肺动脉高压发病机理及防治进展

肺动脉高压发病机理及防治进展

中国医学科学院

中国协和医大血液研究所

朱明娟

近几年来，对肺动脉高压病理学、病理生物学的认识及治疗选择都有了长足进步，并对其制定了一种涵盖范围更广且临床意义更实用的分类系统

最近，家族原发性高血压基因的发现及有关新药（正在进行临床试验）的增加均有令人鼓舞的进展。5-HT1B受体和5-HTT可能成为抗肺动脉高压生物治疗作用的新靶点。

1、肺动脉高压分类

传统肺动脉高压分为“原发性”或

“继发性”，前者罕见，后者常见。

国际原发性高血压专题研讨会,将原发性高血压分为五类：

与呼吸系统疾病和或低氧血症有关的

PAH

肺静脉高压

慢性血栓栓塞性疾病

肺小动脉高压

直接影响肺血管组织疾病所致的PAH

WHO关于肺高压的分类（1998）

肺动脉高压分类疾病

肺动脉高压原发性肺动脉高压、

散发性、家庭性、相关疾病

胶原性血管疾病、充血性左右分流

门脉高压、HIV感染

药源性PAH，新生儿持续性PAH

肺静脉高压左心房或左心室疾病

左心室瓣膜性疾病

肺中心静脉受压

肺静脉阻塞性疾病

呼吸系统疾病或低氧血症性PAHCOPD，间质量性肺疾病

睡眠呼吸暂停综合征

肺泡性呼吸障碍

高原病、新生儿肺疾病,肺泡毛细血

管发育异常

慢性血栓形成或远端肺动脉血栓栓塞

栓塞性疾病引起PAHSICKLE细胞病

肺血管疾病引起的PAH炎症，肺毛细血管病等，其它

2、病因和发病机制

重点介绍主动性肺动脉高压（activepulmonaryhypertension）是由肺血管收缩引起的肺动脉高压，最常见，主要见于高山病，COPD、睡眠呼吸暂停等。肺泡缺氧是促使肺血管收缩的直接原因，凡能引起肺泡缺氧的疾病均可继发主动性PH。

缺氧性肺血管收缩(HPV)

主要见于微动脉和较细的肌型动脉,一般

认为肺静脉对缺氧不发生收缩反应,缺氧

性肺血管收缩反应机制的阐明对探索肺

动脉高压的防治极为重要，这方面研究

较多，机制尚不清楚。HPV是许多因素综合作用的结果

神经作用：研究最多的是交感神经的作

用,缺氧通过对血管化学感受器刺激使

交感神经兴奋。对其作用目前看法不

一致。

旁分泌及自分泌作用

前列腺素，为花生四烯酸通过环加氧酶途径的代谢产物。缩血管的如PGF2a，TXA2。

白三烯，为花生四烯酸通过脂加氧酶途径的代谢产物等，其中LTC4、LTD4和LTE4均收缩血管。

血小板激活因子（PAF）主要来源于肺泡巨噬细胞，也是膜磷脂分解产物。组胺：肺泡缺氧血中组胺增多，组胺受体有H1、H2、H3，作用于H1受体肺血管收缩，作用于H2受体肺血管扩张。

血管紧张素：急性缺氧时血管紧张素Ⅱ浓度升高、慢性缺氧后肺中血管紧张素转换酶（ACE）活性降低。现认为血管紧张素不仅能收缩血管也可促使前列环素和NO分泌，从而引起局部血管舒张反应，至今还难以确定血管紧张素在HPV中作用。

内皮源性舒张因子（EDRF）与内皮源性收

缩因子（EDCF）：NO、ET。

活性氧：活性氧在HPV中作用近年开始引起人

们注意,活性氧可使血管收缩,也能使血管扩张，

作用机制尚不清楚。

心钠素（ANF）：具有利钠、利尿和扩管作用。

肺血管反应性在HPV中的意义

HPV的强度一方面取决于肺泡缺氧程度另一方面可取决于肺血管对缺氧的反应性，肺血管反应性强的易发生肺动脉高压；反应性弱则易发生低氧血症。肺血管反应性的强弱有遗传性、有性别和年龄的差异也可因后天环境作用而改变，慢性缺氧、吸烟、肺损伤、药物和饮食等均可影响肺血管的反应性，从而影响肺动脉高压发生发展。

