遗传性胆汁淤积肝病研究进展-许红梅

遗传性胆汁淤积性肝病的研究进展重庆医科大学附属儿童医院感染科许红梅主任医师教授胆汁淤积性肝病的定义各种原因引起的胆汁形成、分泌和（或）胆汁排泄异常引起的肝脏病变。临床表现黄疸、尿黄如茶色、大便颜色变浅，可伴皮肤瘙痒、倦怠根据病因可分为肝细胞性胆汁淤积胆管性胆汁淤积混合性胆汁淤积生化指标方面碱性磷酸酶（AKP）水平高于1.5倍ULNγ-GT水平高于3倍ULN可诊断胆汁淤积性肝病。肝脏的功能三大物质及维生素、激素、微量元素代谢分泌和排泄胆汁解毒造血及制造凝血因子肝细胞功能的结构基础窦膜(基膜)Basolateral(sinusoidal)membrane侧膜

Lateralmembrane毛细胆管膜Apical(Canalicular)membrane紧密连接

Tightjunction胆汁的功能及成分胆汁的功能消化液促进脂肪的消化和吸收促进脂溶性维生素A、D、E、K的吸收排泄液将体内某些代谢产物（胆固醇、胆红素等）及经肝脏生物转化的非营养物质排入肠道，再随粪便排出体外。胆汁的成分胆汁酸的代谢胆汁酸的生物合成胆固醇经过羟化、侧链氧化、异构化、加水等反应在肝细胞中合成；与甘氨酸或牛磺酸结合成为结合型胆汁酸，分泌出肝细胞，以盐的形式存在于胆汁中。胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的代谢胆汁酸的生物合成胆固醇经过羟化、侧链氧化、异构化、加水等反应在肝细胞中合成；与甘氨酸或牛磺酸结合成为结合型胆汁酸，分泌出肝细胞，以盐的形式存在于胆汁中。胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环肝细胞与胆汁形成有关的转运器窦膜NTCP(钠/牛磺酸盐共转运多肽)OATP(有机阴离子转运多肽)MRP3(多重耐药相关蛋白3)毛细胆管膜MDR3(多重耐药蛋白3)MRP2(多重耐药相关蛋白2）BSEP(胆盐输出泵)ABCG5~G8

胆汁的分泌机制毛细胆管胆汁依赖于胆汁酸的胆汁流(bileacid-dependentflow,BADF)由肝细胞主动分泌BA，导致水被动运转出肝细胞而生成胆汁依赖于胆汁酸的胆汁流(bileacid-independentflow,BAIF)胆汁生成不取决于BA，来源于肝细胞、胆管上皮细胞主动分泌电解质和水。胆管胆汁不依赖于胆汁酸的胆汁流胆总管右肝管肝段胆管区胆管间隔胆管小叶间胆管胆小管肝细胞Hering管胆汁形成胆总管右肝管肝段胆管区胆管间隔胆管小叶间胆管胆小管肝细胞Hering管胆汁形成与胆汁淤积发生机制胆汁组分摄取异常：如转运蛋白异常。肝实质病变导致胆汁成分转化异常胆汁排泌异常，如ATP酶功能异常等胆汁流异常，如细胞骨架异常等胆管损伤，如PBC等各种因素导致胆管梗阻胆总管右肝管肝段胆管区胆管间隔胆管小叶间胆管胆小管Hering管肝细胞胆汁炎症,药物酒精,胆酸激素,PFICBRIC,ICP…PBC囊性纤维化PSC胆石肿瘤PFIC:家族性进展性肝内胆汁淤积PBC：原发性胆汁性肝硬化BRIC:良性复发性肝内胆汁淤积PSC：原发性硬化性胆管炎ICP:妊娠肝内胆汁淤积胆汁淤积的临床表现胆汁淤积（cholestasis）的综合征象：黄疸（血TB增高，其中DB占30%～50%以上)尿色加深粪便颜色变浅皮肤瘙痒（婴儿少见）血总胆汁酸（TBA）值增加（在先天性肝细胞合成或分泌胆汁酸缺陷者常正常）脂溶性维生素A、D、E、K缺乏②肝病（hepatopathy）征象：病理性肝脏体征（肝脏质地变硬或伴肝大）血丙氨酸转氨酶（ALT）和/或天冬氨酸转移酶（AST）值增高等肝功能异常胆汁淤积按疾病的发生和发展程序分为：肝细胞性：胆汁淤积和肝病同时发生（如淤胆性肝炎、遗传性、代谢性等）胆管性：先发生胆汁淤积，继而发生肝病（如肝外胆道闭锁症等）胆汁淤积性肝病病因不同病因所致的严重疾病感染：胆汁淤积性肝炎、细菌感染遗传性肝内胆汁淤积胆管性淤胆性肝病药物诱导危重症：继发性硬化性胆管炎

