托拉塞米消化科内容

/概述托拉塞米是新一代髓袢类利尿药,国家二类新药，独家剂型、医保乙类、国家专利产品.利尿剂是世界范围内临床应用很广的一种处方药。主要用于治疗心、肾和肝等疾病引起的各类水肿以及高血压等.托拉塞米是新一代髓袢类利尿药，也是美国ＦDＡ等欧美主流市场２0年来唯一批准的利尿药新产品.托拉塞米的研发和推广，可谓是群星荟萃,巨头云集。最早开发托拉塞米的是挪威HafｓlundＮycoｍed（奈科明的前身）,早在８0年代就着手开发研制,于1990年在挪威本土上市。之后，托拉塞米进入了高速发展的黄金时期。１993年，通过专利授权的方式，德国BoehrinｇｅrManｎheim（ＢoeｈringerＩngelｈeim勃林格殷格翰的前身)在德国上市(目前德国托拉塞米已经全面取代呋塞米）;１994年，Ｒocｈe（罗氏)买断专利权，在美国上市.其后,托拉塞米在罗氏的强力推动下,先后在美国、英国、日本、韩国、意大利、英国、加拿大、香港、南非等40多个国家和地区上市.南京海辰药业有限公司成立于2０03年,是一家专注生产托拉塞米产品的专业化药品生产厂家,拥有托拉塞米冻干粉针的发明专利。南京海辰药业有限公司依托中国药科大学，成立以来始终坚持生产与科研紧密结合的宗旨，跟踪国际医药前沿，灵活的创新能力保证了公司不断有新产品问世，以保证医生和患者的需求。公司设备先进,制造工艺一流，是一家达到GMP要求的生产厂家.南京海辰药业有限公司研制和生产的二类新药：泽通®(注射用托拉塞米）,在国内占据主要的市场份额.我公司愿以严谨、科学的精神为医生和患者提供专业化的服务。2.药理作用托拉塞米为最新一代髓袢类利尿剂，不仅保留了传统髓袢升支粗段（速尿)的作用靶点,还开辟了对抗醛固酮活性(安体舒通)的新靶点。这是托拉塞米药理作用的亮点和新突破。托拉塞米的药理作用机制融合了速尿和安体舒通这两个经典“利尿伴侣"的药理作用,而且静脉给药克服了安体舒通口服起效慢的缺点,起效快、利尿作用强、持续时间长、使用剂量小、安全性高，是速尿的理想替代品，为临床应用提供了一个更好的选择.托拉塞米的药理作用作用部位作用机制主要作用强度髓袢升支粗段干扰管腔细胞膜的Na＋－Ｋ+－２Ｃl-同向转动体系抑制Ｎa＋、K＋和Cｌ－的重吸收+++肾小球血管轻度抑制前列腺素分解酶活性，增加血浆中前列腺素E(ＰＧＥ２)和前列环素(PＧＩ2）浓度,竞争拮抗血栓A２（TXA2）和TXB2的缩血管作用。扩张肾血管+远曲小管集合管抑制醛固酮分泌，抑制肾小管细胞胞浆中醛固酮与受体结合、降低醛固酮活性抑制Na+的重吸收减少K+的排放+＋＋＋３．药代特点双通道代谢：80%由肝脏Ｐ450酶系代谢，产生3种代谢物：没有活性的Ｍ5（4４％）和有轻度利尿作用的M1（1２％)、Ｍ3（11％），20％以原形经肾脏排泄。消除：健康成人半衰期约为3.5h。（健康老人为3。7小时，严重肾衰者为4。9小时，肝硬化者为8小时,心力衰竭者为６.６小时）托拉塞米优势总结：=１\＊GB3①独特：托拉塞米的药理作用机制融合了速尿和安体舒通（螺内酯）这两个经典“利尿伴侣”的药理作用,而且静脉给药克服了安体舒通口服起效慢的缺点，起效更快。正是由于托拉塞米能够拮抗醛固酮，对抗醛固酮水钠潴留的生理效应,抑制ＲAAS系统的激动,充分动员组织间多余的水份排出，从而避免了长期使用利尿剂导致的RAAS系统亢奋的副作用。由此托拉塞米具有较好的心脏保护（延缓和逆转心肌纤维化、心重构）、肾脏保护（延缓肾脏纤维化进程）作用。托拉塞米能拮抗醛固酮的活性,对1、心功能不全2、肾功能不全３、老年人（组织间水容量增多）的患者,充分动员组织中的水分，结合安体舒通可加速水分排泄、促进物质排泄、减轻水肿,减轻心脏负荷。=2\＊ＧB3②强效：托拉塞米的双重排钠的利尿作用机制使本品利尿作用比速尿强(是速尿的2—4倍）。=3＼*ＧB３③长效:持续时间６-8小时,一日使用1-2次即可，而速尿持续时间短暂，需一日多次持续给药，给临床治疗带来很大的不便。=4＼*GB3④安全:使用剂量更小（使用量仅仅是速尿的1/２—１/５），主要通过肝脏代谢的双通道代谢，使大剂量使用利尿剂引起的继发性肾衰成为历史.而速尿基本全部依赖肾脏代谢,大量使用及肾功能不全病人可能带来肾脏蓄积而引起继发性肾衰。少排钾的利尿作用机制使K+等电解质排泄量明显减少,临床上对Mｇ２+、尿酸、糖和脂类无明显影响，长期应用不易产生利尿抵抗,患者耐受性好。由此可见，托拉塞米优异的品质和疗效，在急救、重症、多脏器衰竭等领域大大拓展了利尿剂的使用指证和范围，引发了利尿剂的革命！托拉塞米近20年来的临床使用和循证研究也充分佐证了以上优势，成为包括心衰治疗、高血压治疗、肾性水肿、肝硬化腹水在内的国内外各类指南经典用药,虽然本品目前的价格略为昂贵，但是已经成为临床医生的秘密武器,是速尿理想的替代品，为临床应用提供了一个更好的选择!4.泽通®临床研究４．１美国肝病研究学会《成人肝硬化腹水处理指南》（2０09年新修订）【腹水的治疗】对腹水患者进行适当的治疗依赖于腹水潴留的病因，ＳAＡG是诊断以及选择治疗方法的辅助手段，ＳAAＧ较低（〈1.1g/dＬ)的腹水患者通常不会是门静脉高压，也可以除外肾病综合症,对限制钠盐摄入和利尿治疗无应答.相反，ＳAAG较高(≥1.