前第20页\共有101页\编于星期三\0点多指(趾)发生率当前第21页\共有101页\编于星期三\0点先心病发生率当前第22页\共有101页\编于星期三\0点肢体短缩发生率当前第23页\共有101页\编于星期三\0点唇裂发生率当前第24页\共有101页\编于星期三\0点中国出生缺陷明显高于发达国家当前第25页\共有101页\编于星期三\0点美国和中国出生缺陷数<全国妇幼卫生检测办公室中国出生缺陷检测中心>当前第26页\共有101页\编于星期三\0点0-18天12周40周2.胚胎发生:基本器官和四肢将形成。

3.

胎儿发育:所有的器官和系统都已成形,开始产生功能,并且随着细胞分裂而长大

1

2

31.

胚细胞样转变:卵裂、植入(相当于着床)和原肠胚形成

胎儿的宫内发育分为3个阶段

当前第27页\共有101页\编于星期三\0点出生缺陷在胎儿发育的各阶段

都有可能发生胚胎畸形(各系统均可产生畸形)神经管畸形肢体缺如肾发育不全先天性心脏病或泌尿道畸形唇裂+腭裂胎儿畸形神经系统、骨骼系统、泌尿系统在胎儿期继续发育当前第28页\共有101页\编于星期三\0点先天缺陷的三级预防

一级:病因预防二级:产前诊断、围产期可终止妊娠三级:先天缺陷矫治当前第29页\共有101页\编于星期三\0点引起出生缺陷的原因

遗传因素母体的营养状况药物致畸生物理化因素当前第30页\共有101页\编于星期三\0点遗传因素

染色体结构异常基因突变基因重组当前第31页\共有101页\编于星期三\0点母体营养与畸形先天缺陷与营养胎儿大脑重量轻,脑内蛋白质含量低,色氨酸不足致先天白内障先天白内障,脑重量降低、先心、骶尾异常、多发畸形胆固醇过多过少致胎儿畸形,缺乏长链不饱和脂肪酸卵磷脂使脑发育迟缓肢体发育异常,骨化异常唇裂、短舌、小颌、多趾、小肺、膈疝、肾积水等染色体异常、脊柱裂、无脑儿、肺畸形侏儒呆小症、甲状腺肿、神经系统发育迟缓先天心脏病、骨骼畸形眼、泌尿生殖道畸形、心肺畸形、流产、胎死宫内佝偻病、牙釉质发育不良流产、无脑儿、脐疝、足畸形、唇裂脑积水、眼畸形无脑儿、脊柱裂、脑膜膨出、先心、唇颚裂、眼畸形神经系统畸形蛋白质不足糖过多脂类钙磷长期不足镁缺乏锌缺乏碘缺乏铜缺乏维生素A缺乏维生素D缺乏维生素E缺乏维生素B12不足叶酸不足维生素B2不足当前第32页\共有101页\编于星期三\0点明确致畸的药物

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)

乙醇(Alcohol)

氨基喋呤Aminopterin)

雄激素(Androgen)

卡马西平(Carbamazepine)

氯化联苯(Chlorbiphenyl)

双香豆素(Coumarin)

环磷酰胺(Cyclophosphamide)

丹那唑(Danazol)

乙烯雌酚(Diethylstilbesterol)(Etretinate)当前第33页\共有101页\编于星期三\0点

异维甲酸(Isotretinoin)

锂(Lithium)

甲巯米唑(Methimazol)

氨甲蝶呤(Methotrexale)青霉胺(Penicillamine)

苯妥英钠(SodiumPhenytoin)

放射活性碘(Radioactiveiodine)

四环素(Tetracycline)

三甲双酮(Trimethadione)

丙戊酸(Valpoicacid)当前第34页\共有101页\编于星期三\0点生物理化因素化学致畸因素接触有害(毒)化学物质酒精、尼古丁、毒品致畸药物物理致畸因素:射线、噪声、高热生物致畸因素:风疹病毒、巨细胞病毒、微生物(弓形体)、水痘等当前第35页\共有101页\编于星期三\0点一级预防干预措施

遗传咨询营养干预孕前(婚前保健)

