医学抗病毒和抗寄生虫药物专题课件

抗病毒和抗寄生虫药物青蒿素[(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)]八氢-3，6，9-三甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃[4，3-j]-1，2苯并二塞平-10（3H）酮青蒿素(Artemisinin)1．氧化性（过氧键）应用：鉴别，如遇碘化钾试液氧化析出碘，加淀粉指示剂，立即显紫色。2．水解性（内酯）应用：鉴别，如氢氧化钠试液加热后水解，遇盐酸羟胺试液及三氯化铁试液生成深紫红色的异羟肟酸铁。3、用途：为高效、速效的抗疟药。主要作用间日疟、恶性疟，抢救脑性疟效果良好，但复发率稍高。4、贮存：应遮光，密封保存青蒿素的发现青蒿素类结构与活性关系青蒿素类结构与活性关系①、内过氧化结构的存在对活性是必需的，脱氧青蒿素(双氧桥被还原为单氧)就完全丧失了抗疟活性。②、虽然内过氧化结构对产生抗疟活性是必须的，但只有内过氧桥还不能产生足够的抗疟活性，Artemisinin抗疟活性的存在归于内过氧化桥-缩酮-乙缩醛-内酯的结构以及在1,2,4-三氧杂环己烷的5位氧原子的存在。青蒿素结构与活性2③、进一步的研究表明，疏水基团的存在和过氧化结构的位置对其活性至关重要。在其分子中引入亲水性基团并使其极性增大，则导致抗疟活性减小。在很多Artemisinin衍生物中，都可以看到为保持和增加抗疟活性，一定的亲脂性是非常重要的。④、10位的羰基对于保持抗疟活性并不是至关重要的，可被还原为羟基及进一步烃化。⑤、9位取代基及其立体构型对活性有较大的影响，由于对过氧化结构存在立体障碍，当甲基由R型转为S型，则抗疟活性降低；同样原因，将6元环变为7元环，由于构型改变，活性也降低青蒿素的发现1我国在1971年菊科植物（黄花蒿）新的倍半萜内酯青蒿素(Artemisinin)口服活性低、溶解度小、复发率高等缺点青蒿素的发现2扩大应用受到影响，合成或半合成大量的衍生物以其为先导化合物相继合成或半合成了大量的衍生物。其中将C-10羰基还原得到的双氢青蒿素(Dihydroartemisinin)，抗疟作用比青蒿素(Artemisinin)强一倍，它也是Artemisinin在体内的还原代谢物青蒿素的发现31、双氢青蒿素经醚化后可得蒿甲醚(Artemether)、蒿乙醚(Arteether)，其构型均为β-构型。2、蒿甲醚Artemether与青蒿素Artemisinin的抗疟作用方式相似，与氯喹几乎无交叉耐药性。3、蒿乙醚对耐氯喹原虫株的作用比青蒿素Artemisinin高。青蒿素的发现4为解决Artemisinin水溶性低的缺点，将Dihydroartemisinin进行酯化后得Artemisinin的琥珀酸酯称为青蒿琥酯(Artesunat)，为β-构型，作用强度与Chloroquine相当，但起效快，其钠盐水溶液不稳定，可制成粉针临用时配制成水溶液用于静脉注射。作用强度与Chloroquine相当，但起效快，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。双氢青蒿素的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟活性磷酸氯喹N4-(7-氯-4-喹啉基)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺二磷酸盐（N4-(7-Chloro-4-quinolinyl)-N1,N1-diethyl-1,4-pentanediaminediphosphate）1、作用机理-影响DNA复制分子插入DNA双螺旋链之间，形成稳定的复合物，影响DNA复制、RNA的转录和蛋白质的合成2、作用机理-细胞液的pH值变化Chloroquine为弱碱性药物大量进入疟原虫体内，必然使其细胞液的pH值增大，形成对蛋白质分解酶不利的环境，使疟原虫分解和利用血红蛋白的能力降低，导致必需氨基酸缺乏，可干扰疟原虫的繁殖硫酸奎宁（8S，9R）-6’-甲氧基-辛可宁-9-醇基硫酸盐二水合物1、结构特点：喹啉及通过醇与哌啶双环相连四个手性碳–C-3、C-4、C-8、C-92、代谢：口服后迅速并完全被吸收，广泛分布于全身；可进入脑、脑脊液中，可通过胎盘并分泌于乳汁主要代谢途径为羟基化（羟化在喹啉环的2位和其次在喹核环的6位）3、副反应：金鸡纳反应：恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减弱，甚至发生暂时性耳聋低血糖：–能刺激胰腺释放胰岛素Quinine和Quinidine都是低治疗指数和可引起毒性的药物奎宁发现发现奎宁1820年从金鸡纳树皮中提取得到Quinine奎宁系列结构奎宁全合成疟疾概述1、古老的疾病–特别是在南美洲、非洲、南亚和旧中国2、严重危害人民健康的疾病3、很早使用金鸡纳树皮来治疗疟疾4、受疟原虫感染的雌性蚊子传染的疾病抗疟药分类抗疟药根据化学结构分为：1、喹啉类：