缺氧对血管平滑肌的直接作用

实验提示肺血管平滑肌细胞可直接对缺氧发生反应，在体外培养的牛肺动脉平滑肌细胞可发生缺氧性收缩反应，培养液氧分压降至25mmHg时，平滑肌细胞表面起皱纹。提高氧分压可使之恢复。高碳酸性肺血管收缩

Ⅱ型呼吸衰竭，不仅有缺氧，还有二氧化碳潴留，

过去认为二氧化碳也能使肺血管收缩，或可增强

肺血管对缺氧的收缩反应。近年发现CO2本身是扩

张肺血管的，缩血管的是H+的作用、如果保持PH

不变，提高CO2分压反而使肺血管扩张肺血舒管收俯缩与视肺血漫管改吊建(re黄mo膛de顿li生ng朗)主动定性肺抵动脉款高压赏的病栗人吸茂氧可存立即泪产生嫌降压谅效果弟，如许病程悦太久坐，则浴吸氧眼作用车有限煤的。教必须蒸长期苍吸氧活，每宿日1五6h以上扇，数脚月乃废至数送年。农血管教结构散的改藏建使捷血管初壁硬泼化，农管腔寒变窄递，血拔流阻卷力增帽大，张是形馅成慢序性肺博动脉锦高压办的结这构基冷础。柳各种罪原因任形成岩的慢衰性肺强动脉去高压尝均有喇类似夹的肺澡血管认改变斥。最近勒研究榆表明（1捎）PH的发凯生发舰展与灿一些兼生长佳因子接有关慰如成红纤维义细帽胞生卵长因总子（FG扭F）甚，血管君内皮句生长园因子浸（VE孩GF克），转化脸生长民因子岸（TG逮F-芦β）有关例。VE惠GF在肺藏脏Ⅱ锤型上授皮细漆胞表泡达最钱多,档缺氧驱3周裹后，VE勒GF明显授升高宾，VE舱GFmR服NA水平甩在急魔性缺告氧3访-4疑8小舟时无足明显敢改变获，但麻在缺串氧1脾-3挤周有栽稳欺定幼增长袜。（2讽）内皮姓素(ET治)对肺况细胞蛮功能宴的调克控内皮滤素在际肺内贡最高钱，ET对气芒道平弃滑肌愚细胞藏、上嗽皮细锡胞、显肺血镰管平谜滑肌显细胞俯、肺狂泡上呜皮细趋胞，元肺成验纤维您细胞考的功乏能活察动均碰有调枝控作龟用。ET对气惭道、芹肺血愉管平亦滑肌研的舒青缩有卵增强型和抑窄制双篇相调允控作沟用。ET有ET1、E珍T2、E她T3，目前芽已克拍隆出ETA、E被TB两种透受体淋，每师克肺负组织戒的ET卵-1含量廊居全渡身各味器官浸之首猾，它业在肺孟动脉章高发眼生中既起重抹要作内用，ET在肺辟内微棕环境亭稳态爸的调炮控中脊也可罢能起趴重要刺作用授。(3搬)NO升、N昆OS对肺肚动脉亭高压么的调潮节作触用NO是一楚种内童源性琴的血映管舒筛张因秤子，丧炎症蝴介质兰，血快小板束聚集肉抑制挑因子题，同需时也撞是一杂类新觉型神昼经递团质。NO由NO舌S作用喂于左教旋精拨氨酸朗在分馆子氧垮参与草下合蛾成。NO有舒返张血赴管平迎滑肌第和抗于平滑崖肌细揪胞增私生的蜻作用事。内箩源性NO除具以有舒轻张血籍管外冰，尚仰能对惧维持汇和调址节循两环，秧呼吸油中枢稳神经肆乃至茎免疫援的生梨理功刷能起妻着重扯要作弱用。急性胳缺O2所致队肺动谜脉收桥缩反敞应，党可能荒与内分皮NO生成距减少搅有关或，但合通过NO马S阳性兵神经即纤维更兴奋维，释凡放NO对HP眼V起调辩节作介用。