孕前医学检查孕前保健指导孕前医学咨询健康教育当前第36页\共有101页\编于星期三\0点遗传咨询任务正确解答咨询者问题认真进行临床及实验室检查,明确诊断分析病因确认是否遗传病遗传分析估计遗传风险提出处理意见当前第37页\共有101页\编于星期三\0点遗传咨询程序病史及临床检查如有家族发病绘制家系图实验室检查,如:染色体检查、生化检查(代谢病、内分泌病)、内分泌检查、免疫学检查、智商测定、影像学检查、其他特殊检查(如:脑电图、肌电图)

当前第38页\共有101页\编于星期三\0点遗传咨询对象确诊遗传病或者先天畸形的患者及家属连续发生原因不明疾病的家族成员可疑染色体病或代谢病的儿童生育过染色体异常的夫妇反复原因不明流产、死胎夫妇之一染色体异常者女性原发闭经不孕夫妇性器官发育异常者当前第39页\共有101页\编于星期三\0点婚前及孕前保健目的:让准备妊娠夫妇做好生理、心理、生活行为及营养等的充分准备;为孕育健康子代创造最安全环境,是产科中预防医学的典范。当前第40页\共有101页\编于星期三\0点孕前医学检查详细询问病史全面体格检查必要化验检查做好生理、心理、营养、生活行为等全面评估,分出健康、亚健康、疾病三大人群。当前第41页\共有101页\编于星期三\0点孕前保健指导

针对三类人群作不同指导,包括免疫、劳动保护、营养、运动、工作、休息、心理指导及针对性指导。当前第42页\共有101页\编于星期三\0点孕前医学咨询对有病的人群根据疾病作特异性咨询,对妊娠与疾病相互影响、治疗手段对胎儿影响提出指导及建议,需由相关科室专家咨询。当前第43页\共有101页\编于星期三\0点营养干预

合理营养指导孕前及孕期补充多种维生素(双方)纠正营养不良——不足及过度、饮食及生活习惯运动指导当前第44页\共有101页\编于星期三\0点先天缺陷的一级预防的现状当前第45页\共有101页\编于星期三\0点神经管畸形及其分类

神经管畸形(NTD)是脊柱和大脑发育过程中神经管发育障碍引起的畸形的总称。神经管闭合不全被称为脊柱裂。神经管内部的组织可能会通过未闭合和部位向外突出。如果突出的部分只包含了脊髓膜,那就是脊膜膨出;如果突出的部分也包括脊

髓,那就是脊膜脊髓

膨出;如果突出的部

分还包含了脑组织,

那就是脑膨出当前第46页\共有101页\编于星期三\0点世界各地NTD的发病率全世界每年估计有40万个神经管畸形儿出生,平均每天出生1100个,其中大部分发生在发展中国家在欧洲,神经管畸形(NTD)的平均发病率约为10‰在某些国家,例如:土耳其,NTD的发病率可能达到30‰当前第47页\共有101页\编于星期三\0点

中国的神经管畸形发生率在世界上最高,专家估计,我国每年有8万至10万神经管畸形儿出生,差不多每6分钟左右我国就有1个神经管畸形儿出生对于那些以前产下过患NTD婴儿的父母来说,其新生儿NTD的复发率为2-3%当前第48页\共有101页\编于星期三\0点神经管畸形的后果神经管畸形是一种严重的出生缺陷疾病。无脑畸形儿一般可见于流产、早产、死产,即使能够出生,也因中枢神经系统发育不全而很快夭折。当前第49页\共有101页\编于星期三\0点

脊柱裂患儿一部分可以存活,虽然经过护理、手术、康复、训练,但多留有下肢瘫痪、部分肢体感觉丧失、大小便失禁、皮肤溃烂不愈和泌尿系统感染等后遗症,生活难以自理,生活质量不高。即使是轻度的脊柱裂,也常因疲乏、腰酸、背痛、发育障碍等,影响正常生活。

当前第50页\共有101页\编于星期三\0点

据统计,中国每年因神经管畸形死亡造成的经济负担超过2亿元,先天愚型的治疗费用则超过20亿元。如果所有的先天性心脏病患儿都得到诊治,每年的治疗费将高达120亿元。不仅给家庭和社会造成沉重的经济负担,而且也日益成为影响人口素质的重要问题。当前第51页\共有101页\编于星期三\0点神经管畸形发生的主要原因国内外研究表明