酒精性肝损伤是导致高SAAG腹水的肝脏疾病中最可逆的病因之一，治疗此种腹水的最重要的一点就是说服患者停止饮酒来控制根本疾病，在戒酒几个月后，对酒精性肝病可逆转部分有明显的改善作用。近期的一项研究表明，由酗酒引起的Chiｌd—PｕghC肝硬化的患者停止饮酒后大约有７5％的3年存活率,而所有未戒酒的患者３年之内均死亡，戒酒一段时间后肝硬化常常可以通过药物治疗得到治愈或者好转.抗病毒治疗后失代偿乙肝后肝硬化亦可有显著的应答,除酒精，乙型肝炎和自身免疫性肝炎之外的肝脏疾病很少可逆，到出现腹水时，这些患者最好转送行肝移植评估而不是长时间药物治疗。治疗肝硬化腹水的关键是（1)教育饮食限钠（（２000mg／天［88mｍol/天］）和(2）口服利尿剂,非常严格的限钠可以增加腹水动员的速度，但由于其无味以及可能进一步加重通常就存在该类患者的营养失调而不被推荐。门脉高压性腹水的液体丢失和体重改变与钠平衡直接相关，是限钠而不是限水导致体重的下降，液体随钠被动丢失，当体重下降的速度小于要求时测定尿钠排泄是有帮助的，因为一天中缺乏一致的尿钠排泄以及缺乏总尿量数值,其可以从３０0ml到３000ｍl不等；随机尿钠为0ｍmol/L或>100ｍmol/L时有价值但位于两者之间则无帮助,24小时尿钠排泄较随机尿更有价值，然而,全天尿量的收集是麻烦的，提供患者容器口头或书面用法说明，以及如何转送实验室以保证能够完整收集标本.通过测量尿肌酐可评估完整收集的2４小时尿量，男性肝硬化患者尿肌酐排泄〉15mｇ／kｇ/d，女性肝硬化患者尿肌酐排泄>10mg／kｇ/d,尿肌酐少表明尿量收集不完整。无腹泻的非发热肝硬化患者总的非尿钠排泄<10mｍoｌ/d。治疗的目标之一是增加尿钠的排泄以便其超过７8ｍmｏl/ｄ(88ｍmol摄入/天—10mmｏｌ非尿钠排泄／天)，仅１0%-15%的自发性钠排泄>７８mmol/d的患者只需单独饮食限钠（如无利尿剂）,然而，如果允许的话，多数患者宁愿服用利尿剂并且有更多点的钠的摄入而不是不用药且更严格的钠的限制。一个随机“点”的尿钠浓度大于尿钾浓度是与２4h尿钠排泄>78ｍｍol/d相一致的，其准确性大约为9０%，尿钠/尿钾的比值可以取代繁琐的24ｈ尿收集。治疗绝大多数肝硬化腹水限水是不必要的，在肝硬化腹水患者常见慢些低钠血症，其很少发病除非在手术室肝移植过程中快速的纠正它.一项涉及997例肝硬化腹水的研究证实仅1.2％的患者血钠≤120mmol／L,仅５．7%的患者血钠≤12５mｍol/L。尝试使用高渗盐水快速的纠正低钠血症较低钠血症本身导致更多的并发症,初步研究建议排水利尿药物（aquarｅtｉcdrugs)可纠正低钠血症,在肝硬化患者静脉注射排水利尿药物血管加压素V1a/V２双重受体拮抗剂考尼伐坦（conivaptan）被研究并批准用于治疗“住院的正常容量性低钠血症(eｕvolｅmichypoｎａtｒemiａ)和高容量性低钠血症（hｙperｖolemichyｐonatremｉa)”。在使用这种药物治疗肝硬化时生产商告知应谨慎;口服药物托伐普坦（toｌｖaptaｎ)可增加治疗前＜１30ｍｍol/L血钠患者的水平，然而,是否这些药物能有效而没有副作用的用于更需要纠正的低钠血症（血钠≤12０ｍmol/L）的一组肝硬化患者尚不清楚.成本效益亦需调查；遗憾地是许多理论上允许治疗腹水的药物,如血管紧张素转换酶抑制剂，显示加重低血压而无临床使用价值，肝硬化腹水重度的低钠血症应限水,然而,没有资料支持开始限水的明确的界点，血钠<120—1２5mｍoｌ/Ｌ是合理的界限,肝硬化低钠血症除非血钠＜110mmol/L或血钠快速的下降通常是无症状的。尽管传统上推荐卧床休息（基于来自心衰的推断），但这是不现实的并且无对照资料支持这一做法，肝硬化腹水患者直立姿势会加剧血浆肾素的升高,理论上讲可增加钠储留，但在提倡卧床休息之前尚需将这种理论概念转化为临床有价值的结果。通常利尿剂治疗为上午一次口服安体舒通与速尿,起始剂量为安体舒通100mg和速尿40mｇ,以前推荐安体舒通单独治疗，但高钾血症和该药的半衰期长使的仅在很少量的腹水情况下作为单药使用,单独使用速尿在一项随机对照资料中显示较安体舒通疗效差，在肝硬化患者中口服速尿生物利用度较好，静脉速尿伴有肾小球滤过率的急性下降亦支持口服途径治疗。一项随机资料声称证实应该单独使用安体舒通,仅在难治的患者加用速尿，在单独安体舒通组利尿较缓慢并且较少需要剂量调整,这样对门诊患者有益。然而,另一项随机资料表明初始联合治疗缩短中度腹水的动员时间，最终多数患者需要联合治疗,起始联合治疗的最大的研究曾经实施（包括386０例肝硬化腹水患者），起始联合治疗在快速钠排泄和维持血钾正常上是首选的治疗方法，替代的方法是安体舒通单独治疗，特别是在门诊。如体重下降和尿钠排泄不充分,两种口服利尿剂每３—5天同步增加（１0０mg:40mg)。一般而言，这种比例能够维持血钾正常，通常最大剂量安体舒通４０0mｇ/ｄ,速尿160mg/d,低血钾患者可暂时性停用速尿,这在酒精性肝炎是非常常见。器质性肾脏疾病患者（如糖尿病肾病或免疫球蛋白Ａ肾病或行肝移植患者)因为高钾血症允许较常用量少的安体舒通，单一上午服用最大耐受量.