其他：全胃肠外营养胆石症肝浸润性疾病（原发性淀粉样变性、卟啉病、特发性嗜酸粒细胞增多综合征及系统性肥大细胞增多症，郎罕细胞性组织细胞增生症）胆汁淤积性肝病病因不同病因所致的严重疾病感染：胆汁淤积性肝炎、细菌感染遗传性肝内胆汁淤积胆管性淤胆性肝病药物诱导危重症：继发性硬化性胆管炎

其他：全胃肠外营养胆石症肝浸润性疾病（原发性淀粉样变性、卟啉病、特发性嗜酸粒细胞增多综合征及系统性肥大细胞增多症，郎罕细胞性组织细胞增生症）感染性胆汁淤积性肝病胆汁淤积性肝炎嗜肝性肝炎：HAV,HBV,HCV,HEV非嗜肝性肝炎：CMV,EBV,HSV等弥漫性肝细胞病变和胆管上皮病变，产生淤胆性肝炎败血症：婴儿尤其新生儿，在革兰阴性菌感染时，引起肝脏病变和肝内胆汁淤积。脓毒血症可致胆汁淤积脓毒血症致胆汁淤积其发病机制和临床表现与细菌感染和脓毒症相关性肝脏损害严重性相关。细菌产生的脂多糖（LPS）即内毒症，引起局部或全身的炎症，下调肝细胞BSEP和MRP2功能。LPS使枯否细胞及内皮细胞产生更多的氧化氮，导致肝细胞间紧密结合渗透性增加和毛细胆管收缩障碍。前炎症细胞因子使肝细胞和胆管周围微循环障碍，导致肝脏病变。遗传性肝内胆汁淤积性肝病胆汁酸合成障碍胆汁形成相关的膜转运蛋白缺陷遗传代谢性肝病胆管性淤胆性肝病线粒体功能紊乱遗传性肝内胆汁淤积性肝病胆汁酸合成障碍胆汁形成相关的膜转运蛋白缺陷遗传代谢性肝病胆管性淤胆性肝病线粒体功能紊乱胆汁酸合成障碍胆汁酸合成障碍有关的几种酶缺陷疾病相关疾病：3β-羟基-C27-类固醇脱氢酶/异构酶缺陷（HSD3B7基因变异）δ-4-3-氧固醇-5β-还原酶缺陷。氧固醇7α-羟化酶（CYP7B1）缺陷25-羟化酶（CH25H）缺陷胆汁酸-CoA:氨基酸-N-乙酰转移酶缺陷（BAAT缺陷）胆汁酸-CoA连接酶缺陷婴儿多因代谢不全的毒性BA在肝内形成胆汁淤积，损伤肝脏。出生后不久患病，发生程度不等的淤胆性肝病、肝硬化。血TBA值不高（除BAAT缺陷、胆汁酸-CoA连接酶缺陷外）。γ-GT低或正常遗传性肝内胆汁淤积性肝病胆汁酸合成障碍胆汁形成相关的膜转运蛋白缺陷遗传代谢性肝病胆管性淤胆性肝病线粒体功能紊乱与胆汁分泌途径相关膜转运蛋白缺失所致胆汁淤积进行性家族性肝内胆汁淤积良性复发性肝内胆汁淤积妊娠期肝内胆汁淤积Dubin-Johnson综合征囊性纤维病家族性高胆汁酸血症新生儿硬化性胆管炎北美印第安儿童肝硬化关节弯曲、肾功能异常、胆汁淤积综合征等1、进行性家族性肝内胆汁淤积(ProgressiveFamilialIntrahepaticCholestasis,PFIC)定义：分型：

PFIC1慢性肝内胆汁淤积（黄疸、瘙痒、肝脾大、脂溶性Vit缺乏等症状）有多器官受损，如水泻、胰腺炎、甲状腺功能低下等血中胆盐增高，血清谷氨酰转肽酶（GGT）活性正常或降低。致病基因：FIC1，位于18q21-22，其功能与胆汁酸肠肝循环有关治疗：肝移植、胆汁分流PFIC2慢性肝内胆汁淤积血浆中胆盐增高，GGT活性正常或降低致病基因：BSEP（胆盐输出泵），该基因位于染色体2q24PFIC3慢性肝内胆汁淤积血中GGT显著增高肝移植可改善预后，其次熊去氧胆酸（UDCA）可用于治疗本病致病基因：MDR3（多重耐药蛋白3），位于7q21.1