遗传倾向和营养的共同作用在神经管畸形的发生中起着致病作用,妇女体内叶酸缺乏是诱发神经管畸形的主要原因。当前第52页\共有101页\编于星期三\0点

我国育龄妇女的叶酸营养状况如何?总的来讲,我国育龄妇女体内叶酸缺乏的现象是比较普遍的。妇女怀孕后,母体子宫、胎盘的增长和胎儿的生长发育对叶酸的需要量还会增加,越接近怀孕后期越容易缺乏叶酸,使得怀孕妇女体内叶酸缺乏更加普遍。当前第53页\共有101页\编于星期三\0点

胎儿神经管发生和闭合在受孕后28天内完成

预防神经管畸形,时间是关键当前第54页\共有101页\编于星期三\0点为增加叶酸摄入量采用膳食疗法的难点

叶酸平均实际摄入量低0.18mg/day

理想的叶酸摄入量0.66mg/day

膳食中叶酸的生物利用度低30-80%

天然膳食中的叶酸在增加机体叶酸水平的作用不大(饮食中大量摄入叶酸并未增加红细胞中叶酸水平)。当前第55页\共有101页\编于星期三\0点由于膳食叶酸的生物利用度较低,因此即使摄取富含叶酸的食物,也需要摄入大量的食物才能达到推荐的每日摄入量(RDI)——800ug(5)。图表显示了一些食物,需要摄取多少公斤的量才能达到RDI的量。天然叶酸的生物利用度低于

叶酸补充剂当前第56页\共有101页\编于星期三\0点围孕期补充含生理剂量叶酸的复合维生素片对出生缺陷的一级预防Prof.Andrew.E.Czeizel,MD,

C.Sc.,D.Sc.WHO设在布达佩斯的遗传病控制中心主任当前第57页\共有101页\编于星期三\0点既往降低再发神经管畸形发生的

干预性研究的数据及结果当前第58页\共有101页\编于星期三\0点95%分娩NTD子代的妇女无以往NTD妊娠史

因此引出的问题:通过围孕期补充含叶酸的多种维生素,是否能降低NTD的初次发生?叶酸用药最大剂量

(>1mg,e.g.,4mg)不适于大样本人群或缺乏医疗监控的情形下应用。因此引出的问题:生理剂量(<1mg)的补充是否有效?围孕期多种维生素的补充,可能出现的其它作用?匈牙利随机双盲对照临床试验(RCT)的研究目的当前第59页\共有101页\编于星期三\0点试验用药成分表

多种维生素

安慰剂

维生素A4000IUB11.6mgB21.8mg烟酰胺19.0mgB62.6mg泛酸钙10.0mg生物素0.2mgB124.0mcgC100.0mg7.5mgD500.0IUE15.0mg叶酸0.8mg矿物质钙125.0mg磷125.0mg镁100.0mg铁60.0mg微量元素铜1.0mg1.0mg锰1.0mg1.0mg锌7.5mg7.5mg当前第60页\共有101页\编于星期三\0点RCT研究结果:

减少神经管畸形的初发2.786.90.0002471维生素组Per1000No.Per1000No.RR(with95%confidenceinterval)=0.06(0.00,0.63)FishertestP2=0.012.786.62.516*2391对照组(安慰剂)NTD的预测数观察到的NTD提供子代信息的对象人数*无脑畸形2,腰或胸脊柱裂2,无脑畸形合并脊柱裂2当前第61页\共有101页\编于星期三\0点副反应便秘1.8%vs0.8%腹泻1.4%vs0.4%四例出现严重的过敏性皮疹

(14,500女性)当前第62页\共有101页\编于星期三\0点其他效应月经周期较前规律性生活无明显差异受孕率提高7%受孕成功时间缩短体重无增长当前第63页\共有101页\编于星期三\0点其他效应在受孕后补充多种维生素早孕反应减少