磷酸氯喹、磷酸伯氨喹2、氨基嘧啶类：

乙胺嘧啶3、青蒿素类（萜内酯类）：

青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯吡喹酮2-环已基甲酰基-1,2,3,6,7,11b-六氢-4H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-4-酮一、结构特点：吡嗪并异喹啉，环已基甲酰基二、性质及应用有紫外吸收应用：鉴别，如其乙醇溶液在264nm与272nm的波长处有最大吸收。三、用途为抗蠕虫药。本品对三种血吸虫病均有效，而且对日本血吸虫的作用更突出。具有疗效高、疗程短、代谢快、毒性低的优点。四、贮存应遮光，密封保存。吡喹酮作用机制与作用左旋体的疗效高于消旋体，临床用消旋体吡喹酮作用机制与作用一、作用机制对虫的糖代谢有明显的抑制作用–影响虫对葡萄糖的摄入–促进虫体内糖原的分解，使糖原明显减少或消失二、作用广谱抗寄生虫药，对日本血吸虫有杀灭作用–低浓度时（5μg/ml），可刺激血吸虫使其活性加强–较高浓度时（5mg/ml）虫体即孪缩疗效高、疗程短、代谢快、毒性低抗血吸虫药的分类抗血吸虫病药一般分为两类：锑剂：酒石酸锑钾、三价葡萄糖锑铵、二巯基丁二酸锑钠由于锑剂类药物的毒性较大，现已少用。非锑剂：吡喹酮、呋喃丙胺、硝硫氰胺、硝硫氰酯阿苯达唑[5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯[5-(Propylthio)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamicacidmethylester又名丙硫达唑、丙硫咪唑、肠虫清。孕妇禁用有致畸作用和胚胎毒性1．显碱性应用：鉴别，如溶于冰醋酸。2．叔胺性质应用：鉴别，如其稀硫酸溶液加碘化铋钾试液，产生红棕色沉淀。3．有机硫性质应用：鉴别，如灼烧时分解产生的硫化氢气体，能使醋酸铅试纸显黑色发现与作用机制发现与作用机制1、Albendazole是对四咪唑衍生物的研究后所得的驱虫药。2、四咪唑的左旋体为左旋咪唑（Levamizole）为一种广谱的驱肠虫药。实验证明此药可选择地抑制虫体肌肉中的琥珀酸脱氢酶，使延胡素酸不能还原为琥珀酸，从而影响虫体肌肉的无氧代谢，减少能量的产生。虫体肌肉麻痹后，虫随粪便排出体外，其活性为混旋体的1-2倍，但毒性及副作用较低，另外，左旋咪唑也是一种免疫调节剂，可使细胞免疫力较低者得到提高。3、保留四咪唑分子中的咪唑环，将氢化噻唑环打开，得到阿苯达唑、甲苯达唑（Mebendazole）奥苯达唑（Oxibendazole）等广谱驱肠虫药绦虫抗肠虫药分类驱肠虫药根据化学结构可分为：1、哌嗪类，如磷酸哌嗪、枸橼酸哌嗪作用于虫体神经肌肉接头处，具有抗胆碱作用，能麻醉蛔虫肌肉，使虫体不能黏附着肠壁而随粪便排出体外。2、嘧啶类，如双羟萘酸噻嘧啶、甲撑双羟萘酸盐口服不易吸收，肠道浓度高，可引起虫体痉挛性麻痹，由肠道脱落而排出体外。3、咪唑类，如盐酸左旋咪唑、阿苯达唑、甲苯咪唑广谱驱虫药，选择性作用于虫体神经肌肉琥珀酸脱氢酶，使延胡索酸还原为琥珀酸受阻。4、三萜类，如川楝素，为楝科植物的川楝或苦楝的树皮、根皮、果实等提取得到的四环三萜类药物，能麻醉蛔虫而排出体外。5、酚类，如氯硝柳胺一、抗寄生虫药概念寄生虫病防治药是用于预防或治疗由肠虫、血吸虫、丝虫、疟原虫、阿米巴原虫及滴虫引起疾病的药物。其药物种类因寄生虫的种类及寄生的部位不同而各异。理想的抗寄生虫病药物既能选择性地高效抑杀寄生虫，又对人体安全有效。抗病毒药物分类1、三环胺类（金刚烷胺）2、核苷类（利巴韦林、阿昔洛韦）非开环核苷类：利巴韦林、齐多夫定、司他夫定开环核苷类：阿昔洛韦、更昔洛韦、法昔洛韦3、其它类（膦甲酸钠）金刚烷胺(Amantadine)（三环胺类）1、命名：三环[3.3.1.13.7]癸烷-1-胺2、结构特点：对称的三环状胺