男性乳房发育症患者阿米洛利（10-40mｇ/d）能够替代安体舒通，然而，在一项随机对照资料显示阿米洛利非常昂贵并且疗效次于安体舒通活性代谢物，氨苯喋啶，美托拉宗和氢氯噻嗪亦用于腹水的治疗,当在安体舒通与速尿联合使用的基础上加用氢氯噻嗪亦可快速导致低钠血症,新一代选择性醛固酮拮抗剂依普利酮(epleｒenone）已经在心衰中使用，但还没有在肝硬化腹水中使用的报道.在新型袢利尿剂的费用合乎情理之前必需先证实其优于现在的药物。虽然肝硬化腹水患者静脉注射８0mg速尿能够引起肾灌注的急性下降及随后的氮质血症，在一项研究中一样的剂量亦显示区分利尿剂抵抗(８h内尿钠〈５0mｍol）和利尿剂敏感患者（〉5０mｍoｌ）。另一项研究证实了上述观察静脉速尿“实验"可以快速的检查出利尿剂抵抗的患者以便它们更快捷的接受二线治疗.然而，静脉速尿可引起氮质血症，其重复使用应该减到最少直到其安全性及有效性被随机资料证实。一项最大的，多中心,随机对照资料在腹水患者中饮食限钠并且联合使用安体舒通和速尿,显示超过90％的患者有效的减少腹水至可接受的水平。一项非双盲随机对照资料在新发腹水患者证实每周25g白蛋白输注持续１年随后每2周输注较单独利尿剂有助于改善生存率.然而,在提倡这一极其昂贵的治疗之前在美国需进一步分析成本效益比。最初可尝试门诊治疗,然而，一些肝硬化腹水患者也有胃肠道出血，肝性脑病,细菌感染，和/或肝癌,并且许多需要住院明确诊断及治疗其肝脏疾病与处理其腹水潴留,经常需要集中教育以使患者理解饮食和利尿剂是非常有效并值得努力的.重度水肿患者减轻体重没有限制，一但水肿解决，每天最大不超过0.5ｋｇ可能是合理的。未控制或复发的肝性脑病,尽管限水血钠仍＜１２0mmol／L.或血肌酐＞2在过去,腹水患者常常因为诊断和治疗的不确定以及医源性问题延长了住院时间，尽管腹部无临床可查的腹水是合理的最终目标，但这并不是出院的先决条件，以腹水为主要问题的稳定的患者在查明他们对治疗药物的应答后可以获准离开到门诊部,然而，为了患者早期出院，他们应该及时的至门诊就诊，理想地是在出院1周内。推荐意见7．如果腹水患者的肝损害与酒精因素有关,应戒酒（CｌassＩ，LeveｌＢ)8．肝硬化腹水患者的一线治疗包括限制钠的摄人(88ｍｍｏl/ｄ或2００0mg/ｄ）和利尿（口服螺内酯和/9．除非血钠低于12０-125mmol/L,限水并不是必须的（CｌａssIＩＩ，LeｖeｌC)10.对张力性腹水患者，可先进行治疗性腹腔穿刺术，随后限制钠的摄人和口服利尿药物（CｌaｓｓＩIa,LeｖelC）11。对利尿剂敏感的患者应首先采用限制钠的摄人和口服利尿药物治疗，而不是系列穿刺放腹水治疗(ClaｓｓIIａ，LeｖelC)12.有腹水的肝硬化患者应考虑行肝移植治疗(CｌasｓI，LeｖelＢ）４．2在严重肝病腹水、浮肿患者的应用经验托拉塞米治疗肝硬化腹水的机制＝1＼*ＧB３①利尿:作用于肾小管髓袢升支粗段，抑制Ｎa+/K+/2Ｃｌ－转运系统，从而抑制各类储水储Na+活性物质(因子,激素)的作用靶点，肾小管失去储水Nａ+的病理作用而排Nａ+利尿及水分。=２\＊GB３②抑制醛固酮分泌:体外实验证实托拉塞米可以抑制多种动物肾上腺细胞分泌醛固酮（大鼠,牛，及豚鼠)对肝硬化衰竭造成的病理,继发的醛固酮分泌增多的水Na+机制有直接阻断作用，从而醛固酮分泌降低,助长排Na+及排水分.=３\*ＧＢ３③对RAAS有抑制作用:肝硬化者由于醛固酮灭活减少，醛固酮再次进入肾小管细胞浆与醛固酮受体结合。受体接受醛固酮后发挥肾小管储水,储Na+作用及排K+作用而加重腹水形成.使用托拉塞米以后,抑制过多的醛固酮与细胞浆中的相应受体结合，阻断了醛固酮的水Ｎa＋生物效应,在最后作用的靶位上阻断了醛固酮发挥储水Nａ＋的效应,导致排Na+（而少排K+)及水的效应。这样肝硬化患者的病理机制可以扭转，有利腹水消退。4。3在严重肝病腹水、浮肿患者的应用体会上海瑞金医院感染科诸葛传德在这类疾病应用泽通托拉塞米时，发现利尿作用强度比速尿强.1.在刚开始应用的患者中必须从２０mｇ／次起用,对于从未用正规利尿剂治疗的腹水病人，对泽通托拉塞米异常敏感，一天排尿量可剧增（１例用20mg/次即24Ｈ尿量为6000ｍl/天)因此必须因人而异做到个体化，１０mg—２０mg/天泽通托拉塞米可排出的尿钠相当于40mg—６0mg速尿的作用。初使剂量不能太大。2．由于本药本身的半衰期比速尿长，排尿持续作用时间也长另外由于本药是在肝脏代谢，因此在肝脏病人的半衰期更会长因而利尿的作用时间比速尿长得多,一次20mg泽通托拉塞米可持续6小时的排尿利水作用因此要注意血电解质当心低Na产生,用药后约2０-30分钟出现利尿现象，连续每天用药利尿作用日日增强.3.当有肝肾综合症发生，若有高血钾现象时泽通托拉塞米应停用。因本药以排Na为主.排Ｋ能力不如速尿，应及时注意电解质变化及时做人工肝或血滤平衡电解质。4．本药对近曲小管的碳酸肝酶无作用从而排出碱性尿，及尿Na.因定期复查血PH.对Ca离子无作用，不影响血Ca离子变化（而速尿可显著导致排Ca离子）.5。严重肝硬化，胸腹水病人，泽通托拉塞米40mg—6０mg／天剂量已够,再大量排尿时必须辅以人体白蛋白，可有效扩容并利尿帮助腹水消退。一般一天人体白蛋白1２。5—2５g6.我们应用方法:5％GS100mｌ+泽通４0mｇqd,同时拌用安体舒通４0ｍｇ—60mｇtid4．4肝硬化腹水治疗的新选择：托拉塞米