PFIC4：ZO-2，tightjunctionprotein2TJP2,低GGT

PFIC5：FXR,farnesoidXreceptorNP1H4,低GGT

PFIC6：MYO5B,myosin5BMYO5B,低GGT微绒毛包涵体病基因患儿父亲母亲2019-3-24腹部B超：肝脏形态饱满，肋下4cm，实质回声细密。胆囊不大，脾脏稍大。2、良性复发性肝内胆汁淤积（BenignRecurrentIntrahepaticCholestasis,BRIC）常染色体隐性遗传病临床表现：多为良性过程。儿童时期反复发作黄疸和瘙痒，每次发作持续1-3周，后可自行消退，不遗留肝脏功能损害，间隔几周至几年。发作间歇期无任何临床表现。患者可有正常的寿命。分型:BRIC1----FIC1变异BRIC2----BSEP变异3、妊娠期肝内胆汁淤积（IntrahepaticCholestasisofPregnancy,ICP）可逆的肝内胆汁淤积表现：为妊娠期，尤其是后3个月，血浆胆汁酸浓度增高，常见黄疸、瘙痒，但症状在娩后迅速消退致病基因：MDR34、Dubin-Johnson综合征

一种良性疾病表现为慢性的、以结合胆红素为主的、非溶血性高胆红素血症，血中胆汁酸轻度增加.肝脏的病理变化轻或无。肝脏电镜可观察到溶酶体中有类似黑色素的物质沉积。致病基因:MRP2(多药耐药相关蛋白2)，基因定位于染色体10q24MRP2也称为毛细胆管多价阴离子转运器（cMOAT）

5、囊性纤维病(CysticFibrosis;CF)白种人中最常见的致死性常染色体隐性遗传病临床表现：由于大量粘液阻塞全身外分泌腺所致慢性阻塞性肺疾病胰腺功能不全胆汁淤积、胆汁性肝硬化汗液中氯、钠离子异常增高致病基因：CFTR（囊性纤维变性跨膜传导调控器），染色体7q31.2

（CFTR为一氯离子通道蛋白,因基因突变导致CFTR蛋白的缺陷必将影响外分泌腺导管上皮细胞膜对氯离子的通透性减低,从而导致发病），在肝脏它是胆管水平的转运器。6、家族性高胆汁酸血症(familialhypercholanemia,FHC)临床表现血中高胆汁酸、瘙痒、脂肪吸收不良、营养不良、生长发育障碍等。无黄疸，转氨酶正常。致病基因(1)BAAT胆汁酸-N-转酰基酶，bileacidcoenzymeA:aminoacidN-acyltransferase位于9q22.3

(2)TJP2紧密连接蛋白2tightjunctionprotein2,位于9q12-q137、新生儿硬化性胆管炎（neonatalsclerosingcholangitis）临床表现：为新生儿期黄疸、胆汁淤积、陶土色大便胆道造影显示肝内、肝外胆管节段性狭窄、扩张。致病基因：CLDN1（编码与肝细胞紧密连接间的另一种蛋白）位于3q28-q29治疗肝移植，移植后无复发病例报道。8、北美印第安儿童肝硬化（NorthAmericanIndianChildrenCirrhosis）

见于加拿大的魁北克，为常染色体隐性遗传，临床表现：生后第3个月内发病，出现胆汁淤积，并逐渐出现肝脾肿大、肝硬化，大多婴幼儿期死亡。肝脏组织学主要表现为胆汁性肝硬化，肝纤维化和肝硬化主要发生在肝门区。致病基因：CIRH1A16q22，9、关节弯曲、肾功能异常、胆汁淤积综合征(ARC)常染色体隐性遗传临床表现：关节弯曲固定、肾小管功能异常、胆汁淤积、血小板功能异常等致病基因：VPS33B基因，位于15q26.1其他ZFYVE19DISEASE

胆汁淤积，GGT升高NTCP缺陷症遗传性肝内胆汁淤积性肝病胆汁酸合成障碍胆汁形成相关的膜转运蛋白缺陷遗传代谢性肝病胆管性淤胆性肝病线粒体功能紊乱遗传代谢性肝病如半乳糖血症、酪氨酸血症、NICCD（cholestasiscausedbycitrindeficiency）、肝豆状核变性、血色病、糖原累积症Ⅳ型。代谢不全产物如半乳糖醇等，或因体内代谢平衡失调损伤肝脏引起淤胆性肝病。Citrin缺陷导致的NICCD是近多年来最常见的婴儿遗传代谢性生后数月内发病黄疸、肝大、胆汁淤积、出血倾向、肝功能异常脂质沉积在肝及面颊，造成血脂高、脂肪肝以及ChubbyFace低蛋白血症、低血糖、半乳糖血症、甲胎蛋白升高血瓜氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸等多种氨基酸升高Citrin缺乏导致的新生儿肝内胆汁淤积症