勤慢性映缺氧丸时，其内皮NO酱S活性厨及含警量增引高，身对肺顷动脉佛高压槐的形板成起致调节谨作用铲。值粘得注炒意ET与NO的反唱馈作就用。究慢性弦缺氧聋可促坊进ET产生火，后酬者介妥导慢抵性肺咱动脉观高压换形成衰。Lu手sc辞he雁r等证制明ET1可升煤高NO占S活性呜促进NO产生竞，从摇而负令反馈陵地抑另制ET1的缩酸血管投效应码。(4周)肺血纵管结漂构改丽建,灭平滑房诚肌细暗胞增踩生与揉原癌他基因肺血挤结构泰改建虽在慢阵性缺雷氧性内肺动特脉高序压发礼生中费占有腾重要塞地位铃。肺逢血管陵中平栋滑肌刚细胞烟分化史、成脂熟、窑增殖呈与肥泛大是信肺血催管改油建中稼一种售非常然重要塑的病高理改锄变，逢这种练改变变又与识平滑韵肌细雀胞中像原癌当基因样作用那密切昏相关秃，因艰此可段能将谢它作饮为抗SM胞C增生吗的靶柔基因改，针以对靶诱基因涨治疗察作了摇一些殖有益拾的尝销试。（5贵）胶原巷与低摸氧性袋肺动载脉高婶压肺血抖管壁郑中含巩有Ⅰ、穴Ⅲ、毅Ⅳ、耻Ⅴ等多珍种胶至原，看近年鸡来研忍究认符为，德低氧捉性肺豪动脉吊高压始发生狼时，担各种挪胶原紫均增歼多，煤是血池管结奖构重斯建的单一个唉重要充组成到部分鸭，参准与了五肺动墙脉高炒压的园维持丈和进虎一步批发展棍。胶佣原抑留制剂害可以供降低桐缺氧陷引起宾的肺掀动脉择高压敞，可哄以设烛想通西过胶着原抑绒制剂俯的应雕用有症望达怒到防体治本纪病的利目的暂。3、PA亲H的治艇疗肺动乘脉高冻压病粪因十佳分复纱杂,与基本旷病理砖改变聚包括趋三方正面皂肺血权管收剖缩份肺血耐管构擦形重返建峡肺小仇血管烂内微问血栓漠形成治疗崭肺动葵脉高什压的联关键对原昌发性润疾病闯的治玩疗，完对可刺能的座原发养性疾贞病如筒缺氧筋性肺基疾病好，血肝栓栓宫塞性PA凤H、艾滋飘病、露左室乓功裂能不你全予址以明像确诊换断并谱进行咐治疗目前择多数峰学者德认为阻：博轻度PA善H-殃--豆--词-不主茂张药涌物治训疗绿较严困重PA分H-佳--芬-选择省钙拮海抗剂森或持随续静彼脉点熔滴前备列环袋素刺两者毅均可庆与抗菊凝药接物联居合应顶用锯阴断勺5-HT1B受体忘和5戴-HT黎T基因找表达慕的研斥究结碑果，授均提粪示不朽仅阻灵断5葬-HT引起罚的肺字血管周收缩臂增强栏，肺涨血管封构型原重建歉和肺炉内小兴血管迁微血培栓形袖成，带而且宪阻断要5-HT与其宁他内阀源性爱生物缴学活朴性物驳质促蓬进肺急动脉糊高压刷形成奔的协垄同作妇用。虚有可殿能成赵为抗PA微H药物译治疗缠作用接新靶仆点。许多息学者锐认为届多种映疾病锄引起纷的PA祥H均与臣肺泡气缺氧煮有关括。但施尚不略清楚倘缺氧营引起约肺血蠢管收类缩是出缺氧召直接缴刺激瞧还是刘通过反肺内更或血值液细植胞产月生的盟血管饶活性汇物质俊所致征。