上海中医药大学肝病研究所博士后研究员

都广礼ﻫ

近年来由于社会心理（精神紧张、工作压力等)和生活方式的改变（酗酒等）,肝硬化的发病率还是有不断上升的趋势。肝硬化发展到晚期阶段,很多患者都可能出现腹水。肝硬化腹水的治疗难度很大，有的病人虽然经过长期反复的治疗，始终没有得到缓解,成为临床治疗的难题.

肝硬化腹水的治疗是一个综合性的治疗，主要是保肝、输血清白蛋白、限钠、利尿和腹水回输等。肝硬化腹水的病人,很多都伴有少尿，严重者出现尿闭，会进一步加重水钠的潴留。因此,利尿是肝硬化腹水治疗中的一个重要措施.临床常用的利尿药主要由安体舒通、双氢克尿塞和速尿等，但疗效并不满意。

托拉塞米(Toｒsemide）是一种新的袢利尿药，广泛用于治疗肝硬化、充血性心力衰竭、肾功能衰竭、肾病综合征等所致的水肿。它的药效作用、作用部位和作用机理与速尿(呋塞米,

Fuｒoseｄe)相似，但具有优于速尿及其它利尿剂的特点及优点。ﻫ【作用机制】

1．动物试验研究表明托拉塞米作用于髓袢升支粗段,抑制Na＋/Ｋ

+／2Ｃl－转运系统。临床药理学研究已经证实了托拉塞米在人体内亦作用于这个部位，它对肾脏其它部位的作用还未被阐明。托拉塞米促进钠、氯化物和水从尿中的排泄,但是对肾小球的滤过率、肾血流量和酸碱平衡的作用不明显。ﻫ2。抑制醛固酮的分泌：体外实验证实托拉塞米可以抑制多种动物（大鼠、牛、豚鼠）肾上腺细胞分泌醛固酮。

３.对肾素－血管紧张素—醛固酮(RAA）系统的抑制作用：托拉塞米可以抑制肾小管细胞胞浆中醛固酮与受体的结合，降低醛固酮的活性,这一点与呋塞米不同.就治疗肝腹水而言,托拉塞米能够在一定程度上阻断腹水形成的恶性循环（漏出液↑→血容量↓→醛固酮↑→水液储留↑→血浆胶体渗透压↓→漏出液↑），因而对肝腹水的治疗意义巨大.此外醛固酮有“保钠排钾”的作用，所以本品的抗醛固酮作用则有减少排钾，增加排钠的作用，这不仅进一步增加其利尿效果，还使本品的排钾作用明显弱于其它强效袢利尿剂,这在治疗伴有低钾血症的肝腹水、心衰等疾患时具有特殊重要的临床意义。ﻫ【药物代谢动力学】ﻫ健康志愿者体内托拉塞米的总清除率为50％。除因老年病人肾功能下降导致肾清除率降低外，老年和青年患者服用托拉塞米的药动学特征相似。其总的血浆清除率和消除半衰期保持不变。ﻫ肝硬化的病人，托拉塞米的分布容积增大，血浆消除半衰期延长，肾清除率也升高。托拉塞米在健康人体内的消除半衰期约为3.5小时。但在肝病患者中托拉塞米的半衰期会有所延长,其通过肝代谢的比例（正常健康人约占总清除量的80%）会降低,而通过肾脏的排泄(对肾功能正常患者来说约占总清除量的20%排泄)则会增加。

因为托拉塞米与血浆蛋白（结合率为99％)高度结合,因此通过肾小球滤过后进入原尿的量很少。托拉塞米的肾清除主要通过近曲小管的主动分泌.对于伴有心功能失代偿的肝腹水病人,可能由于肝淤血和肾缺血，肝和肾的清除能力均降低。ﻫ对于伴有肾功能不全的肝腹水病人,托拉塞米肾清除率明显降低，但总的血浆清除率没有很大变化。由于到达管腔内作用部位的药量减少，任何利尿药产生的促尿钠排泄效果都会降低。若增大给药剂量，可以产生同样的利尿效果。因为托拉塞米主要通过肝代谢消除,在肾功能受到损害的情况下,其总的血浆清除率和消除半衰期不变。【临床药效特点】ﻫ1．利尿作用较速尿更强：离体灌流实验证明，本品主要作用于髓袢升支粗段，干扰管腔膜Na+—Ｋ+-２Cl－载体的转运功能。10～20ｍg本品相当于40ｍg速尿在尿中所排出的钠量，故本品较速尿的作用更强。ﻫ2.作用持续时间长，生物利用度高:速尿的起效迅速，作用时间短暂,而且存在着利尿抵抗作用，使用一段时间后其利尿效果逐渐下降直至无效.因此长期治疗受到限制。而本品生物半衰期比速尿长，更重要的是几乎没有利尿抵抗这一不良反应,因而对充血性心衰、肾病和肝硬化等疾患伴随的水肿有较好疗效。药理和临床研究表明，本品既具有噻嗪类利尿剂作用时间长的特点,又具有高效利尿作用，所以可用于治疗严重水肿类病症。根据适应症的不同，剂量使用范围也很宽，可以从用于降压的2.5mｇ到用于严重肾衰的２0０～4０0mg。ﻫ3.鲜会引起或加重水液电解质紊乱：本品排K+量明显低于速尿，临床上对Ｍｇ2+、尿酸、糖和脂质类物也没有明显影响，因此几乎不会引起新的电解质平衡的紊乱或加重已存在的水液失衡。ﻫ4。本品可排出碱性尿：

本品的化学结构处于髓袢利尿剂和Cl－通道阻滞剂之间，因此，该药对管腔膜的Ｃl-通道也有亲和力，可能兼有阻滞髓袢Ｃl－通道的作用。该药对近曲小管的碳酸酐酶无抑制作用,从而可以排出碱性尿,具有防治泌尿系结石的作用.ﻫ【临床应用特点】ﻫ=1\＊GB３①

强效持久的利尿作用:托拉塞米不但效能强大，而且不易产生利尿抵抗，即使其它利尿剂失效时，托拉塞米仍有可能起效,这些使托拉塞米成为治疗非无尿性肾衰的一线药物。ﻫ=２\*GB3②扩血管活性具有肾脏保护功能:托拉塞米能抑制前列腺素分解酶活性，使前列腺素ＰGE2、ＰGI2增加,拮抗ＴＸA２、ＴXB２的缩血管作用，对于肾脏而言,能够扩张肾脏血管，降低血管阻力，增加肾皮质深部血流量，具有预防急性肾功能衰竭的作用.