重度3.0% vs 6.6%

轻度33.3% vs50.3%不增加孕妇体重显著降低

NTD以外的其他先天畸形当前第64页\共有101页\编于星期三\0点CAs类型CAs组别多种维生素组(N=2,471)非多维组

(N=2,391)RR(with95%CI)No.RateNo.Rate单一CAs

NTD

颌面部裂

心血管畸形

泌尿道畸形肢体缺如

肥厚性幽门狭窄

其他

0

4

10

2

1

2

22

0.0

1.62

4.05

0.81

0.40

0.81

8.90

6

5

20

9

5

8

32

2.51

2.09

8.36

3.76

2.09

3.34

13.38

0.07(0.04,0.13)

0.77(0.22,2.69)

0.42(0.19,0.98)

0.21(0.05,0.95)

0.19(0.03,1.18)

0.24(0.05,1.14)

0.68(0.37,1.10)多种CAs104.05125.020.81(0.36,1,26)Total5120.649740.570.53(0.35,0.70)围孕期补充多种维生素和对照组

(非多维组)的对照研究结果当前第65页\共有101页\编于星期三\0点验证围孕期补充多种维生素是否可以减少泌尿道和心血管畸形,肢体缺如和幽门狭窄。对降低NTD发生作出准确的评估。获取颌面部裂畸形的相关数据。大规模人群临床干预对照研究的目的当前第66页\共有101页\编于星期三\0点

围孕期微量营养素的补充

在普及上存在的障碍

大部分妊娠为非计划性

在有计划妊娠中只有少部分补充了多种维生素和矿物质

理论问题(单一叶酸给药或多种维生素给药,剂量问题)当前第67页\共有101页\编于星期三\0点单纯叶酸和复合维生素

在降低NTD初发的学术争议

美国:向计划妊娠的育龄妇女推荐使用叶酸:0.4mg/perday当前第68页\共有101页\编于星期三\0点【争议点】缺乏科学依据目前只有含叶酸的复合维生素具有相关的科学依据。复合维生素比单纯叶酸在减少NTD发生方面更有效(90%vs50%-70%)当前第69页\共有101页\编于星期三\0点4、复合维生素也可以减少其他出生缺陷的发生。5、VitaminB12缺乏也是一个导致NTD的因素6、降低血中同型半胱氨酸浓度需要VB12、VB6和叶酸的协同作用7、VitaminC有保护THF被氧化的作用当前第70页\共有101页\编于星期三\0点预防神经管畸形的有效性预防其他先天畸形的有效性降低同型半胱氨酸血症,纠正叶酸缺乏症状疗效0.4mg叶酸50%-70%???(没有来自单独叶酸补充预防出生缺陷)8-12周尚可0.8mg叶酸50%-70%???(没有来自单独叶酸补充预防出生缺陷)4周较好0.8mg叶酸+复合维生素92%47%4周最佳选择含叶酸的多种维生素可显著降低新生儿神经管畸形和其他出生缺陷(1998年欧洲妇产科,1999年新英格兰杂志)孕期预防神经管畸形和其他出生缺陷的叶酸推荐剂量的研究(2000年儿科杂志)HomocysteineLoweringTrialCollaboration.Dose-dependenteffectsoffolicacidonbloodconcentrationsofhomocysteine:ameta-analysisoftherandomizedtrials.AmJClinNutr2005;82(4):806-12孕产妇专用最佳配方

-----含800微克叶酸的复合维生素片当前第71页\共有101页\编于星期三\0点红细胞叶酸水平,nmol/L(ng/mL)NTD危险(/1000新生儿)JAMA,December6,1995–Vol274.,No.21红细胞叶酸水平与神经管缺陷(NTD)危险的关系当前第72页\共有101页\编于星期三\0点目的主要红细胞叶酸水平(906nmol/L)次要

血浆叶酸

同型半胱氨酸

维生素B12

维生素B2

维生素B6

铁蛋白(Dalyetal.1995)红细胞叶酸水平与神经管缺陷(NTD)危险的关系主要指标当前第73页\共有101页\编于星期三\0点数据以几何均数(95%可信区间)表示800µg/d

叶酸安慰剂------------------------------------------------------------------------906nmol/L

红细胞叶酸水平(nmol/L)当前第74页\共有101页\编于星期三\0点800µg/d

叶酸安慰剂400µg/d

叶酸安慰剂

数据以几何均数(95%可信区间)表示红细胞叶酸水平(nmol/L)当前第75页\共有101页\编于星期三\0点补充多种维生素是降低先天畸形发生风险的最有效方案:800µg/d叶酸是降低同型半胱氨酸水平的阈值剂量