3、作用机制：⑴可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，⑵也可以抑制病毒早期复制，⑶阻断病毒的脱壳及核酸向宿主细胞的侵入。4、抗菌谱⑴有效预防和治疗所有A型流感毒株⑴德国水瘟病毒⑵B型流感病毒⑶一般流感病毒⑷呼吸合胞体病毒5、代谢⑴口服吸收好⑵可通过血脑屏障，引起中枢神经系统的毒副作用，如头痛、失眠、兴奋、震颤等抗病毒药物概述一、病毒的特点：1、微小有机体2、能感染所有生物细胞3、能利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖二、理想的抗病毒药有效地干扰病毒的复制，不影响正常细胞代谢

但许多抗病毒药物在达到治疗剂量时，对人体亦产生毒性三、研究抗病毒药物的困难1、病毒没有自己的代谢系统；2、必须依靠宿主细胞进行复制；3、某些病毒又极易变异InfluenzaAVirusHIV甲流病毒SARS病毒1.

吸附2.

穿入：脱去蛋白质外壳，释放基因和RT入细胞质3.

复制核酸：催化RNA依赖的DNA、DNA依赖的DNA合成；新合成的DNA双螺旋在细胞核中被病毒整合酶整合到宿主细胞基因组。利用已有的基因复制和蛋白表达系统复制。理想的抗病毒药物：能有效地干扰病毒的复制，又不影响正常细胞代谢但病毒宿主相互作用复杂，∴大多数抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体亦产生毒性至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的抗病毒药物概述齐多夫定1、命名：3´-叠氮-3´-脱氧胸腺嘧啶脱氧核苷2、结构特点：结构中含有胸腺嘧啶环结构中含有叠氮基3、作用机制为逆转录酶抑制剂转化为活性三磷酸齐多夫定抑制病毒复制过程所需的逆转录酶-阻碍病毒DNA的合成4、作用：在临床上用于治疗艾滋病及与艾滋病有关的疾病

HIV鸡尾酒疗法：核苷类+非核苷类逆转录酶抑制剂+蛋白酶抑制剂习题胸腺嘧啶脱氧核苷齐多夫定(Zidovudine)构效关系立体结构HIV鸡尾酒疗法：核苷类+非核苷类逆转录酶抑制剂+蛋白酶抑制剂奈韦拉平：非核苷逆转录酶抑制剂，与核苷类作用靶点不同，直接作用于酶催化活性区域，无需磷酸化活化，优点毒性小，缺点易耐药。沙奎那韦：HIV蛋白酶抑制剂，抑制病毒蛋白的装配，缺点价格高昂。奥司他韦羧酸的构型与神经氨酸的过渡态相似，能够竞争性地与流感病毒神经氨酸酶（NA，neu－raminidase，也有称作神经氨酸苷酶）的活动位点结合，因而是一种强效的高选择性的流感病毒NA抑制剂（NAIs），它主要通过干扰病毒从被感染的宿主细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。禽流感来袭！谨慎传谣！脱氧胸腺嘧啶核苷赤型-齐多夫定苏型-齐多夫定不能磷酸化，没有活性能进行磷酸化，具有活性立体结构齐多夫定(Zidovudine)构效关系习题A.

利巴韦林

B.酮康唑

C.克霉唑D.齐多夫定

E.阿昔洛韦50.结构中含有三氮唑环的药物为(A)51.结构中含有胸腺嘧啶环的药物为(D)52.结构中含有鸟嘌呤环的药物为(E)53.结构中含有咪唑环和哌嗪环的药物为(B)药物中哪个是抗病毒药A.阿苯达唑

B.阿糖胞苷C.阿司咪唑D.阿昔洛韦E.特比萘芬以下各项中与阿昔洛韦相符的是A.分子中含有三唑环B.属于核苷类抗病毒药C.又名无环鸟苷D.作用机理与抗代谢有关E.用于治疗疱疹性角膜炎和生殖器疱疹等阿昔洛韦1、属于核苷类抗病毒药，第一个上市的非糖苷类核苷类似物（开环核苷类）2、又名无环鸟苷3、作用机理与抗代谢有关4、用于治疗疱疹性角膜炎和生殖器疱疹等。抗疱疹病毒首选药5、结构特点：含鸟嘌呤，羟乙氧甲基6、作用机制：只在