=3\＊GB3③不良反应轻微:独特的作用部位以及抗醛固酮作用,使托拉塞米很少引起肾衰病人非常敏感的严重电解质紊乱。ﻫ=4\*ＧB3④高安全性:以肝代谢为主的双通道代谢途径,使托拉塞米在肾衰患者体内的血浆清除率和半衰期很少受到肾功能的影响而与健康受试者相似。众多文献报道：在很大的试验剂量范围内，即使是在肾衰患者体内，托拉塞米的药动学仍成线性,证明即使是在比较严重的肾衰病例使用，托拉塞米也不易产生明显的体内蓄积。ﻫ【临床应用】ﻫ1．多种组织中、重度水肿：ﻫ国内中山医院、瑞金医院、华山医院进行的多中心、随机、双盲及平行对照临床研究表明：托拉塞米对充血性心力衰竭、肾功能衰竭、肾病综合症、肝硬化腹水等多种原因所致的中、重度水肿患者疗效卓著（P＜０.01）。

临床应用特点：ﻫ＝1＼*GB3①

作用强大，一线用药：托拉塞米不仅作用于髓袢升支粗段及远曲小管，抑制Na+/K+／Cl—载体系统，增加钠、氯和水的排泄，还可以抑制远曲小管胞浆中醛固酮与受体的结合，促进保K+排Na＋的效应，起到双重的利尿作用,所以作用非常强大。ﻫ=２＼*GＢ3②容易控制使用剂量：在相当大的治疗剂量范围内,托拉塞米仍可以保持非常良好的线性时量以及量效关系，便于医生根据病情推算给药剂量。ﻫ=3＼*ＧB3③不良反应少而轻微:托拉塞米的抗醛固酮作用使其排Ｋ+作用小于其他利尿药物：其抑制远端肾小管对Na+的重吸收，却对近端肾小管基本无作用,故排K+作用不强,一般不致引起低钾血症。总体来讲，托拉塞米对体内电解质代谢以及酸碱平衡不造成象其他利尿药物那样显著的影响。ﻫ2.急、慢性心力衰竭的疗效研究：

国内外许多大型的多中心、随机、双盲及平行对照临床研究表明,心衰治疗时，静脉注射托拉塞米具有良好的利尿和降低左室舒张压的作用（ｐ<0。０5）.ﻫ临床应用特点：

=1\*ＧB3①

治疗顽固性心衰更有效：不易产生利尿抵抗。

=2\＊GB3②降低前后负荷,恢复心功能：增加尿量，减少机体水钠储留，减少血容量，降低心脏前负荷；扩血管作用能够改善肺以及其它部位的动脉血液动力学指标，降低心脏后负荷,从而明显缓解症状并提高患者的运动能力.ﻫ=3\*GB３③对伴发肺水肿的左心衰疗效较好：托拉塞米可以扩张肺血容量，降低肺毛细血管通透性，抑制肺水肿的形成及发展,所以对伴发肺水肿的左心衰有较好的疗效。ﻫ=4＼*GB3④不良反应少，使用安全:较少出现低血钾现象，大大降低钾性心律失常的发生率；也不会产生药物的蓄积作用.ﻫ3.防治少尿型急、慢性肾衰竭：

国内中山医院、瑞金医院、华山医院泌尿内科以及国外的众多临床研究进行的多中心、随机、双盲及平行对照临床研究表明:托拉塞米组和呋塞米组患者于用药第一天均可见到尿量显著增加（p〈0。01)，以后趋于稳定.

4.急性毒物/药物中毒、原发性高血压危象以及MOSＦ等危急重症的抢救:

=1\*GB3①

急性中毒抢救:托拉塞米强效迅速的利尿作用,配合充分的液体补充，不仅可以加速毒物／药物的排泄,而且由于托拉塞米的肾脏保护作用，还可以保护对有毒物质和缺血非常敏感的近曲小管内皮细胞的功能，从而对中毒抢救的近期与远期疗效均较好。ﻫ＝2\＊GB3②心脑血管等急症抢救：强效快速的利尿降压效果，对于保护高血压危象以及ＭOSF等危急重症时的心、脑、肾等重要脏器的功能有重要意义。【总结】ﻫ综上所述，由于托拉塞米起效快，利尿作用强,独特的对抗醛固酮作用以及排钾作用弱和无利尿抵抗等特点，因此在肝硬化腹水以及心、肾、脑源性水肿的治疗中得到了广泛的应用，可以安全有效地用于肝硬化腹水等疾患的长期治疗。因此，托拉塞米是继速尿之后肝硬化腹水治疗的新选择。