抗肺成动脉牌高压难药物撞治疗扛前应糊明确司三个分问题引起替肺动喉脉高膝压的藏原发速性疾致病叫血流市动力渔学状嘴态及刃心肺苦功能记肺施循环毒对扩问血管肢药物蛮的反甩应性抗肺联动脉铅高压溪药物扩血吧管药董物（1紫）钙拮鸡抗剂因大死剂量岁钙拮睡抗剂许治疗踩可出她现肺厉动脉近压怕明寸显下昂降戏地尔厚硫卓姐每日秋72愚0mg眉,或硝制苯地不平每项日反30域0mg大剂恶量硝立苯地糟平治虫疗五质年生奇存率挂由对群照扒组3锤6％偶增加不95富％。魔不控同的著钙拮览抗剂炒降PA茅H的作矿用差陡异很拐大。（2迎）其它佩扩血层管药贼卡托蚕普剂（ca卡pt讨op蒙ri网l）二氮荐嗪(da悲zo拼xi养de)肼屈窗嗪(hy碧dr违al护az午in主e)对PA任H均无拒明显芽疗效磷酸鞭二脂摸酶抑扰制剂肿（PD猪E）平滑秀肌细勉胞松两驰和浪血管杠舒张久；沟舒张齐支气右管平般滑肌页，增甩强心乳肌收勿缩力宁和利撞尿作瓦用适谨宜于面治疗CO薯PD缸。氨力亏农和签米力嫩农对爱肺血授管和行体循矩环无秒选择忙性。PD倡EN抑制感剂洛寻利普谈兰和PD宅EV抑制多剂扎才普司疏特对筑肺血迟管有阀选择库性舒访张作坐用。NO与扎灾普特慨联合呢应用肺，可役增强NO舒血碰管作姥用，她并明绵显延馅长作罚用时皮间。抗凝斯血药剂微血门栓形鬼成或埋是肺姜动脉眠高压唱重要瓜病理业改变脂之源一FA挑BE垒R报道毯对钙李拮抗退剂无腿效的PA救H经华酿法林树治箭疗后钞，患余者一洽年和惹三年样生存论年分春别为系62剧％愉和3嚼1％皇提高楚到9蚀1％出和4浸7％剃。丙肝膜素和奏香豆怨素，膨有抗斥凝作淘用和势抑制壳生长沟因子涌诱导厚的肺鼠血管蜂平滑笋肌细隔胞增液殖作闷用。肝素死用于应治疗PA谱H需要挂根据堪其抗利凝作素用控果制剂而量蹲低分情子量撑肝素送,导每日逐一次舒,不铃需根氧据抗迟凝作辽用调郊整剂菊量。强心薯苷地高磨辛对绣单纯串肺动磨脉高疼压引女起樱的都右心刻衰竭尺以及秃合并伪左心余衰竭烂均甲能产己生有龄益而宾有效削的降太低肺初动缴脉高践压的霜作用翻。利尿闯药给利凤尿药敌对PA舟H引起挺的症兔状有绒明显杏改呜善使，可扮缓解制进行惜性PA晋H引起宝的左伞室胸充盈究压升野高及躬其伴苦随的蛛呼吸旱困难贞和端窃坐呼湿吸。中药份及有持效成茅份粉防赛已碱朱、川植芎嗪胁、前店胡、宜丹参臭、炊当归秃等抗PA馒H药物途作用煤新靶睛点5-HT1B受体坝和5椅-HT胞T在肺革动脉阳高压丑病理赖机制期中部具更有非用常重凡要的岸意义胸。阻忌断5HT1B和糖5HT朽T不仅颠阻笔断5HT引起欣的肺辟血管置收缩纠增强娃，重岔构和夜肺内涉小血袭管微劲血栓务的形赤成，纤而且丸可阻读断5狱-HT与其纱它生准物学线活性美物质满的促PA未H形成配的协读同作体用，避因增此,呈5HT1B受体速和5巧-HT宣T可能至成为引抗肺爪动脉络高碑压吃药物歪治疗炊作用家的新嫌靶点热。4、展望前列若环素坟持续拜静脉美给药预对重趟度PA宣