NeonatalIntrahepaticCholestasiscausedbyCitrinDeficiency(NICCD)NICCD机理SLC25A13基因，7q21.3，含18个外显子，长约200kb编码线粒体内钙结合天冬氨酸/谷氨酸载体蛋白Citrin（Aspartate/GlutamateCarrier,AGC）Citrin功能将线粒体中天冬氨酸转运至胞浆中，参与尿素、蛋白和核酸的合成。将天冬氨酸转运至胞浆，作为苹果酸/天冬氨酸穿梭的一个环节，将胞浆中糖酵解生成的NADH运至线粒体内，参与能量、氨基酸、糖和脂代谢。在NADH形成及利用的同时促进乳糖糖异生

SLC25A13变异→Citrin缺乏→肝脏物质代谢异常→NICCD饮食治疗为主：高蛋白高脂低碳水化合物饮食

遗传性肝内胆汁淤积性肝病胆汁酸合成障碍胆汁形成相关的膜转运蛋白缺陷遗传代谢性肝病胆管性淤胆性肝病线粒体功能紊乱胆管性淤胆性肝病先天性胆道闭锁和胆总管囊肿肝内胆管缺如先天性肝内胆管囊性扩张症原发性硬化性胆管炎原发性胆汁性肝硬化等肝内胆管缺如paucityofintrahepaticbileducts正常肝组织每个门管区约有0.9～1.8个肝小叶间胆管可因先天遗传性、感染、代谢及内分泌疾患伴发此病，使胆管数量明显减少。Alagille综合征是同时伴有心脏、脊椎和眼病变的先天性疾病。Alagille综合征欧美比较常见的新生儿及儿童时期胆汁淤积的原因常染色体显性遗传影响多种器官：肝脏、心脏、眼睛、脸部和骨骼异常临床特征小叶间胆管数量减少、胆汁淤积，伴心脏杂音、蝶形椎骨、特殊面容、眼睛有后角膜环。疾病严重程度轻重不一FEATURESOFALAGILLESYNDROMEAlagille综合征临床特点%Paucity（胆管缺失）89Cholestasis（胆汁淤积）95Murmur（心脏杂音）94Vertebral（椎体畸形）68Facies（特征性面容）94Ocular（后角膜环）81Renal（肾脏畸形或功能障碍）44Growthretardation（生长迟缓）68Developmentaldelay（发育延后）7.5Intracranialbleeding（颅内出血）13Alagille综合症患儿面部特征：前额突出，眼眶深，眼距宽，鞍状鼻，尖下颌蝴蝶椎Alagille综合征致病基因JAG1基因NOTCH2基因

JAG1和NOTCH2基因都参与了Notch信号通路。

该通路在胚胎发育期间被活化，并负责将信号传递给细胞，从而促进特定器官的发育

这些基因的突变干扰正常的发育。Caroli病：即先天性肝内胆管囊性扩张症胆管壁阶段性先天性发育不全，主要发生于肝内中小胆管，形成阶段性囊性扩张，进一步肝纤维化。胆汁淤积，可伴发胆管炎。B超、MRCP：胆管呈串珠样改变，其内可有结石金属元素代谢障碍-----肝豆状核变性、血色病肝豆状核变性（HepatolenticularDegeneration，HLD）又称Wilson病（WilsonDisease，WD）常染色体隐性遗传致病基因为位于染色体13q14.3上的ATP7B基因突变蛋白结合铜功能障碍，铜在脏器细胞中沉积：肝脏：可急可缓（肝炎、肝硬化）CNS：椎体外系表现（震颤、发音障碍与吞咽困难、肌张力改变、精神症状的等）眼（K-F环）肾脏等实验室检查血清铜氧化酶及铜蓝蛋白：显著降低尿铜：明显增高肝组织铜含量测定头颅MRI或CT肝活检基因诊断治疗驱铜：青霉胺、锌剂限制铜摄入肝移植卟啉病血红素合成途径当中，由于缺乏某种酶或酶活性降低，而引起的一组卟啉代谢障碍性疾病。包括肝性卟啉病、ALA脱水酶缺乏卟啉病、急性间歇性卟啉病、遗传性粪卟啉病、变异性粪卟啉病、迟发性皮肤卟啉病、肝性红细胞生成性卟啉病、红细胞生成性卟啉病、X连锁铁粒幼细胞性贫血、先天性红细胞生成性卟啉病。主要临床症状：光敏感、消化系统症状和精神神经症状。部分有肝脏损害、肝功能异常。病理改变：主要为肝脏病变，可见有大量卟胆原沉积：当出现有皮肤病变时，皮肤病变有红斑、水疱、瘢痕形成和色素沉着。除卟胆原外，并可见有卟啉。肾脏亦有卟胆原，骨髓则很少。神经系统可以有神经纤维脱髓鞘改变，细胞肿胀和退行病变。遗传性肝内胆汁