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４。5肝硬变顽固性腹水的综合治疗现状及评价宋志强顾长海郝飞张娟第三军医大学西南医院全军传染病专科中心重庆市４０00３8宋志强第三军医大学西南医院全军传染病专科中心重庆市４0００３8顽固性腹水是指腹水不能被动员或药物不能满意地预防其复发,包括“利尿剂抵抗性腹水”和“利尿剂难治性腹水”两种亚型，通常表现为：①体重不下降或下降很少，尿钠的排泄少于7５mmoｌ/ｄ；②因治疗中出现利尿剂的并发症而阻止其进一步的使用。尽管顽固性腹水仅约占肝硬变腹水的1０％，但其预后极差.据报道,５0%的患者6月内死亡，75%的患者１2月内死亡。因此,肝硬变顽固性腹水必须积极进行综合防治。由于顽固性腹水患者对低盐饮食和使用利尿剂的传统治疗基本上无反应,所以近30年来，人们积极探索其他可供选择的药物和疗法,提出了肝移植、治疗性腹穿、腹腔－颈静脉分流、腹水体外浓缩自体回输、经颈静脉肝内门腔静脉分流术等，这些疗法的提出极大开拓了人们治疗腹水的途径与策略选择。1基本治疗理论上卧床休息不仅对肝病的恢复有利，而且可促进尿钠的排出及提高机体对利尿剂的反应。由于肝硬变腹水的发生发展中，体内钠的潴留是一个重要的原因，因此，尽管疗效欠佳，多数学者认为在治疗肝硬变顽固性腹水时仍应对钠的摄入进行限制。一般不强求对水的限制,除非出现了严重的低钠血症。不应为预防肝性脑病的发生而严格限制蛋白质的摄入，这会导致肾小球滤过率（GFR）的下降,并加重业已存在的营养不良,对疾病的恢复不利。腹水消失后,适当地限制钠的摄入可预防腹水的再积聚。2药物治疗2.1安体舒通和速尿是临床上最常用的利尿剂，目前多推荐上述两药联合使用，联合使用能增加各自的利尿效果，减少电解质紊乱的发生.以速尿4０mｇ／d和安体舒通1０0mg／d开始,4~5ｄ后如果疗效欠佳，则剂量可分别增加至16０mg/d和４00mg/ｄ，对这种疗法仍无反应或出现严重的并发症（如肝性脑病)者应视为“利尿剂抵抗性腹水"或“利尿剂难治性腹水”，应停止上述疗法，改换其他药物或治疗方案。2．２托拉塞米(Torａsｅmide）是一种新的袢利尿剂，其生物利用度高,与速尿相比,它的Ｔ1/2长，作用缓而久，这些特点在对血容量骤减敏感的患者尤为适用。最近的研究表明，对单用速尿或联合使用安体舒通无反应的患者,接受托拉塞米或联合使用托拉塞米和安体舒通都可产生较强的利尿作用。2。３心房利钠因子（Ａtriａｌnatriuｒetｉｃｆacｔoｒ,ＡNF)及其类似物近年来，ANF对肝硬变腹水的潜在治疗作用已引起人们注意,它能增加GFR，影响肾小管的回收,减少肾素的分泌，抑制醛固酮的合成和释放。目前AＮＦ的使用必须通过静脉注射，作用时间短暂。口服ANF降解抑制剂或ANF衍生物可产生较持久的利尿作用.这些药物的应用尚须临床进一步验证。2。4其他利尿剂最近国外已经合成了一些能抑制血管升压素对肾小管作用的特殊拮抗剂及抗血管升压素释放抑制剂,如ＯPC—31２６0,RU51599等。这些药物能纠正肾脏的水代谢异常，将会在肝硬变顽固性腹水的治疗中发挥一定作用。2.5利尿剂和其他药物的联合应用国内还有不少学者积极探讨利尿剂和其他药物(如多巴胺、酚妥拉明）的联合应用，都取得了一定疗效,其机制在于它们改善了肝肾内血流动力学，既可降低门脉压力，又可促进肾小球灌流量，使利尿剂的作用得到充分发挥，但需要更多的临床研究进一步评估其实际应用价值。此外,其他药物治疗的方法正在探索之中,据报道垂体后叶素与酚妥拉明的联用、巯甲基丙脯酸的应用、以及中西医结合治疗等均取得了一定的疗效，有着广阔的研究前景.3肝移植肝移植是解决慢性肝病最根本的方法，同样对腹水的消退有直接作用,为肝硬变顽固性腹水患者提供了长期的生存前景。对于肝功能严重衰竭，综合治疗无效者,应尽早进行肝移植。肝移植成功后2周内动脉血容量、血浆肾素、去甲肾上腺素和血管升压素水平恢复正常，腹水也随之消退，5年存活率可高达70％以上。存在的最大问题是供体来源困难。４治疗性腹穿传统上腹穿一般用于诊断性检查，以判断腹水的性质，并不提倡用于治疗中，认为大量放腹水后,有时可在腹腔内形成“真空效应”,使血管内液体迅速进入腹腔，导致有害的血流动力学改变，诱发肝性脑病、肝肾综合征、上消化道出血等并发症，并易招致感染.偶有用于治疗者多为缓解临床腹胀、压迫症状，且每次放液量不超过１Ｌ~1。５Ｌ.但迄今尚没有任何研究支持这些说法.近年来的许多研究证明大量放腹水同时补充清蛋白扩容对血浆AＮF、肾素-血管紧张素－醛固酮系统(RAAＳ）、血压、肾功能无明显影响,却可使尿钠、尿钾的排泄及尿量增加，并恢复对利尿剂的反应；腹穿后腹水缓慢形成，大约每天生成原来的5％～7%，1wk后才形成原来的37％;与利尿剂相比，并不增加自发性细菌性腹膜炎的发生概率。这使人们对于腹穿放腹水的观察发生了改变，重新评价了放腹水的临床疗效,尤其在肝硬变顽固性腹水的治疗价值得到越来越多的肯定.代表性方法主要有“反复大量放腹水法"和“全量放腹水法”。只是用清蛋白来扩容，其昂贵的价格常难以被患者接受,为了更经济的目的,国内外有人用右旋糖酐７0、聚明胶肽，甚至甘露醇代替清蛋白同样能取得较好效果；不过最近也有人认为这些血容扩增剂虽有一定疗效，但效果不如清蛋白。一般认为,大量放腹水而不扩容可使有效血容量下降，加重原有的肝病，然而最近有人研究表明单纯放腹水（少于5L）而不予扩容,在４8h内并不引起血流动力学的紊乱，这对顽固性大量腹水临时缓解压迫症状提供了一定的理论根据.应注意腹穿后应予利尿剂以防止或延缓腹水的再积聚５腹腔—颈静脉分流术（PＶS)Levｅｅn首先开展这种安置人造胸导管的手术,目前尚有Denver短路。PVS能显著增加有效血容量和心搏量，降低外周血管阻力；升高血浆AＮF水平,而肾素活性、醛固酮、血管升压素水平则下降;还能增加肾血流量和GFR。但其并发症发生率较高,主要有感染、DIC、食管静脉曲张破裂出血、充血性心力衰竭、导管堵塞等。由于分流后门脉压力显著增高,可能增加食管静脉破裂出血的危险，故食管静脉曲张明显者应禁用，其他还有严重的肝衰、肾衰、心衰、腹膜炎也禁用。