红细胞叶酸水平将在4周内>906nmol/L

维生素B2,B6

和B12

也参与同型半胱氨酸的代谢其它维生素、矿物质以及微量元素也有助于优化妊娠后果800微克叶酸--有效降低NTDs所需叶酸的最佳剂量当前第76页\共有101页\编于星期三\0点美国:0.14mg叶酸/100g面粉匈牙利、加拿大、智利:0.20mg叶酸,1mcgB12、

1.80mgB6/200g面包食品强化当前第77页\共有101页\编于星期三\0点三个预防性目标1.NTD及其它主要CAs.2.血管性疾病(冠脉,大脑内血管,外周动脉).3.某些癌症(结肠直肠,宫颈,儿童期肿瘤).当前第78页\共有101页\编于星期三\0点饮食:摄入富含叶酸和其他维生素的食物围孕期叶酸和多种维生素(矿物质)的补充食品强化总体预防当前第79页\共有101页\编于星期三\0点先天缺陷的二级预防产前筛查【目的】用有效的方法发现可能先天异常胎儿风险及采取必要产前诊断措施确诊。当前第80页\共有101页\编于星期三\0点【方法的要求】简便:包括免疫生化分析、超声检查有效、高敏感及高特异性对母胎无害非侵入性、无疼痛当前第81页\共有101页\编于星期三\0点【方法】病史、年龄、生育史、家族史生化检查超声检查遗传病咨询当前第82页\共有101页\编于星期三\0点【血清学方法】1、妊娠相关蛋白(PAPP-A)

10-13.6周孕早期最有效生化指标

风险值<0.42或0.5mom:DS/13/18三体高危儿>2.5Mom:异常妊娠、胎儿畸形有关,73.5%妊高征增高在妊娠中期甚至晚期畸形胎儿可↑或↓当前第83页\共有101页\编于星期三\0点2、AFP+β-HCG最有价值二联:AFP、游离β-HCG三联:AFP、游离β-HCG、uE3

风险值

1:250或1:270,产前诊断标准

AFP<0.7Mom,β-HCG>2.5Mom当前第84页\共有101页\编于星期三\0点风险值与DS的关系当前第85页\共有101页\编于星期三\0点染色体异常最佳联合筛查方案孕早期孕中期

染色体异常最佳联合筛查方案PAPP-A(6-14w)游离β-HCG(7-14w)超声波(8-14w)异常<0.5或0.42MoM>2.5MoMNT≥3mmAFP/β-HCG/uE3(16-22w)超声波(16-20w)异常<1:270多指标当前第86页\共有101页\编于星期三\0点【遗传病筛查】主要用于单基因病:占先天性疾病很大比例,活产儿1.4%防止遗传性病最有效方法:检出无症状携带者(外表健康,处于将疾病传给后代高危状态)筛查目的:发现杂合子个体采取预防措施当前第87页\共有101页\编于星期三\0点

早孕期染色体异常筛查颈部透明厚度(nuchaltranslusencythickness,NT)鼻骨

其他:静脉导管返流、三尖瓣返流确定孕龄获取其他资料:多胎妊娠;子宫附件结构初步答题解剖学评估必要时阴道B超首次完整形态学检查【B超筛查】当前第88页\共有101页\编于星期三\0点NT筛查胎儿异常检出率异常类型NT>95th%(%)21三体18三体13三体Turner`s综合征心脏畸形隔疝形态异常综合征7275588750-6030-40变化当前第89页\共有101页\编于星期三\0点妊娠11-14周B超可检出的畸形神经系统无脑、脑膨出前脑无裂(伴发脸裂)枕骨裂露脑脑室扩张泌尿系统肾脏增大肾发育不良巨膀胱心血管系统先天性心脏病(伴NT值增加)其它脸裂足畸形当前第90页\共有101页\编于星期三\0点

孕中期18-22周是筛查严重畸形最佳时间超声波几乎可见所有器官行解剖学筛查,主要是结构畸形,器官完整性主要畸形检查应在22周前完成多指标筛查当前第91页\共有101页\编于星期三\0点孕14-29周常

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