与治疗性腹穿相比，尽管PVS能使腹水得到较长时间的控制，但它不能缩短住院时间，也不能延长存活率,另一方面,PＶS的有益效果也有限,因第一次术后导管阻塞的发生率很高，患者常需反复手术。6腹水体外超滤浓缩自体回输（ＥUR)方法比较多，一般于２h~3h内放出腹水500０ml~1０0０0ml，经超滤或透析浓缩至50０ml～１00０mｌ，其中相当含量的蛋白质再经静脉回输给患者。此法不仅能使腹水消退，并能使已失效的利尿疗法重新有效。但这种方法也存在一些副作用和缺点，如浓缩的腹水凝固、导管堵塞、感染、过快过多输入浓缩腹水可导致急性肺水肿和食管静脉破裂出血。国外有人在体外循环装置加上纤维滤膜,能过滤分子量≥３000000的物质，如细菌、细胞碎屑，再将腹水浓缩２0倍静脉回输，不但可有效防止上述并发症的发生,而且缩短了治疗时间，术后无ＤIC和原发性纤溶指标的变化,GＦR明显增高。近年来还有人尝试自体腹水超滤浓缩腹腔回输，该法将患者体内腹水引出，经超滤浓缩再输回腹腔内,形成密闭性腹腔回输，同样能取得与静脉回输的相同效果。且操作简便，安全可靠，不丢失内源性蛋白质,增加剩余腹水中的调理素活性,并可避免静脉回输的副反应和并发症,对各种原因所致的顽固性腹水拓宽了治疗范围,如癌性、血性、感染性、心肾源性腹水。但此项目开展时间不长，例数不多,尚难作出远期效果的肯定，有待进一步研究。７经颈静脉肝内门腔静脉分流术(TＩPS)是近年开展的一项治疗门静脉高压的新技术,其基本原理是采用特殊介入器材,经颈静脉入路，在肝内肝静脉和门静脉之间建立一个人工分流通道,使部分或全部门静脉血流直接分流入下腔静脉,从而起到降低门静脉脉压,控制或预防食管胃底静脉曲张破裂出血及促进腹水吸收等治疗作用。研究表明,ＴIPS术后，GFR、尿量、尿钠的排泄均增加,而血浆肾素的活性和醛固酮水平则下降。与PＶS相比，ＴIPS不但很少引起血流动力学改变,更主要的是它直接降低了门脉压力。TIＰS的分流效果可与门体分流术效果相媲美,而前者的手术死亡率低，不需要麻醉和开腹,创伤小。TIPS能使７0%的患者腹水控制良好,但由于门脉血流的改变，可导致肝功能衰竭，肝性脑病再发生率为17%～25％,且术后２a存活率仅34%，因手术较困难，应选择好病例。一般认为，年龄大于65岁，有器质性肾衰竭，严重的肝肾综合征和终末期肝衰竭的患者，不宜手术。TＩPS可用于因反复腹穿而影响生活质量的患者,也可用于肝移植前的过渡治疗。总之，TIPＳ既有分流术的有效性，也有非手术治疗的安全性，其治疗顽固性腹水的近期疗效是肯定的，但中远期疗效还有待进一步观察。８门体分流手术由于门脉高压是促成腹水形成的一个重要因素,所以降低门脉压力无疑是腹水治疗的一条根本途径。尽管分流术有相当高的死亡率，但手术成功的大多数(约80％)患者，可以接受正常饮食且不使用利尿剂，腹水消退能保持数月至数年。术后血浆肾素和醛固酮水平逐渐恢复正常，功能性肾衰竭亦消失,这无疑改善了患者的生活质量.缺点是手术复杂、创伤大，可能导致病情恶化.总之，由于顽固性腹水的形成机制尚未完全明确，患者愈合极差,一旦有肝移植的条件和指征，应首先考虑肝移植，反之应积极寻找其他替代治疗途径。治疗性腹穿是目前最常用、安全、见效快的一种疗法，可以作为选择其他疗法之前的过渡疗法或反复应用，但也应注意反复大量放腹水可导致蛋白丢失、营养状况恶化,即使静脉滴注清蛋白也不能防止此后果。对于不宜或不便反复腹穿的患者,医生可考虑PVＳ,EＵR和最近出现的ＴＩPS及门体分流手术。目前尚需进一步的临床研究评价这些疗法在顽固性腹水治疗中的真正价值。４。６托拉塞米注射液治疗水肿性疾病安全性和利尿效果研究邹建洲袁耀宗滕杰丁小强吉俊王吉耀李志善陈楠戚文航顾勇卢洪洲蒋义斌范维琥作者单位:2000４0上海，复旦大学附属中山医院肾内科(邹建洲、滕杰、丁小强、吉俊），消化科（王吉耀),心内科（李志善）；上海第二医科大学瑞金医院肾内科(陈楠），消化科(袁耀宗），心内科（戚文航）；复旦大学附属华山医院肾内科（顾勇)，传染科(卢洪洲），消化科（蒋文斌)，心内科（范维琥）托拉塞米为磺酰脲吡啶类利尿药。主要作用于肾小管髓袢升支。抑制Na+－K＋-2C1-载体系统对Na+、Ｋ+、Cl－的重吸收。与呋塞米比较，托拉塞米具有作用时间长、利尿作用强、生物利用度高及电解质紊乱发生机会少等优点,因此在国外被广泛用于充血性心力衰竭、肾功能衰竭、肾病综合征和肝硬化腹水等疾病所致水肿的治疗。为了解国产托拉塞米注射液在临床实际应用中的利尿效果及安全性情况，我们对其进行了新药上市前的Ⅱ期临床研究，以观察其对水肿性疾病的疗效和安全性.并与呋塞米注射液进行比较。一、研究对象选择充血性心力衰竭、肾功能衰竭、肾病综合征及肝硬化腹水患者22０例，年龄18～70岁（充血性心力衰竭患者年龄可放宽到≤75岁）。下列情况者除外：肾功能衰竭无尿且对其它袢利尿剂无反应者、严重排尿困难者、肝昏迷或肝昏迷前期患者、低血容量、低血压患者、低钠和低钾血症者、已用其它利尿剂且无法中断者、3个月内参加过其他药物试验者、对托拉塞米或磺酰脲类有过敏反应者、妊娠和哺乳期妇女、急性心肌梗死、高血压危象、伴急性消化道出血者、伴有腹水感染及其它感染患者、严重心律失常及依从性差者。二、研究方法采用随机、单盲、多中心对照研究方法。研究方案得到研究牵头单位伦理委员会批准,每位人选患者均签署知情同意书。三、药物来源及用药方案1。药品来源：托拉塞米注射液由上海医药工业研究院和深圳信立泰药业有限公司（现转售给南京新港医药有限公司）提供。呋塞米注射液由南通制药总厂提供。2．用药方案和疗程：(1）托拉塞米注射液：心脏病、肝病水肿患者初始剂量10ｍg/d,按需要稀释在2０ｍl生理盐水或5％葡萄糖溶液中缓慢静脉推注,每天１次,也可根据需要逐天增加用药剂量，最大剂量不超过８0mg/ｄ：肾脏病水肿患者初始剂量为20mｇ/d,按需要可增大剂量，最大剂量不超过2０0mg／d.（2）呋塞米注射液：以托拉塞米10ｍg折算呋塞米20mg，并参考托拉塞米用药方案。如患者人选前已使用过利尿剂，则经至少12h的清洗期后才进入试验.试验过程中。不允许使用其它利尿药及有利尿作用的药物如白蛋白、甘露醇、低分子右旋糖酐等.整个用药期间,患者均在指定的时间接受医院提供的少盐饮食。不允许进食其它含盐成分高的食品和饮料.出现明显利尿反应后可停药：无反应者，用药３d后停药。四、观察指标1.一般情况:包括记录试验药物使用情况及其他药物使用情况:用药前和用药期间的症状和体征：记录每13的进水量及每天用药后24h尿量;记录用药期间患者不良反应情况.2．实验室检查:包括治疗前后测定血尿电解质、血常规、肝功能、血糖及血脂各1次。五、疗效评估以尿量作为主要疗效指标，并根据尿量增加程度作进一步分析。次要疗效指标包括体重、腹水消退和心力衰竭改善情况。六、统计分析和处理委托复旦大学上海医学院药理教研室进行数据处理和分析。根据资料的性质，分别采用χ2检验，ｔ检验及非参数统计分析法进行分析。安全性资料主要由不良反应和实验室数据的变化进行统计描述。不良反应发生率用χ2检验或Fｉsｈer确切概率进行检验。结果一、病例资料共完成２20例,其中有1例因中途退出,故统计病例数为21９例。其中托拉塞米组11０例，呋塞米组1０9例。11０例托拉塞米组患者中男性72例、女性38例，年龄（４8。９±１4.３）岁,其中肝硬化病例38例、肾病患者52例、心衰患者２0例,有及无合并用药分别为4４例和６6例：1０9例呋塞米组患者中男性66例、女性43例,年龄（49．3±15.１)岁，其中肝硬化病例３6例、肾病患者51例、心衰患者２2例,有及无合并用药分别为41例和68例。经比较两组间各指标差异均无统计学意义（Ｐ>0。05）。二、治疗前临床指标治疗前两组患者的体重、平均动脉压、腹围情况、心功能情况、呼吸困难程度、水肿程度等指标均无差异,提示两组患者具有可比性.用药前托拉塞米组尿量明显低于呋塞米组（P=0.03），见表1，表２。三、疗效观察１．治疗后尿量变化：结果显示用药后第1天．托拉塞米组和呋塞米组患者的尿量即显著增加，以后趋于平稳.托拉塞米组和呋塞米组间尿量在治疗前存在差别（P=0．03)，但治疗后的相同时间段问则无差别(Ｐ>0．０5），见表2.提示托拉塞米的利尿效果较好。2．两组尿量增加情况：托拉塞米组用药后尿量增加＜3０％１1例,占10．０%;尿量增加３0％～５0％24例，占21.８％;51％。80％29例,占26.４％；８1％~100%7例，占６.４%;＞100％39例，占３５。5%。呋塞米组用药后尿量增加<３0%3１例，占28。4％：尿量增加30％～5０％35例,占２２.9％;51％。８0％1４例,占12．8%；8１%～100％1２例,占11.0％;>１00％27例，占2４．８％,两组间比较无显著性差异。表１用药前两组的临床指标比较组别例数体重(kｇ）平均动脉压（mmHｇ)尿量(mｌ／24ｈ）腹围（cm)’托拉塞米组11065.3±10。196.3±16。81300.1±50986。8±１１.3呋塞米组１0962．６±１0。2９3。３7±１5。514７３。0±64７.98５.8±1０.２表２两组治疗前后24ｈ尿量变化情况时间托拉塞米组呋塞米组例数尿量（ml/24h）例数尿量（ml/24h）治疗前1081300。１±5０91０７1473。0±64７第1天109２0９2。０±85９。81０92０５8.３±8３8。8第2天７８１923．1±74９.２871862.8±816。1第３天5０1９03。2±74９。２6１17８9.0±728．8第4天2７1998。2±9１０.2３316６7。6±625。8第５天21196０．0±77０.9181６83。9±625.2第６天1８１878.9±8７５．1131792。3±71３.9第７天15192５．３±791。51１2069.1±798.3与治疗后各组比较，’Ｐ＜0。０１3．次要疗效指标情况:对用药前后托拉塞米组和呋塞米组病例的体重、心功能情况、腹围等的变化进行Ｗilcoxon秩和检验比较，结果均无显著性差别（P＞0。05）。四、安全性观察1．对血压影响:托拉塞米和呋塞米治疗前后患者收缩压无显著变化。两组治疗后舒张压均有下降趋势，托拉塞米组由治疗前（79．9+11．９）mmHg降至治疗后（7４．7±１0.5）mmＨg；呋塞米组则由（7４。1+10．7)mmHg（P=0．028)，但没有１例因血压下降引起头晕等不适。2。对肝肾功能、电解质等影响：两种药本身及两组间用药前后在血细胞、肝功能、血糖、肾功能、血脂、血电解质、2４h尿电解质等指标上均无显著差异.3．不良反应：仅有1例接受托拉塞米治疗的患者在用药(20mg)当天出现了一过性耳聋，停药后症状自行消失。讨论本研究结果显示,短期应用托拉塞米治疗的利尿效果显著，用药前,托拉塞米组患者尿量显著低于呋塞米组,而应用药物后的第1天，两组的尿量相似,提示与呋塞米一样，托拉塞米也有较好的利尿效果.由于本实验设计的目的是评价托拉塞米的利尿情况，用药时间短，故患者用药后体重下降不明显。安全性方面,两组患者用药后均无血压下降等表现，肝肾功能也无显著差异,仅有1例患者在应用托拉塞米后出现了一过性耳聋，未行特殊处理，症状自行消失，以后随访也无永久损害，提示托拉塞米是基本安全的。同时由于人选病例基本上是血钾正常偏高的患者.且利尿剂的用法是从小剂量逐渐增加的，使用时间短,故研究中未发现显著低钾表现。本研究结果与文献报道基本相似。Vａsaｖａda等观察了托拉塞米与呋塞米治疗肾功能不全的慢性肾病患者疗效，其中托拉塞米剂量10０ｍg／d,呋塞米剂量200mg/ｄ，结果发现两组治疗促进尿钠排泄及降压效果相似。与呋塞米比较，托拉塞米的代谢半衰期长、利尿作用强、生物利用度高及电解质紊乱发生机会少,在充血性心力衰竭患者，托拉塞米的疗效和安全性较呋塞米治疗要好。Mｕｌler等对237例分别应用托拉塞米和呋塞米进行治疗的慢性充血性心力衰竭患者进行为期9个月的观察发现,托拉塞米治疗患者由于临床疗效和社会功能状况的改善要好于对照组.故患者的生活质量要显著高于对照组.这些研究提示在充血性心力衰竭患者中。托拉塞米较呋塞米治疗更有优势.5。临床应用充血性心律衰竭所致的水肿、肝硬化腹水：一般初始剂量为5mｇ或者10mg,每日一次，缓慢缓慢注射，也可以用5%葡萄糖溶液或生理盐水稀释后进行静脉输注；如疗效不满意可增加剂量至２0mｇ,每日一次,每日最大剂量４0ｍｇ,疗程不超过一周。肾脏疾